HU228764B1 - Novel prodrugs for treating tumors and flogistic diseases, pharmaceutical compns. contg. them and their preparation - Google Patents

Novel prodrugs for treating tumors and flogistic diseases, pharmaceutical compns. contg. them and their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU228764B1
HU228764B1 HU9700579A HUP9700579A HU228764B1 HU 228764 B1 HU228764 B1 HU 228764B1 HU 9700579 A HU9700579 A HU 9700579A HU P9700579 A HUP9700579 A HU P9700579A HU 228764 B1 HU228764 B1 HU 228764B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
active ingredient
group
compounds
Prior art date
Application number
HU9700579A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Bosslet
Joerg Dr Czech
Jean-Claude Dr Florent
Manfred Dr Gerken
Claude Dr Monneret
Frederic Dr Schmidt
Rainer Dr Straub
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8222555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228764(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HU9700579D0 publication Critical patent/HU9700579D0/hu
Publication of HUP9700579A2 publication Critical patent/HUP9700579A2/hu
Publication of HUP9700579A3 publication Critical patent/HUP9700579A3/hu
Publication of HU228764B1 publication Critical patent/HU228764B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DAGANATOK ÉS GYULLADÁSOS BETEGSÉGEK GYÓGYÍTÁSÁRA SZOLGÁLÓ ELOVEGYÜLETEK, EZEKET TARTALMAZD GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS BEJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA
A gyógyszerek (drogok, gyógyhatású anyagok) hatása gyakran abban áli, hogy bizonyos betegségeknél a patológiásán túlexphmáit enzimeket, cltokinokat vagy egyéb faktorokat a betegséget elősegítő aktivitásokban gátolunk. Mindenesetre a gyógyhatású anyagok gátló hatása nemcsak a farmakológiaí célszerkezetekre (enzim, oltokin .faktor) terjed ki a megbetegedett szövetben, hanem ezek az egészséges szövetekben előforduló aktivitást Is gátolják. Ebből adódik a számos gyógyhatású anyagnál megfigyelhető nemkívánatos mellékhatás. A gyógyhatású anyagok mellékhatásának csökkentése érdekében kísérleti rendszereket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a hatóanyagoknak a megbetegedett szövetekben történő szelektív felszabadítását. A következőkben röviden ismertetünk néhány ilyen rendszert.
Az AGEPT-rendszer (Antibody direcíed enzyme prodrug therapy, Bagshawe 1987, Br. J. Cancer, 58: 531-532) olyan kétlépéses rendszer, amelynél az első lépésben egy antitest enzim konjugátumot (AEK) intravénásán injektálnak. Az AEK-t a tumor szelektivitása révén a daganatok visszatartják, azonban 2-7 nap alatt ez az egészséges szövetekből kiválasztódik. A második lépésben intravénásán injektált gyógyhatású eiovegyüiet (egy nem mérgező gyógyszerhatóanyag eiovegyüiet) a daganatban az AEK enzimatikus hatása révén mérgező gyógyszerhatóanyaggá aktiválódik. Ennek a tumorspecifikus eiovegyüiet aktivitásnak a következménye, hogy a daganatban megnövekedett batóanyagkoncentrációt (5-50-szeres) és az egészséges szövetben alacsony hatóanyagkoneentrációt lehet megfigyelni a szokásos terápiához képest. Ennek az a következménye, hogy jobb az elvíselhetöség, valamint jobb a gyógyhaiás is a humán tumor xenograft modellkísérletekben. (Lásd Sharma, S. K. és munkatársai, 1991, Dísease Markéra 9: 225-231],
Az ADEPT-rendszerhez hasonlóan működik az FMPA koncepció is (Fusson protein mediated prodrug aciivation), amelynél a xenogán, és ennek következtében immunogén AEK helyett egy nem Immunogén humán fúziós proteint használnak a tumorszelektiv elővegyüiet aktiváláshoz. (Lásd Bossiet és munkatársai, 1994, Cancer Rés, 54: 2151-2159.]
A VDEPT-rendszerben (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trính és munkatársai, Cancer Rés. 55; 4808-4812) egy két lápéses génterápiás alkalmazásnál is az elővegyületeket tumorszelektiv módon aktiválják egy vektor Injektálása és egy olyan struktúr gén expresszáiása után, amely egy enzimre kódolt.
85288-9448 KT/me
-2*000 *0 0 * » «♦« « 0 « X 0 * * <
y« 0« «0* »*« «XX
A hatóanyag elövegyüietek endogén aktiválását (Glucuronyl-Spacer-Anthrazycíin, Jacquessy és munkatársai, 1391, WO 92/19639) neferoökus tumorokban is gyulladásos folyamatokban erős daganatellenes és gyolladáseííenes farmakológiai hatással összekapcsolva először Bossíet és munkatársai (1994, Cancer Rés. 54: 2151-2159, és 1995, Tumor Targeting 1. 45-50) ismertették. PMT formában (Prodrug Monotherapie}·. A PMT rendszer farmakológiai kidolgozása során kiderült, hogy a gyógyhatású anyag efővegyületben mind a magától eiímínálandó spacer kémiája, mind a hatóanyag .komponens hidrofil volta és moláris citotoxioitása döntő jelentőségű az in vivő hatékonyság szempontjából.
A PMT további hatékonyság-növelését figyelték meg olyan anyagokkal való kombinációnál, amelyek nekrózlst váltanak ki (lásd az EP 0696456 A2. számú dokumentumot). Mindenekelőtt olyan antitest konjugátumok felhasználása mutat farmakológiai in vivő modellekben megfelelő elövegyületekkel kombinálva különösen jő hatékonyságot,, amelyek a VEGF/VEGF receptor komplex-szel szemben specifikusak, koaguláió fehérjékkel kovalens kapcsolatban vannak, például a rövidített szovetfaktor.
Az EP 0 642 799 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben -csökkentett Michaels-Menten állandóval rendelkező enzimesen hasítható prod'ragokat ismertetnek. A CA 2081281 .számú kanadai szabadalmi bejelentésben konjugátokat írnak le, amelyek egy a ráksejtek felületéhez kapcsolódó monoklonáiis antitestek, és a β-giükoronídáz enzimet tartalmazzák. Ezek a konjugátumok a ráksejtek felületén lévő glükoronid prodrugokat aktiválni képesek.
Meglepő módon sikerült olyan gyógyhatású anyag eíovegyúíetekef szintetizálnunk, amelyek in vívó a megfelelő endogén enzimes aktiválás után lényegesen hatékonyabbak, mint az EP 0,511917 A.1 és az EP 0595133 A2. számú dokumentumban ismertetett hatóanyag elövegyüietek. Ez a megnövekedett hatékonyság egyrészt a spacer újszerű és előnyös kémiájával kapcsolatos, másrészt azonban a felhasznált hatóanyag komponens magas moláris eitotoxícitása játszik fontos szerepet. A. spacer új előnyös kémiájára az jellemző, hogy főként olyan hatóanyagoknál, amelyek egy hldroxllcsoporton keresztül kapcsolódnak a spacerhez, a hatóanyag felszabadulása úgy történik meg, hogy a spacer clklízálódik és lehasad, és ezáltal a gíi közi lesöpört enzimesen felbomlik. Ezáltal elérjük, hogy a hatóanyag elövegyület jobb stabilitással rendelkezik, és ugyanakkor jó az enzimes lehasithatósága is, A találmány szerinti elövegyüietek továbbá stabilabbak fiziológiai körülmények között, mint az ismert elövegyüietek, mivel ezek nem teszik szabaddá olyan gyorsan a hatóanyagot.
A találmány (!) általános képietü gllkozH-YEC(-Y)~XjP-W(R)[5-Z-C(-Y)~hatóanyag (I} elővegyüietekre és/vagy az (!) általános képietü vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik. A képletben ~ 3 •glikozil jelentése enzimes úton íshasíthaíó glukuronsav,
W jelentése fenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, CN-, nitraesoport, fluor-, klór, brőmatom, p értéke 0, n értéke egész szám, 0, 1 vagy 2,
X jelentése
1. oxigénatom,
2. -NH-csoport,
3. mebién-oxi-esoport,
4. metílén-^mino-csoport,
5. metitén-{ 1-4 szénatomos alkiiy-amlno-csoport,
6. 1-4 szénatomos aikil-amíno-csoporf, vagy
7. 3-6 szénatomos cíklöalkíl-amioo-csoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése -N(CH3)-, -C{CH3)2-NH-( -CH(GH3)~NH~, -CíCH3)2--N{1-4 szénatomos alkli}-,
-(CH(CHs}“N(1-4 szénatomos aíkítj-csoport,
Y és Z egymáshoz képest orto-heiyzetben kapcsolódik a W helyettesítőhöz, és hatóanyag egy biológiai hatással rendelkező vegyüietet jelent, amely oxigéntartalmú csoporton, primer vagy szekunder aroínocsoporton vagy iminocsoporton keresztül kapcsolódik.
Amikor n értéke 2, akkor az R csoportok egymástól függetlenül jelentik az RMRi,} megnevezett csoportokat. Alkil- vagy alkenilcsoporton olyan csoportot értünk, amelyet szénlánca egyenes, elágazó vagy gyűrűs lehet, a kettős kötések többször is előfordulhatnak. A gyűrűs aikíicsoportok közül példaként megemlítjük a 3-6 tagú monocikíusos csoportokat, például a ciklopropii-, clklobut.il-, ciklöpentih vagy eikiohexilcsoportot Az 5-14 tagú heterociklusos csoport, amely a kénatom, nitrogénatom és oxigénatom közül 1, 2, 3 vagy 4 heíeroatomot tartalmaz'’, kifejezésen például olyan csoportokat értünk, amelyek pináiból, azepinból, pirrolinbóí, píridinböl, imiőazolból, plrimidinböl, trlazinból, furáéból, 1,2-diazepínböí, oxazolbói, pírazinból, ízoxazolbói, IzoxazoHnbót, tfazóifoól, izofiazoiböi, izotiazolidlnböi, indolból, kinoinbóí, izokinolinbóL benzimiöazoíből, indazolból, purinból, pteridsnből, tíopiranbői vagy tíofénből vezethetők le.
Az {!} általános képletű vegyüiet megfelelő fiziológiailag alkalmazható sóin például sz alkáli-, alkáiiföldféro- és ammóníurosökat értjük, beleértve a szerves ammóniumbázlsokkal alkotott sókat is.
A monoszacharid kifejezésen például a D-glukoronil~, L-iduroníl-, D-gíukopiranozil-, D-gaiaktopíranozil, N-acetii-O-glukozarolnil-, N-acetil-D-galaktozaminik D-roannoporanozílvagy L-fekopIranozil-csoportot értjük. Az ollge- vagy poiiszacharidok 2-20 fent említett
-4%«*» «« monoszaoharidbói állnak, amelyek egymással «- vagy E-ö-glikozidosan kapcsolódnak. A monöszacbahd és az Y csoport közötti kapcsolódás a- vagy &~glikozidQS, A Y csoporttól a giikozidcsopörtoí lehasító enzimek közül példaként megérniük a következőket: induronidáz, giukozidáz, gaiaktozidáz, N-acetii-D-glukozamtnidáz, N-aceíli-D-galaktozaminidáz, msnnozidáz, fokozidáz vagy glukoronidáz, előnyős a &-glukorontdáz.
Hatóanyagként például olyan vegyületek feleinek meg, mint az antracikli.n, előnyösen doxorubicin, A'-epi-doxorubicin, 4- vagy 4‘-ctezoxi“doxowhícín vagy egy előnyösen a kővetkezők közül választott vegyület: etopozidok, N-lxsz(2-kíör-ettl}-4-hidroxt-anll!n, 4-hidroxiciklöfoszfámid, vindezín, viszblasztin, vinkrisztín, terfenadin, terbatalín, fenoteroi, szaibatamo) muszkarln, oxifenbutazon, szalícílsav, p-amino-szalitíísav, 5-fiuor-uracli, 5-fiaor-citidin, S-flmr-uridin, metotrexát, diklofénak, flufenamhsav, ^metil-amino-fenazon, teofíllin, nifedlpín, mítomtón C, mitoxantron, kamíioteein, m-AMSA, taxol, nokodazöl, kolchícín, elkfoíoszfamíd, rachelmicin, ciszplatin, melfaían, nitrogén-mostárgáz, foszfor-amid-mustárgáz, kverceün, geníszteín, erbstain, tlrfosztin, robitukin-származék ((-}-clsz~5,7~dihidroxl-2-(2kíör-feníl)-8~{4-(3-hidroxí-1 ~metíi}~piparidinít}~4H-1 -benzopiran-4-on; EP 0,366,061], retinolsav, vajsav, forbolészter, akíacínomicin, progeszteron, buzerelln, tamoxifen, mífepnszton, onapnszton, N-(4-amino-butil}-5-klór-2-naftat!n-szoltonamid, piddlnii-oxazol-2-on, kínoHIoxazolon-2-on, izokinölH-oxazolin-2-on, sztaurosporin, verapamil, forszkoíín, 1,9~didezoxí~ foszfkotin, kinin, kinidin, rezerpln, 18-0-(3,5-dlmetoxi-4-hídroxí“benzoil}-rezerpát, ionídamlm butiooin-szulfoximin, dietil-dltíokarbamát, ciklosponn A, azatiopnn, klórambucií, N-(4-thfiuor~ metil)-fenll-2-ciano-3~hidroxi~krotonsav-amid (WO 91 17748), 15-dezoxi-sperguaiin, FK 505, ibuprofen, indpmetacin, aszpirin, szolfézs lázi n, penicillin-amin, klorokvln, dexameiazon,. prednizolon, tldokain, propafenon, prokain, mefenamínsav, paracetamol, 4-amino-fenazon, muszkozrn, orcíprenaiin, izoprenalin,. amllodd, p-nitrofenlt-guanidin-benzoát, vagy ezek további egy vagy több hidroxil·, amíno-vagy íminocsoporttal helyettesített származékai.
Előnyösek az elővegyüietek. amelyekben a hatóanyag valamely eitoszfatikum vagy anfimetabolít ahol a hatóanyag 5-fiuor-uracii, 5-íiuer-ettidin, 5-fiuor-uridín, citozin-arabinozid vagy metotrexát, ahol a hatóanyag egy a DNS-be beépülő anyag, ahol a hatóanyag doxorubioln, daunomlcin, idaroblcin, epirufeictn vagy mitoxantron, ahol hatóanyag a topoizomeráz l-et és li-t gátolja, ahol hatóanyag kamftotecin, etópozid vagy m-AMSA, ahol a hatóanyag tubuiingáilö, ahol a hatóanyag vinknsztin, vínbiasztin, vindezin, taxol, nokcdazol vagy kolohíoin, ahol a hatóanyag aikilszármazék, ahol a hatóanyag cíklofoszfamld, mlfomlcin C, racheimscín, ciszplatin. foszforamid-mustárgáz, mókáién, bleomicin, nitrogén-mustérgáz vagy N-feisz(2-klór~etil.}-4-h:idroxt-anHin, ahol a hatóanyag naokarcinosztatin, kalicheamicin, dinemicin vagy eszperarmtoln A, ahol a hatóanyag egy dboszóma inaktivátó vegyület, ahol a hatóanyag: ferrukarin A, ahol a hatóanyag egy tirozin-foszfokináz Inhibitor, ahol a hatóanyag
-5» « « ♦ ** *· * «φΧ X « < ♦ Λ ν X * * 4 *
V* Λ* «*·♦ *·♦ kvercetin, genisztein, erbstatíh, ílríeszfin vagy egy nyers rtukinszármazék, ahol a hatóanyag egy differenciálódás-indoktor, ahol a hatóanyag reönoísav,. vajsav, forboi-észter vagy akiacinomicín, ahol a hatóanyag agy hormon, hermcn-agonisla vagy hormon-antagonista, ahol a hatóanyag progeszteron, buzerelin, tamoxífen, mifeprlszton vagy onapriszton, .ahol a hatóanyag olyan anyag, amely a citosztatrkumma! szembeni píeioiróp rezisztenciát megváltoztalja, ahol a hatóanyag egy kalmodolin-ínhifolfor, ahol a hatóanyag egy protein-kináz -G inhibitor, ahol a hatóanyag egy P-giikoprotein Inhibitor, ahol a hatóanyag a mitokondrlálisan kapcsolódó bexokináz modulátora, ahol a hatóanyag a y-glutamii-cisztein-szintetáz vagy a glutation-S-transzferáz inhibitora, ahol a hatóanyag a szuperoxi-blzmutáz Inhibitora, ahol a hatóanyag egy osztódó sejtben lévő sejtmagban a MAk Ki6?-te.l meghatározott prollferációhoz kapcsolódó fehérjék inhibitora, ahol a hatóanyag olyan anyag, amely Immunszuppresszív hatást fejt ki, ahol a hatóanyag egy standard Immufiszuppresszívum, ahol a hatóanyag egy makroiid, ahol a hatóanyag ciklospohn A, rapamícin, FK 506, ahol a hatóanyag azatiophn, metotrexát, csklofoszfamid -vagy kiőr-ambucit, ahol a hatóanyag olyan anyag, amely gyeliadásgátiő hatást fejt ki, ahol a hatóanyag egy nem szteroid gyuiladásgáUó anyag, ahol a hatóanyag egy slow acting antirheumatlc drog”, ahol a hatóanyag, egy szteroId, ahol a hatóanyag olyan anyag, amely antrílogisztlkos. fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító hatású, ahol a hatóanyag egy szerves savszármazék, ahol a hatóanyag egy nem savas enalgitikum/antiflogísztlkum, ahol a hatóanyag oxifenbutazon, ahol a hatóanyag egy lokális érzéstelenítő,, ahol a hatóanyag egy arrhytmia ellenes szer, ahol a hatóanyag egy káloiumantagonista, ahol a hatóanyag egy hfeztamínelfenes szer, ahol a hatóanyag egy szimpafomimetikum, vagy ahol a hatóanyag olyan anyag, amelynek inhibitor hatása van a humán orokínázra: valamint a fent említett hatóanyagok származékai, ahol a hatóanyag az (I) általános képletű Y csoportjához egy oxigénatomon, -MH-esoporton vagy iminocsoporton keresztül kapcsolódik.
A hatóanyag előnyösen lehet a példákban megnevezett nltrogén-musfárgáz vegyület, kinin vagy dipiridamoí.
Előnyösek azok a hatóanyag eiővegyüíetek, ahol glikozll jelentése enzimes úton lehasithatö glokoronsav,
W jelentése fenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, CN-, nitroesoport, fluor-, kiér-, brómatom, p értéke 0, n értéke egész szám, ö, 1 vagy 2,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése -N{CH3}-, -CíCHsjs-HH-, -CHfCH/í-iMH-, -C(CH3)2~N(1-4 szénatomos alkil)-, (CH{CH3}-N( 1 -4 szénatomos aikil}~csoport, és
-δX »
X φ φ φ φ « XI φ *
Φ Φ X φ * ♦ φΛ * * > X * ΦΦΦ * Φ Φ a hatóanyag egy hidroxií-, amino- vagy bnbocsoporton keresztül kapcsolódó, biológiai hálással rendelkező vegyület.
Különösen előnyösek a kővetkező vegyüietek:
2-[N-meöí-H-[(4-(N,N‘-tMSz(2-klór-e^l)-amíno)-fenii-oxi-kart3oniil-amino]-4-nitrofeníiβ-D-gíükoronsav,
2-pM-mefö-H-((4-(N,N’-tósz(2~jód-etil>smino>'fen:if--oxí-kaft>onil]-amin-o>4-n:ibOfénil-&D-glukoronsav, (13) képletü vegyület, és (14) képletü vegyület.
A találmány vonatkozik az ·{!> általános képletü hatóanyag elövegyületek előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást ügy végezzük, hogy egy (II) általános képletü vegyületet,
Glik02ál-YI-C(=Y)-X-VW(Rk2 (II) ahol gíikozíi, Y, X, p, W, R, n és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az aktivált karöonil-, amino- vagy ímlnoesoporttai rendelkező hatóanyaggal reagáltatunk úgy, hogy a reakciót oldószer, például acetonitrii, dioxán, fatrahidrofurán, dikiór-metán, dimetllformamid, acélon- jelenlétében végezzük, majd végül a védőcsoportokat hidrolízissel lehasítjuk.
A hatóanyagok aktiválását például a HJ. Mariey, Chem. Soc. Chem. Communlcaíion (1987), 112-113, oldal, vagy a H, Hagemann, Angew. Chem., 93 (1981), 813-814. oldal irodalmi helyen ismertetett· módon végezzük. A védőcsoportok lehasitásái például aikalllűggai, alkálifém-karbonáttal, aikáli-cianiddai, bádum-oxiddal, piperidinnel vagy morfoilnnal végezzük metanol, etanol vagy viz jelenlétében.
A találmány tárgya továbbá gyógyszer, amelyre jellemző, hogy hatékony mennyiségű egy vagy több (!) általános képletü vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját - ahol a glíkozil, Y, X, p, W, R, η, Z és a hatóanyag jelentése a fenti, és valamely gyógyszerészeflíeg alkalmazható és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot, adalékot és/vagy egyéb ható- vagy segédanyagot tartalmaz.
A farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyüietek kiválóan alkalmazhatók valamennyi olyan megbetegedés vagy zavar megelőzésére és kezelésére, amelynek lefolyásában intraeelluláns enzimek, amelyek a gllkozilcsoportof hasítani tudják, túlexprimáftak és/vagy szabaddá válnak, vagy a sejtbomlás révén hozzáférhetők. Ezek mindenekelőtt olyan megbetegedések, mint a rák, autoimmun megbetegedések, vagy gyulladásos immunológiai vagy anyagcserével kapcsolatos akut és krónikus arthhtldek és arthropátiák, különösen a daganatos megbetegedések és a reumás arthritis.
A találmány tárgya továbbá a fenti (I) általános képletü vegyüietek alkalmazása rákos megbetegedések, autoimmun betegségek és krónikus gyulladásos megbetegedések, <« ¢,4 4* A *44 *4 4 például reumás arthritis megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy egy vagy több 0) általános képleté: vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az a fenti, valamely gyógyszerészetileg: megfelelő és fiziológiailag elviselhető hordozóanyaggal és adott esetben további megfelelő ható-, adalék- vagy segédanyaggal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük,
A megfelelő készítményformák közül példaként megemlítjük az injektálható oldatokat amelyek előállításánál szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagokat, kötő-, duzzadást elősegítő vagy síkositő anyagokat és oldásközvetítő anyagokat használunk. A gyakran alkalmazott segédanyagok közül megemlítjük a magnézium-karbonátot, tlfán-dloxidot, faktözt, mannitot és egyéb cukrokat, a talkumot, a tejfehérjét, zselatint, keményítőt, cellulózt és származékait, állati és növényi olajokat, például: csukamájolajat, napraforgóolajat, földimogyoró- vagy szezámolajat, políeiiléngiikolí, és az oldószereket, amelyek közül megemlítjük a steril vizet, az egy- vagy többértékü alkoholokat, például a glicerint. Hordozóanyagként ílposzómákat vagy emberi fehérjéket is használhatunk.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózísegység formájában állítjuk elő és így adagoljuk, minden egység hatóanyagként meghatározott mennyiségű találmány szerinti (I) általános képietű vegyületet tartalmaz. Injekciós oldatok esetén ez a dózis felnőtt 70 kg-os embernél kb. 10 g-ig, előnyösen azonban kb. 3-5 g között van. Bizonyos körülmények között ennél magasabb és alacsonyabb napi dózis Is adaagoihatö. A napi dózis adagolása történhet egyszeri alkalommal egyetlen dózísegység formájában, vagy több kisebb dózísegység formájában, vagy pedig többszöri alkalommal meghatározott időintervallumokban osztott dózis formájában.
A találmány szerinti hatóanyag elővegyületet alkalmazhatók minden olyan nem onkológiai megbetegedés esetén Is, ahol makrofágok, granuiccífák és trombeciták, elsősorban aktív állapotban előfordulnak. Aktivált állapotban az említett sejtek ugyanis intracellulárís enzimeket választanak ki, amelyek tehetővé teszik a találmány szerinti hatóanyag eíövegyületek heiyspeoiflkus aktiválását
Az onkológiai indikációknál a találmány szerinti hatóanyag eíövegyületek aktiválását a haló daganatsejtekből felszabaduló íntraceííuláns enzimek végzik. Ez a jelenség elsősorban nagyobb daganatoknál (átmérő >0,3 cm) lép fel, de akkor is, ha a tumor megsérül, immuntoxinokkal, citosztaükumokkal, besugárzással, fúziós proteinekkel vagy anlílestenzimkonjugátokkaí való kezelés miatt.
Mivel a találmány szerinti hatóanyag eíövegyületek giikozli részét úgy választottuk meg, hogy azt csak patoflsiológiás körülmények között lokálisan felszabaduló enzimek tudják Iebasííani, a iipofli hatóanyag ugyanúgy csak a eéíszővetné! tud felszabadulni és ott tudja kifejteni a cltotoxikus hatását. Egy cltotoxikus hatóanyag komponenst tartalmazó találmány szerinti hatóanyag elővegyület meglévő hatását ágy tudjuk fokozni hogy a találmány szerinti hatóanyag elővegyületet egy másik citotoxikus hatóanyag komponenst tartalmazó találmány szerinti hatóanyag elövegyüleitel kombináljuk. Ilyenkor előnyösek az olyan elővegyület kombinációk, amelyeknél különböző hatásmechanizmussal rendelkező citotoxikus komponenseket alkalmazunk a polikemoterápiának megfelelően. Különösen megfelelőnek tűnik az olyan hatóanyagok alkalmazása, amelyek a DNS-ben nagyon hatásos egyszeres és kettős száltöreöékeket váltanak ki, mint amilyen a kaiicheamictn. Mindenekelőtt azonban az olyan találmány szerinti hatóanyag elővegyület kombinációk előnyösek, amelyeknél az egyik hatóanyag citotoxikus potenciállal rendelkezik, és a másik a muitidrog rezisztenciát blokkolja.
A találmány az olyan gyógyszerészeti készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletö vegyüietet és antitest enzim-konjugátumoi tartalmaznak. Antitest enzlmkonjugátumon olyan vegyöleteket értünk, amelyek az antitest részt specifikusan a daganatszövethez vagy a gyulladásban lévő szövethez kötik, és rendelkeznek egy olyan enzimrészszei, amely az (I) általános képletű vegyület glikozllcsoportiát le tudja hasítani. Az ilyen vegyítetek közöl példaként megemlítjük azokat, amelyek az EP-ö,501,215., az EP-0,390,530. vagy az EP-0,623,352. számú szabadalmi leírásból ismertek.
(F373; 11. számú vegyület)
A vegyület a (11) képlettel ábrázolható.
A vegyület előállítását az 1. reakciővázlaton szemléltetjük. A szintézishez kiindulási vegyületként 2~amlno-4~nitroíenoli [(1} képletö vegyület] használunk. Az (1) vegyüietet először monometilezzűk metlHodiddai [a (2) képletű vegyüietet kapjuk], majd az aminocsoportot BOC-származék formájában védjük ((3) képletű vegyületj. A védett giukoronsavaí a (3) képletű vegyület és a (4) képletö bromid ezüst-oxidos kapcsolásával reagáltatjuk, és az (5) képletö vegyüietet kapjuk. A BOG védőesoportot HCl-lei lehasitjuk, és így a (8) képletű amint kapjuk. A (?) képletű vegyüietet (8) képletö klór-hangyasav-észterré alakítjuk, és a (8) képletű vegyülettel kondenzációs reakcióval (9) képletö vegyületté alakítjuk. A (3) képletű vegyület glukoronsavrész-észter iehasitása után (amelyet két lépésben végzünk MeöNa/MeöH, majd vizes MaOH segítségével) a (10) képletű vegyületen keresztül kapjuk meg a (11} képletű hatóanyag elovegyületet
2. számú vegyület
2f(N-Metíl-ammoh4-nitrofersol
1,54 g (10 mmól) (í) képletö 2-amino-4-nitrofeno| ás 1 ml (16 mmél) metil-jodld 10 ml metanollal készíted oldatához 2 ml (14,4 mmól) trietil-amínt adunk. Az elegyet egy órán keresztül 40 °C~on tartjuk, majd további 1 ml mefii-jodldot és 1 ml trietll-amint adunk «X φφ »«,«. «ΦΦ *«♦ hozzá, majd még 2 órán keresztül 40 *C~ön kévéjük. A reakcióeiegyet vákuumban szárazra pároljuk, 2 n nátríum-acetát oldattal felvesszük és eti!~acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és kromatográfiás eljárással szííikagéíen tisztítjuk. Eluensként dikiór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk; 880 mg vegyületet kapunk, kitermelés: 52 %.
Elemanalízis a ΟγΗ^Οί összegképlet alapján; számított: C: 50,02; H: 478; N: 1673;
talált; C: 50,00; H: 4.30; N; 16,66.
O.p.: 148 X (toluol),
Ή-NMR (250 MHz, DMSO) § ; 9,44 (dd, JU> = 9Hz, 4ffW = 3,0 Hz, IH); 7,13 .(d, J~ 3Hz, IH); 87? <d, J~ 9 Hz, IH), 276 (s, 3H).
IR(KBr): v (on) 3363 (OH), 1538, 1338((40,).
MS (DÓI, NH3): m/z [M+Hf: 169,
3. számú vegyület
O-R-ÍSOC^-mefíkaminohá-nstrofenoí
4,18 g (24,9 mmói) (2) képietü 2-N-metil-amino~4-nitroíenoi 50 ml tetrshídrofuránnai készített oldatához 14 g (64,15 mmói) di-terc-butií~d.ikarbonáfot, 17 g (123 mmói) kálium-karbenátof és 56 ml vizet adunk, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kévéjük, A reakeiőelegyet telített vizes ammőnium-kiorid oldattal savanyítjuk, etilacetáttai extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 2 órán keresztül 100 ml metanolban 17 g (123 mmói) káliumkarbonát hozzáadása után keverjük, telített vizes anwőnium-klorid oldattal savanyítjuk, etil-acetáttai extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszánjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szillkagélen tisztítjuk. Eluensként tílkióf-metán/metanoí 97,5:2,5 térfogatarányű elegyét használjuk. 6,2 g vegyületet kapunk, kitermelés: 93
Etemaoalizis a CuHseHAs összegképlet alapján: számított: O: 53,72, H: 6,01, N: 10,44, talált C: 53,64, H: 6,20, N: 10,36.
O.p.: 197 °C (toiuoi/petroí-éter), 'H-NMR (250 MHz, DMSQ) S : 8,10-8,00 (2H), 7,03 (d, 3,5 Hz, 1H), 3,04 (s,
3M>, 1,40-1,30 (9H),
ÍR (KBr): v (cm'1) 3120 (OH), 1672 (CO), 1529, 1339 (NO?)..
MS (CDI, NHs) m/z ; |M+Hf ; 269; jWH-CThf: 213; [M*H-C4H«ÖGOf: 169.
-10Φ Φ κ * * * * ♦ φ φφ* φ*» * * ♦ X Φ Φ * Φ ,« Φ φ ΦΦ» ΧΦΦ »««
5„ számú vegyület
126 mg (0,31? mmól) (4) képietü 2(3,4-tn-0-aceílf-a-D-giuköronsav-metll-észterbromld 5 mi aeetonitnílel készített oldatához 0,23 g (0,992 mmól) ezüst-oxidof és a (3) képietü 2-N-(BOC,N~-ínelll-amino)-4-nítrofenoit aduok. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ceílltszurön leszűrtök és vákuumban bepároijuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilíkagélen tisztítjuk. 60 mi etll-acetátos 2,12 mólos sósavval készített oldatát egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot feleslegben lévő vizes telített nátnum-hídrcgén-karbonát oldathoz adjuk és etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárífjuk és besűrítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilíkagélen tisztítjuk. Bluenskéní dlklór-metán/metanöi 97,5:2,5 térfogatarányú elegyet használjuk. Kitermelés: 2,14 g (86 %). Sárga színű szilárd anyagot kapunk,
Elemaoallzls a C^H^HíOu összegképlet alapján: számított: C: 51,37, H: 5,52, N: 4,79, talált: C: 51,79, H: 5,72, N: 4,66.
O.p.: 80 °C (totuöt/petrof-éter), tol,?*- -39* (c~ 1,02 OKCI3~ban).
'H-NMR (250 MHz, CDCb) δ : 8,14 (dd; 4^ = 9Hz, « 2,5 Hz, IH), 8,15-6,05 (IH), 7,30-7,20 (1H), 5,45-5,30 <4R),: 4,25 (d, J- 9Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,15-2,05 (9H), 1,05-1,40 (9H).
ÍR (CDCb): v (cm ;) 1760 (CO, észter), 1699 (CO, karbamát), 1529, 1349 <NG2).
MS (DCI, NH3): m/z {M+NR4f: 602.
6. számú vegyület
2-{H-Met0«ammo>4-nítrofeníÍ-2,3,4”^’i“O^acetH“6O’g5ukoronsaV“metjI-észter (6) g (5,13 mmól) 2~(N-BOC,N-metíl-amino)-4-nítrofenll-2,3,4-tn~0-acetlí-B-D-glukoronsav-metll-észtert feloldunk 2,12 mmól sósav és 60 ml ecetsav elegyedem majd az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telheti vizes nátrlumhídrogén-karbonáf oldatra öntjük és ecetsavval extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és besűrítjük. A kapott terméket szilíkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegye! használjuk. Kitermelés: 2,14 g (86 %). Sárga színű szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis a C20H 2^O,2 összegképlet alapján: számítolt: G: 49,59, H; 4,99, N: 5,78, talált: C: 49,81, H: 5,12, N: 4,30.
O.p.: 120 C (toluol).
- ít [áb26« -58* 1,04 CHCI5-ba.n),
Ή-MMR (300 MHz, CDC1S): δ 7,53 (dd, j^e = 8,5 Hz, 4^ ~ 2,5 Hz, IH), 7,37 (d, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (d, 4= 8,5 Hz, ÍH), 5,45-5,30 (IH), 5,16 (d, J= 7Hz, b, 1H), 4,50 (d, > 5 Hz, 1H), 4,24 (d, 4« 9Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,90 (d, 4= 5Hz, ÍH), 2,10-2,05 (9H).
ÍR (CDCl:3): v (cm1):' 3443 (NH), 1758 (CO), 1553, 1346 (HO2).
MS (DCÍ NHS): m/z jM+Hf: 435.
S, számú vegyölet
Klór-hangyasav-4-:[N,H-bisz(2kl:ér-ettl)-amlno]-fentí (8) ml (15,4 mmól) 1,93 mólos toluoios foszgént hozzáadunk 1,85 mmól 4-[N,Nb!sz(2-klór-efíl)-ammo]-fenol-hldroktorld [(7) képletű vegyölet] 30 ml tetrahidrofuránnaJ készített szuszpenzíójáboz és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 1 ml (7,17 mmól) tnetil-amint, majd további egy órán keresztül 0 °C-on keverjük. Végül a szuszpenziói leszűrjük és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklőr-metánt használunk. A terméket színtelen folyadék formájában kapjuk meg, ezt a kővetkező reakcióhoz azonnal felhasználjuk. Kitermelés: 70 %.
'H-NMR (250 MHz, CDCh): S 7,10 (d, 4= 9Hz, 2H), 6,86 (d, 4= 9Hz, 2H), 3,73 (t, > 6,5 Hz, 4H), 3,63 (t, > 6,5Hz, 4H).
IR (CDCI,): v (om-' ): 1779 (CO), 1514 (aromás).
MS (DG, NH3): m/z íM-t-Rf: 298; 296,
9. számú vegyület
2~(Ν~Μ«1Ι1“Ν«[4»(Ν,Ν'-0Ι«ζ(2>Ι<ΙόΓ-©ΙΙ0-3?ηΙηοΗ©ηΙΙ~οχΜ<;9Γ6οηίΙ]'·3ίΏΐηο]”4-ηίίΓθίοηίΗ 2?3,4“trí-0-acetiÍ~fé-0-giukorönsav~meÖ’észteí· (9)
0,31 g (1,04 mmól) (8) képletű: klőr-hangyasav-4-(N,N-blsz(2-klór-etil)-amíno1fenil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, amely 0,25 ml (1,44 mmól) díizopfopjt-eill-aminí Is tartalmaz, hozzáadunk 0,50 g (1,03 mmőí) (8) képletü 2-(N-metilamino)-4-nltrofenll-2,3í4-tri-O-acetii-3-D-giukoronsav-metll-észtert és a reakeióelegyet 2 órán keresztül- visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként dlklór-metán/metanol 97,5:2,5 ténógatarányú elegyét használjuk. 487 mg terméket kapunk, kitermelés; 64 %.
Eiemanalízis a C3í H3SN3Oi4CI2 összegképlet alapján: számított: C: 50,08, H: 4,74, N: 5,64, Cl: 9,52, talált: G: 43,90, H: 4,82, H: 5,62, Cl: 9,78.
O.p.: 101 °C (metanol).
~47a (c^ 1,10 CHCfa-ban).
*« * « ♦ » * 'H-NMR (300 MHz, CDCb); § 8,25-8,15 <2H), 7,45-7,35 (1H), 7,25-7,05 (1H), 8,95-8,85 (IH), 8,70-8,55 (2H), 5,45-5,25 (4H), 4,28 (d, J= 9Hz, 1H), 8,80-3,55 (1ÍH), 3,38 (s, 2 diasztereomer karbamát 40:80, 3H), 3,27 (s), 2,20-2,00 (9H).
A): v (cm'1) 1780 (CO, észter), 1722 (CO, karbamát, 1530, 1350 (NO2).
MS (DÓI, NH3): m/z [M*Hf: 7,44; 748; [M*Naf; 785, (M*2*Naf; 708.
10. számú vegyület
2-[N-Metll-N-í4-(H,N‘«bísz«(2”kJőr”eíilHamlnoHen8l»oxl»karfoomlj»amÍRo]-4-mtrofenll·
S~D-glukoronsav»matíl mg (0,0915 mmöl) 2-ÍN-métíl~NWHN,-bisz(2-kiór-efif)-amlnoj-fenil-O'Xb k3rbonllj-amino]-4-nítrofénH~2,3,4~to~ö-acetll-6~D-glukoronsav-metil-észter 5 mi metanollal készített szuszpenziójához 15 °C-on 2 mg (0,037 mmól) nátnum-metsiátef adunk és az elegyet 8 órán keresztül -15 fC-on keverjük. Az elegyet Ioncserélővel (Amberlííe IRC-5Ö S) semlegesítjük, majd leszűrjük. A kapott oldatot bepároljuk és szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eiuensként etií-acetátot használunk. 50 mg kívánt vegyületet kapunk, Kitermelés: 89 %;
összegképlet: €JSHS9N3O, ·, Cí2.
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,22 (sí, 1H), 8.16 (d, J= 8,5Hz, 1H), 7,25 (d, 1Ή), 7,15-6,90 (2H), 6,80-6,45 (2H), 5,05 (1H), 4,09 (IH), 4,20-3,15 (17H).
IR (GDCIj); v (cm'1): 3601;, 3448 (OH), 1714 (CO), 1528, 1349 (NO2).
MS(ES): m-z (kHMsf; 640, (Μ+2+Naf: 842.
11. számú vegyület
2«[N4^efibN”|4-(N,NNbisz-(2-klőr-etíl)-amme)feniÍ-'Oxí-karbonH]-ammo]-4-nltrofenü’t mg (0,0809 mmól) 10. számú vegyület 4 mi acetonnal készített oldatához -15 °C-on hozzáadunk 0,3 ml I n vizes nátrium-hídroxid oldatot. Az elegyet 2 érán keresztül 15 °C-en keverjük, 1 n vizes sósavval semlegesítjük és vákuumban 40 Ό alatti hőmérsékleten bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként acetonitril/viz 9;1 íárfogatarányu elegyét használjuk. 45 mg kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 89 %.
Összegképlet: Cí^H^NsOnCis.
Ή-NMR (250 MHz, OD3OD): 8 8,30 (sí, 1H), 8,24 (dd, 9Hz, d^ta= 2,5 Hz, 1H), 7,52 (d, > 9Hz, I H), 8,99 (d, > 9Hz, 2H), 6,69 (d, 9Hz, 2H), 5,23 (IH), 3,89 (d, 3~9Hz, IH), 3,80-3,33 (1H),
ÍR (KR); v (cm'1); 3418 (OH), 1705 (CO), 1515 (NO2).
MS (ES): mfe ÍM-Hf: 603; (Μ+2-Hf: 605, *χ«» »» *· „ t, φ 4 · * * » « »«4 »44 * * » » * » * ♦ Λκ »« »χ« * » » *«»
2. példa
2»'[Η«?Ώ©01”Ν-((4«·(Ν,Ν!<·^Ιδζ(2“|όά“©ί5ΐ)“3?ηΙηο)-ί©πΗ~©χΙΊίδΦοπ5ΐ}>’3Π·?Ιηο]’4“ηΗροίδηϋ“Β“ D-giukoronsav (12)
12. számú Γ(12) képletül vegyület.
A vegyületet az 1, példában ismertetett eljárással analóg eljárással állítjuk elő.
3. példa
13. számú vegyület: Kinin hatóanyagot tartalmazó eiővegyüíetfF 391).
A vegyület a (13) képlettel ábrázolható.
A vegyületet előállítását az 1. példában leírtakkal analóg módon végezzük.
14. számú vegyület: Dipindamói hatóanyagot tartalmazó elővegyület (F 392)
A vegyülő? a (14) képlettel ábrázolható.
A szintézist az 1. példában leírtakkal analóg módon végezzük.
5, példa
F 373 vegyület enzimes hasítása
Az F 373 számú elövegyűletet (11. számú vegyület) Inkubáiássai 8glukoronldázzal enzimesen egy aromás nitrogén-mustárgáz-származékká (a 7. számú 4(Ν!Ν-όΙδζ(2-ΚΙ0Γ0ΐΐΙ)-3^Ιηο1-ίβηοΙ-όΙ0ΓσΚίοπ0)Ι glukoronsavvá és a spacer-ré hasítjuk. A reakciót a 2. reakcióyázlaton szemléltetjük.
Az F 373 hatóanyagot tartalmazó elővegyület vízmentes DMSO-ban oldatban stabil, A lehasíthatöság vizsgálatához 10 pl F 373 oldatot (5 mg/ml DMSO-ban) ISO pl 0,.02 mólos pH- 7,2~es foszfát púderral és 10 μί E, coll B-gíukoronidázzai (Sígma terméke) (330 pg/mt) reagáltatunk és 37 °C-on Inkubáíjuk az elegyet. 25 μί-es részt 225 pl 0,1 mólos, pH- 3,0-ás foszfát púderral (85 %) és acetoniíríileí (15 '%) hígítunk, és azonnal elemezzük az alábbi HPLC rendszerrel:
HPLC rendszer: Az alkalmazott HPLC- rendszer egy gradiens szivattyúból (Gynkotek, 480-as modell), egy automata mintavevőből (Áblrned, 231/401 -es modell), egy UV-detektorböl (Beckman, 166. modell· a detektálási hullámhossz 212 nm), és egy kiértékelő egységből (Seckman, System Goid) áll. Az elválasztások RP-oszlopon (Zorhax S8-C 18,5 pm, 125*4,6 mm) történik, A. mobil fázist két komponensből állítjuk össze a következő vázlat alapján:
A - acetonitríl
B - 0,02 mólos foszfát puífer, pH- 3,0 0 min: 15 % A, 85 % 8 mim 75% A, 25% 8 min: 75 % A, 25 % B min: 15 % A, 65 % 8
.. 14 ~
4, « « * »** min;
15% A, SS % 8
A következő csúcsfeiületeket tatáitok:
Idő (perc) F 373 RT-12,6 i 7. vegyület j RT - 10,7 Spacer 15, vegyület RT- 14,1
0 1:9,41 |o 0
1 10,46 [ 3,32 1,92
5 0,35 )7,43 4,75
? 0 17,33 5,37
10 0 8,73 5,43
15 0 5,58 5,43
25 0 4.00 5,70
60 0 0,88 6,53
6. példa
Az F 333, 391 és 332 vegyület citotoxScftása daganatsejtekre β-giukoremidáz jelenlétében és anélkül
96-lyukú mikrotiter lemezre lyukanként 2x10 LoVo-sejtet helyezünk 100 pl MÉM + 10 % FKS-ben. 24 éra múlva a vizsgálandó vegyületet 100 μί közegben a kívánt koncentrációban és adott esetben hozzáadott h-giukörenldázzal (50 pg/ml végső koncentrációban, a Sigma G 7898 terméke) hozzáadjuk. Minden csoport 4 lyukból áll, az összehasonlító mintáknál csak közeggel végezzük az inkubálást 65 éra elteltével hozzáadunk 50 μί MIT-t (2,5 mg/ml PBS-ben) és 3 óra múlva a feíüiúszót eltávolítjuk. Az élő sejtekből képződött színezéket lyukanként 100 μί DMSO hozzáadásával feloldjuk. Az extinkeiót minden lyuknál Multlscan fotométer 340 CG (Fiow cég terméke) segítségével 432 nm-nél mérjük. A 4 lyukból álló csoportnál kapott értékeket átlagoljuk és kiszámítjuk a dózis/hatás görbét, valamint az ICío értéket a GraFIt 3.0 software segítségével. A kővetkező eredményeket kapjuk;
Anyag (elővegyüiet) | S-giukoronldáz nélkül pmólban ICsc S-gíukorintdázzai ) ÍC5O pmólban 1
F 393 | > 500 6,3
F 391 > 400 113
F 392 ) > 400 49,5
Az F 373 hatóanyagot tartalmazó elövegyületben a toxikus vegyület a 7. számú let (lásd 1. példa), és önmagában vizsgáivá az íCgg értéke 5 pmól. Az F 391 eiövegyüiefben a toxikus vegyület kínin, és önmagában vizsgálva iCgo értéke 103 pmól. A toxikus vegyület az F 393 eíővegyületben a d>plridamol, és önmagában vizsgálva i€w értéke 43 pmól.
-15♦ jf * * ♦ ♦ * ♦ **♦ » * Μ *
X * ♦» **

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1..(Ij általános képletö vegyületek, gltelt’Yi-C(=Y)-XVW<RkZ~C(=Y)-hafóanyag (Ij és/vagy fiziológiailag elviselhető sóik, ahol gííkozü jelentése enzimes úton lehasltható glükuronsav,
    W jelentése feniicsoport,
    R jelentése hidrogénatom, CN-, nitroesoport, fluor-, klór, brömatom, p értéke 0, n értéke egész szám, 0, 1 vagy 2, X jelentése
    X oxigénatom,
  2. 2. -MH-esoport,
  3. 3. meillén-oxí-csoport,
  4. 4. meiilén-arníno-csoport,
  5. 5. metiién~(1~4 szénatomos alkítj-amino-esoport,
  6. 6. 1-4 szénatomos alkil-amíno-csoport, vagy
  7. 7. 3-6 szénatomos cikloalkil-amlno-esoport,
    Y jelentése oxigénatom,
    Z jelentése ~ÍM(CH3)-, ~C{CH3)2-NH-, -CH/CHR-NH-, -C(CH3}rN{1-4 szénatomos alkii}-(CH(CHS}-N(1~4 szénatomos aíkíSj-csoport,
    Yés Z egymáshoz képest ortö-beíyzethen kapcsolódik a W helyettesítőhöz, és hatóanyag egy biológiai hatással rendelkező vegyöletet jelent, amely oxigéntartaímö csopor ion, primer vagy szekunder amínocsoporfon vagy iminoosoporton keresztül kapcsolódik.
    2. Az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű vegyületek közöl a következők; 2-[Η-σ?βίΙΙ-Ν-{ί4-(Ν,Ν>-Ρίοζ(2-ΚίόΓ'θϋΠ-
  8. 8ηΊΐηο)-ίβηίΙ-οχΙ-Κ3Γ0οηΙΙ)-3ηύηο}-4-ηΙίΓοί0ηϋ-β~0giukoronsav,
    2-[N-metll-N-f(4-(N,Ns-bjSZ(2-jód-etll)-amino}-fenil-oxi-karbonilj-amínoj-4-nitrofeníl-B-Dglukoronsav, (13) képletű vegyűlet, és {14} képletű vegyűlet.
    3. Eljárás {!} általános képletű vegyületek előállítására, ahol a sznbsztteensek jelenté se az 1. Igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet,
    Giíkozil-Yj-C{Y}~X-]p-W{R}n-Z (II
    - 16* X >.*»♦. Φ» :·♦.* Φ β V X
    Φ ϊί:» ♦ *» » χ X
    X» Φ» *«»
  9. 9 * * X « Φ * *
    X 9 *»· *βφ ahol giikozií, Υ, X, ρ, W, R, η és Ζ jelentése ugyanaz, mint az az 1. igénypontban, az aktíváit karbonil·, amino- vagy ímbocsoporöaf rendelkező hatóanyaggal reagáltatunk úgy, hogy a reakciói oldószer, például acetonitril, dioxán, tefrahídrafurán, díklór-metán, dímeííl-formamid, aceton jelenlétében végezzük, majd végül a védőcsoportokat hidrolízissel lehassuk.
    4. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségű egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját - ahol a gilkozil Y, X, p, W, R, η, Z és a hatóanyag jelentése az 1. igénypont szerinti, és valamely gyögyszerészetíleg alkalmazható és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot, adalékot és/vagy egyéb hatóvagy segédanyagot tartalmaz.
    5. Az 1. igénypont szerinti (i) általános képletű vegyöletek alkalmazása rákos megbetegedések, autoimmun betegségek és krónikus gyulladásos megbetegedések, például reumás arthritis megélőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
    6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános kepletu vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az az 1. igénypont szerinti, valamely gyógyszerészeflleg megfelelő és fiziológiailag elviselhető hordozóanyaggal és adott esetben további megfelelő ható-, adalék- vagy segédanyaggal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
    7. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy (!) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1-2.. igénypontok bármelyike szerinti és egy olyan antitest enzim konjugátumot tartalmaznak, amely az (I) általános képletben lévő glikoziicsoportot enzimes úton le tudja hasítani.
HU9700579A 1996-03-12 1997-03-12 Novel prodrugs for treating tumors and flogistic diseases, pharmaceutical compns. contg. them and their preparation HU228764B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96103866 1996-03-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700579D0 HU9700579D0 (en) 1997-04-28
HUP9700579A2 HUP9700579A2 (en) 1997-12-29
HUP9700579A3 HUP9700579A3 (en) 1999-05-28
HU228764B1 true HU228764B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=8222555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700579A HU228764B1 (en) 1996-03-12 1997-03-12 Novel prodrugs for treating tumors and flogistic diseases, pharmaceutical compns. contg. them and their preparation

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5935995A (hu)
EP (1) EP0795334B1 (hu)
JP (1) JP4392065B2 (hu)
KR (1) KR100466467B1 (hu)
CN (1) CN1168733C (hu)
AT (1) ATE316799T1 (hu)
AU (1) AU708202B2 (hu)
BG (1) BG61900B1 (hu)
BR (1) BRPI9701248B1 (hu)
CA (1) CA2199664C (hu)
CZ (1) CZ297994B6 (hu)
DE (1) DE59712561D1 (hu)
DK (1) DK0795334T3 (hu)
ES (1) ES2257756T3 (hu)
HU (1) HU228764B1 (hu)
NO (1) NO320322B1 (hu)
NZ (1) NZ314368A (hu)
PL (1) PL189604B1 (hu)
RO (1) RO120951B1 (hu)
RU (1) RU2191021C2 (hu)
SG (1) SG50011A1 (hu)
SI (1) SI0795334T1 (hu)
TR (1) TR199700178A2 (hu)
UA (1) UA50719C2 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
JP4812167B2 (ja) 1999-02-12 2011-11-09 モレキュラー インサイト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 薬物輸送用マトリックス、ならびにその作成方法および使用方法
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
ES2246234T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Strakan International Limited Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.
US6191119B1 (en) * 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10058596A1 (de) * 2000-11-25 2002-06-06 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
EP1465488A4 (en) * 2001-08-30 2007-04-18 Chemocentryx Inc ARYLAMINES AS INHIBITORS OF THE BINDING OF CHEMOKINE A US28
AU2003244088A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Produrg, medicinal utilization thereof and process for producing the same
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
JP2007530664A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ペインセプター ファーマ コーポレーション ゲートイオンチャンネルを調節するための組成物及び方法
US7825096B2 (en) * 2004-09-08 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs
EP2581367B1 (en) * 2007-04-06 2015-12-30 Ziopharm Oncology, Inc. Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
JP5925680B2 (ja) * 2009-09-02 2016-05-25 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
KR101628872B1 (ko) 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
CA3006247A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
KR20180078329A (ko) 2015-11-25 2018-07-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 분지된 링커를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 제조방법
CN107847606A (zh) 2015-11-25 2018-03-27 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
BR112019020136A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-22 Legochem Biosciences Inc profármaco de dímero de pirrolobenzodiazepina e composto de conjugado ligando-ligante do mesmo
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
BR112020022299A2 (pt) 2018-05-09 2021-02-23 Legochem Biosciences, Inc. composições e métodos relacionados a conjugados de anticorpo-fármaco anti-cd19
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
ATE123414T1 (de) * 1989-01-23 1995-06-15 Akzo Nobel Nv Ortspezifische in-vivo-aktivierung von therapeutischen arzneimitteln.
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
HU222234B1 (hu) * 1990-05-18 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
EP0538799B1 (en) * 1991-10-25 1995-03-15 TUNGSRAM Részvénytársaság Single-capped low-pressure discharge lamp
DE4233152A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Behringwerke Ag Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung
CA2081281A1 (en) * 1992-10-23 1994-04-24 Shing-Ming Wang Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4314556A1 (de) * 1993-05-04 1994-11-10 Behringwerke Ag Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie

Also Published As

Publication number Publication date
UA50719C2 (uk) 2002-11-15
CZ74297A3 (en) 1997-09-17
AU708202B2 (en) 1999-07-29
BG101290A (en) 1997-09-30
SI0795334T1 (sl) 2006-06-30
BRPI9701248B1 (pt) 2022-01-18
DE59712561D1 (de) 2006-04-13
KR970065550A (ko) 1997-10-13
CA2199664A1 (en) 1997-09-12
NO971116D0 (no) 1997-03-11
PL189604B1 (pl) 2005-08-31
US5935995A (en) 1999-08-10
TR199700178A2 (tr) 1997-09-21
JP4392065B2 (ja) 2009-12-24
ATE316799T1 (de) 2006-02-15
DK0795334T3 (da) 2006-06-06
EP0795334B1 (de) 2006-02-01
HUP9700579A2 (en) 1997-12-29
BG61900B1 (bg) 1998-09-30
CA2199664C (en) 2008-05-20
AU1620597A (en) 1997-09-18
EP0795334A3 (de) 1997-09-24
CN1168733C (zh) 2004-09-29
RU2191021C2 (ru) 2002-10-20
HUP9700579A3 (en) 1999-05-28
NO320322B1 (no) 2005-11-21
BR9701248A8 (pt) 2013-06-18
MX9701832A (es) 1998-07-31
CN1163895A (zh) 1997-11-05
NZ314368A (en) 1998-10-28
EP0795334A2 (de) 1997-09-17
KR100466467B1 (ko) 2005-06-29
BR9701248A (pt) 1999-10-13
JPH101495A (ja) 1998-01-06
SG50011A1 (en) 1998-06-15
ES2257756T3 (es) 2006-08-01
RO120951B1 (ro) 2006-10-30
CZ297994B6 (cs) 2007-05-16
HU9700579D0 (en) 1997-04-28
PL318878A1 (en) 1997-09-15
NO971116L (no) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228764B1 (en) Novel prodrugs for treating tumors and flogistic diseases, pharmaceutical compns. contg. them and their preparation
JP3841311B2 (ja) プロドラッグ、その製造および医薬としての使用
US5728868A (en) Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
Li et al. Syntheses and Antitumor Activities of Potent Inhibitors of Ribonucleotide Reductase 3-Amino-4-Methylpyridine-2-Carboxaldehyde-Thiosemicarba-zone (3-Amp), 3-Amino-Pyridine-2-Carboxaldehyde-Thiosemicarbazone (3-Ap) and its Water-Soluble Prodrugs
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
KR20120035198A (ko) 암 치료를 위한 조성물 및 방법
JP2008247906A (ja) カチオン脂質複合体
JP2007505144A (ja) 抗腫瘍療法のためのコバラミン結合体
US8232254B2 (en) Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
AU2002358086B2 (en) Podophyllotoxins as antiproliferative agents
Ajaj et al. Development of dual-acting prodrugs for circumventing multidrug resistance
Desbene et al. Application of the ADEPT strategy to the MDR resistance in cancer chemotherapy
MXPA97001832A (en) New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy
CA3076794A1 (fr) Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d&#39;allergies, d&#39;inflammations et/ou de l&#39;asthme
US20230310618A1 (en) Conjugate for targeting therapy
WO2023195839A1 (en) Conjugate for targeting therapy
CA3203849A1 (en) Dual-cleavage ester linkers for antibody-drug conjugates
EA041296B1 (ru) Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees