BG61900B1 - Нови пролекарства за терапия на тумори и възпалителнизаболявания - Google Patents
Нови пролекарства за терапия на тумори и възпалителнизаболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG61900B1 BG61900B1 BG101290A BG10129097A BG61900B1 BG 61900 B1 BG61900 B1 BG 61900B1 BG 101290 A BG101290 A BG 101290A BG 10129097 A BG10129097 A BG 10129097A BG 61900 B1 BG61900 B1 BG 61900B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- alkyl
- glycosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(54) НОВИ ПРОЛЕКАРСТВА ЗА ТЕРАПИЯ НА ТУМОРИ И ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови пролекарства за лечение на тумори и възпалителни заболявания.
Действието на лекарствата много често се състои в това, че при определени заболявания инхибират патологично свръхотделените ензими, цитокини или други фактори по отношение на активността им, стимулираща заболяването. Всъщност, инхибиращото действие на лекарствата се разпростира не само върху фармакологично насочени структури (ензими, цитокин, фактор) в заболелите тъкани, но те инхибират също така активностите, намиращи се в здравите тъкани. Оттук и наблюдаваните при много лекарства нежелани странични ефекти. За да се подтиснат страничните ефекти, са разработени експериментални системи, които позволяват селективно отделяне на лекарството в заболелите тъкани. По-долу са описани накратко такива системи.
Предшестващо състояние на техниката
Системата ADEPT (Antibody directed enzyme prodrug therapy, Bagshawe 1987, Br. J. Cancer. 56: 531-532) е система от два етапа, при която в първия етап се инжектира интравенозно антителен ензимен конюгат (АЕК). На 35 основата на селективност спрямо тумори АЕК се задържа в туморите, но в продължение на 2-7 се изхвърля от здравите тъкани. Инжектираното във втория етап интравенозно пролекарство (един неотровен предшественик на лекарство) се активира в тумора, в резултат на ензимната активност на АЕК до отровно лекарство. Вследствие на това специфично за тумора активиране на пролекарството се наблюдават повишени концентрации на лекарст- 45 во в тумора (5-50 пъти) и ниски концентрации на лекарството в здравите тъкани в сравнение със стандартната терапия. В резултат се подобряват поносимостта и се получават значително по-добри терапевтични ефекти при ху- 50 маниите туморни ксенографски модели (Sharma, S.K.et al., 1991, Disease Markers 9:
225-231).
Подобно на системата ADEPT действа и концепцията FMPA (Fusion protein mediated prodrug activation), при която вместо ксеногенен и вследствие на това имуногенен АЕК за селективно туморно активиране на пролекарството се използва неимуногенен човешки протеин (Bosslet et al., 1994, Cancer Res. 54: 2151 2159).
Също и при системата VDEPT (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trinh et al., Cancer Res. 55: 4808-4812), един генно-терапевтичен подход в два етапа, се активират пролекарства селективно спрямо тумора чрез ин15 жектиране на вектор и експресия на структурен ген, който е кодиран за даден ензим.
Ендогенно активиране на пролекарства (глюкуронил-спейсер-антрациклин; Jacquessy et al., 1991, WO 92/19639) в некротични ту20 мори и при възпалителни процеси, свързано със силни антитуморни и противовъзпалителни фармакологични ефекти е описано от Bosslet et al., 1994, Cancer Res. 54: 2151-2159 Tumor Targeting 1. 45-50, за първи път като РМТ 25 (Prodrug Monotherapy = монотерапия с пролекарство). При фармакологичната обработка на системата монотерапия с пролекарство е установено, че както химичният характер на самоелиминиращия се спейсер, така и хидро30 филността и моларната цитотоксичност на лекарствената част в пролекарството са от решаващо значение за ефективността им в организма (in vivo).
По-нататъшно повишаване на ефективността на монотерапията с пролекарство е наблюдавано при комбинация със субстанции, предизвикващи некрози (ЕЗ 0696456 А2). Преди всичко, използването на антителни конюгати със специфично действие върху рецепторния 40 комплекс VEGF/VEGF, ковалентно свързани с коагулиращи протеини, като например съкратен тъканен фактор, показва във фармакологичните модели in vivo, в комбинация със съответните пролекарства, особено добро действие.
Техническа същност на изобретението
По изненадващ начин сега са синтезирани пролекарства, които след съответно ендогенно ензимно активиране, in vivo са значително по-активни от описаните пролекарства в ЕР 0511917 Al и ЕР 0595133 А2. Тази превъзхождаща активност от една страна се дължи на новата и по-добра химична природа на спейсера, а от друга - на високата моларна цитотоксичност на използваните лекарствени съставки. Новата, по-добра химична природа на спейсера се проявява в това, особено при активни съставки, които са свързани чрез хидроксилна група със спейсера, че се постига освобождаване на активната съставка след ензимното отцепване на гликозилните остатъци, чрез циклизиране и отделяне на спейсера. Чрез това се подобрява стабилността на пролекарството при същевременно добра способност за ензимно разграждане. Освен това, съединенията съгласно изобретението са по-стабилни при дадените физиологични условия в сравнение с познатите пролекарства, защото не отделят толкова бързо активната съставка.
Изобретението се отнася до пролекарства с формула гликозил-Y [-С (=Y) -Х-] р- (R)n-Z-C (=Y) активна съставка (I) и/или физиологично приемливите соли на съединението с формула 1, при което гликозил означава ензимно отцепващ се поли-, олиго- или монозахарид,
W означава или;
R означава:
1) 5- до 14-атомен ароматен остатък
2) нафтил
3) инденил
4) антрил
5) фенантрил
6) 5- до 14-атомен хетероциклен остатък с 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата кислород, азот и сяра
7) (С(-С6)-алкил
8) (С2-С6)-алкенил
9) (С3-С6)-циклоалкил
10) фенил
1) водороден атом
2) (С,-С4) -алкил
3) фенил
4) метокси
5) карбокси
6) метилоксикарбонил
7) -СН
8) -ОН
9) -ΝΟ2
10) халоген като флуор?, хлоро или бромо
11) сулфонил
12) сулфонамид или
13) сулфон-(С|-С4)-алк;д_чид р има стойност 0 или 1 η - 0, 1,2 или 3
X означава: 1) кислороден атом
2) -ΝΗ-
3) метиленокси
4) метиленамино
5) метилен- (С,-С4)-алкиламино
6) (С)-С4)-алкиламино и-ли
7) (С3-С6)-циклоалкиламино Υ означава: кислороден атом или -ΝΗΖ означава: 1) (С1-С4)-алкиламино
2) -N(CH3)20 3) -C(CH3)2-NH-
4) -CH(CH3)-NH-
5) -CiCH^-NiR,)-, където R2 означава (С|-С4)-а.ткил или
6)-ΝΗ-, когато W означава (С,-С4)-алкил и активна съставка означава съединение с биологично действие, което е свързано чрез кислороден остатък, първичен или вторичен ами30 ноостатъка или иминоостатьк.
Когато η означава цяло число 2 или 3, тогава остатъците R, независимо един от друг, имат значенията, дадени за R 1) до R 131.
Под понятието алкил или алкенил се ргз35 бират остатъци, чиято въглеродна верига може да бъде неразклонена, разклонена или циклизирана, двойната връзка може да бъде повече от една. Като примери за циклични алкил зви остатъци могат да се посочат 3- до 6-атом40 ни еднопръстенни съединения като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Към понятието “5- до 14-атомен хетероциклен остатък с 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата кислород, азот и сяра” спадат напри45 мер остатъци, които са произлезли от пирол, азепин, пиролин, пиридин, имидазол, пиримидин, триазин, фуран, 1,2-диазепин, оксазол, пиразин, изоксазол, изоксазолин, тиазол. изотиазол, изотиазолин, индол, хинолин, изохино50 лин, бензимидазол, индазол, пурин, птеридин. тиопиран или тиофен.
Подходящи физиологично приемливи со ли на съединенията с формула I са напр. солите им с алкалните, алкалоземните метали, с амоняка, както и такива с органични аминооснови. По понятието монозахарид се разбират остатъци като D-глюкоронил, L-идуронил, D-глюкопиразонил, D-галактопиразонил, Nацетил-О-глюкозаминил, N-ацетил-О-галактозаминил, D-манопиразонил или L-флукопиразонил. Олиго- или полизахаридите са съставени от 2 до 20 от горепосочените монозахариди, които са свързани алфа- или бета-0гликозидно един с друг. Връзката между монозахарида и остатъка Y е алфа- или бетагликозидна. Подходящи ензими, които действат за отцепване на гликозилния остатък от остатъка Y, са индуронидаза, глюкозидаза, галактозидаза, N-ацетил-О-глюкозаминидаза, N-ацетил-О-галактозаминидаза, манозидаза, фукозидаза или глюкуронидаза, за предпочитане βглюкуронидаза.
Като активна съставка са подходящи съединения като антрациклин, за предпочитане, доксорубицин, 4'-епи-доксорубицин-, 4- или 4'дезокси-доксорубицин или съединение, за предпочитане, подбрано от групата: етопозид, Νбис(2-хлороетил)-4-хидроксианилин, 4-хидроксициклофосфамид, виндезин, винбластин, винкристин, терфенадин, тербуталин, фенотерол, салбутамол, мускарин, оксифенобутазон, салицилова киселина, р-аминосалицилова киселина, 5-флуороурацил, 5-флуороцитидин, 5флуороуридин, метотрексат, диклофенак, флуфенаминова киселина, 4-метиламинофеназон, теофилин, нифедипин, митомицин С, митоксантрон, камптотецин, m-AMSA, таксол, нокодазол, колхицин, циклофосфамид, рахелмицин, цисплатин, мелфалан, беломицин, азотен иприт, фосфорамиден иприт, кверцетин, генистеин, ербстатин, тирфостин, рохитукиново производно ((-)-цис-5,7-дихидрокси-2-(2-хлорофенил) -8- [4- (З-хидрокси-1 -метил) -пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-он; ЕР 0 366 061), ретинолова киселина, маслена киселина, форболов естер, аклациномицин, прогестерон, бузерелин, тамоксифен, мифепристон, онапристон, N - (4-аминобутил) -5-хлоро-2-нафталенсулфонамид, пиридинилоксазол-2-он, кинолилоксазолон-2-он, изокинолилоксазолон-2-он, ставроспорин, верапамил, форсколин, 1,9-дидезоксифорсколин, хинин, хинидин, резерпин, 180- (3,5-диметокси-4-хидроксибензоил) -резерпат, лонидамин, бутионинсулфоксимин, диетил дитиокарбамат, циклоспорин А, азатиоприн, хлорамбуцил, амид на 1Ч-(4-трифлуорометил)фенил-2-циано-3-хидроксикротоновата киселина (WO 91 17748), 15-дезоксиспергуалин, FK 506, ибупрофен, индометацин, аспирин, сулфасалазин, пеницилинамин, хлорокин, дексаметазон, преднизолон, лидокаин, пропафенон, прокаин, мефенаминова киселина, парацетамол, 4-аминофеназон, мускозин, орципреналин, изопреналин, амилорид, р-нитрофенилгуанидинбензоат или техните заместени производни, получени чрез допълнително заместване с една или повече хидрокси-, амино- или иминогрупи.
Предпочетени са пролекарства, в които активната съставка е цитостатик, антиметаболит, 5-флуороурацил, 5-флуороцитидин, 5-флуороуридин, цитозинарабинозид или метотрексат, субстанция, вмъкната в ДНК, доксорубицин, дауномицин, идарубицин, епирубицин или митоксантрон, инхибиращо средство за топоизомераза I или II, камптотецин, етопозид или m-AMSA, инхибитор на тубулин, винкристин, винбластин, виндезин, таксол, нокодазол или колхицин, алкилат, циклофосфамид, митомицин С, рахелмицин, цисплатин, фосфорамиден иприт, мелфалан, блеомицин, азотен иприт или М-бис(2-хлоретил)-4-хидроксианилин, неокарциностатин, калихеамицин, динемицин или есперамицин А, инактивиращо рибозомите съединение, верукарин А, инхибитор на тирозинфосфокиназа, кверцетин, генистеин, ербстатин, тирфостин, диференциращ индуктор, ретинолова киселина, маслена киселина, форболестер или аклациномицин, агонист или антагонист на хормон, прогестерон, бузерелин, тамоксифен, мифепристон или онапристон, субстанция, която променя плейотропната резистентност спрямо цитостатиците, инхибитор на калмодулин, инхибитор на протеинкиназа С, инхибитор на Р-глюкопротеин, модулатор на свързана с митохондриите хексокиназа, инхибитор на γ-глутамилцистеинсинтетаза или на глутатион-8-трансфераза; инхибитор на супероксиддизмутаза, инхибитор на дефинираните чрез Мак Ki67 пролиферационно свързани протеини, в ядрото на деляща се клетка, субстанция, която упражнява имунопотискащи ефекти, стандартен имуносупресор, макролид, циклоспорин А, рапамицин FK 506, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид или хлорамбуцил, съединение с противовъзпалително действие, нестероидно противовъзпалително съединение, бавнодействащо противоревматично средство (“slow acting antirhe-matic drug”), стероид, съединение c антофлогистонно, аналгетично и антипиретично действие, производно на органична киселина, некиселинен аналгетик/антипиретик, оксифенбутазон, местен анестетик, съединение с антиаритмично действие, антагонист на Са**, съединение с антихистаминно действие, съединение, представляващо симпатомиметик или активната съставка представлява съединение с инхибиращо действие върху човешката урокиназа, както и производни на гореизброените активни съставки, при които активната съставка е свързана към частта Y на съединението с обща формула I чрез кислороден остатък, -ΝΉ-остатък или иминоостатък.
Като предпочитана активна съставка могат да се използват също така и дадените в примерите безазотно съединение, хинин или дипиридамол.
Предпочетени са пролекарствата, при които:
Гликозил означава ензимноотцепваща се глюкуронова киселина
W означава фенил
R водороден атом, CN, нитро, флуор, хлор, бром
Р има стойност 0 η означава цяло число 0, 1 или 2
Υ означава кислороден атом
Ζ означава -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, CH(CH3)-NH-, -С(СН3)2-М(С,-С4)алкил-, СН(СН3)-М(С|-С4)алкил и активна съставка представлява биологично активно съединение, свързано чрез хидрок15 силна-, амино- или иминогрупа.
Особено предпочитани са съединенията: 2-[Ν-Μετιυι-Ν- [4-(М,М’-бис(2-хлороетил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-р-О-глюкуронова киселина,
2- [ N-метил-М- [4- (Ν, N ’ -бис (2-йодоетил) амино) фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил^-О-глюкуронова киселина,
Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на пролекарства с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула
i.ink03H.i-Y-[-C(=Y)-X-]p-W(R)a-Z II в която остатъците гликозил Y, X, р. W. R, η и Z имат значенията, дадени във формула I, взаимодейства с активиран карбоксил-, амино- или иминоостатък, при което взаимодействието протича в присъствието на разтворител от групата ацетонитрил, диоксан, тетрахидрофуран, дихлорометан, диметилформамид, ацетон и накрая защитната група се отцепва хидролитично.
Активирането на активната съставка се извършва, например по метода на H.J.Marley, Chem. Soc. Chem. Communication (1987), pp. 112-113 или по този на H.Hagemann, Angew, Chem., 93 (1981) s. 813-814. Отцепването на защитните групи може да се извърши, например с алкална основа, алкалоземен карбонат, алкален цианид, бариев оксид, пиперидин или морфолин в присъствието на метанол, етанол или вода.
Изобретението се отнася също така и до лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно действащо количество от най-малко едно съединение с формула I и/или една физиологично приемлива сол на съединението с формула I, при която остатъците гликозил, Y, X, р, W, R, η, Z и активната съставка са както дефинираните по-горе, заедно с фармацевтично приемлив или физиологично поносим носител, пълнител и/или други активни или спомагателни съставки.
На базата на своите фармакологични свойства съединенията от изобретението са изключително подходящи за профилактика и терапия на всякакви заболявания или смущения, при чието протичане вътреклетъчните ензими, които могат да отцепят гликозидния остатък, са свръхекспресирани и/или освободени или могат да станат достъпни чрез разрушаване на клетките, това са преди всички заболявания като рак, автоимунни или възпалителни заболявания, имунологични или предизвикани от обмяната на веществата остри и хронични артрити и артропатии, по-специално туморни заболявания и ревматоиден артрит.
Изобретението се отнася и до използването на съединения с формула I за производс твото на лекарствени форми за профилактика и терапия на ракови заболявания, автоимунни заболявания и хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит.
Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на лекарствено средство, характеризиращ се с това, че най-малко едно съединение с формула 1, заедно с фармацевтично приемлив и физиологично поносим носител и евентуално с други подходящи активни, допълнителни или спомагателни съставки се смесват за получаване на подходяща форма на прилагане.
Подходящи форми на прилагане са например разтвори за инжектиране, при чието производство намират приложение традиционните помощни средства, като носители, свързващи набъбващи или мазилни агенти и разтворители Като най-често използвани помощни средства са магнезиев карбонат, титанов диоксиди, лактоза, манит и други захари, талк, белтък, желатин, нишесте, целулоза и нейните производни, растителни и животински мазнини, като рибено масло, слънчогледово, фъстъчено или сусамово масло, полиетиленгликол и разтворители като стерилна вода и един или повече алкохоли като глицерин. Като носители могат да се използват също така и липозоми или човешки протеини.
Предпочитат се фармацевтичните препарати, изработени в отделни дозировки, при което всяка единица съдържа една определена доза от съединението с формула I съгласно изобретението. При разтвори за инжектиране тази дози, при възрастни пациенти с тегло около 70 kg може да достигне до 10 g, за предпочитане все пак от около 3 до 5 g. В зависимост от обстоятелствата могат да се прилагат също така и по-високи или по-ниски дневни дози. Прилагането на дневната доза може да се извърши наведнъж, под формата на една единствена дозировка, но може също така да се разпредели в повече по-малки дози, прилагани на различни интервали.
Пролекарствата от изобретението могат да се прилагат също така и при всички неракови заболявания, при които са налице микрофаги, гранулоцити и тромбоцити, особено в активирано състояние. В това състояние гореизброените клетки отделят предимно вътреклетъчни ензими, които правят възможно специфично активиране на пролекарствата от изобретението.
Ири онкологично показание протича активиране на пролекарствата от изобретението от отделяните вътреклетъчни ензими от умиращите ракови клетки. Това явление се проявява преди всичко при по-големи тумори (с диаметър, по-голям от 0,3 cm), но също така и при увреждане на тумора чрез обработка с имунотоксини, цитостатици, облъчване, фузионни протеини или с антителни ензимни конюгати.
Тъй като гликозилната част на пролекарството от изобретението е подбрана така, че да може да се отцепи от ензими, освободени само при патофизиологични условия, липофилното лекарство може поради тази причина да се освободи само в тъканта под прицел и там да прояви цитотоксичното си действие.
Разглежданото действие на едно от пролекарствата съгласно изобретението с цитотоксична лекарствена съставка може да се повиши чрез комбиниране на пролекарството от изобретението с друга цитотоксична лекарствена съставка. Тук с особено предимство са тези комбинации от пролекарства, при които се използват цитотоксични компоненти с различаващи се механизми на действие, отгова20 рящо на полихемотерапия. Особено подходящо е използването на активни съставки, които предизвикват много ефективно разкъсване на единичната или на двойната верига в ДНК, 5 като калихеамицин. С особено предимство са пролекарствените комбинации съгласно изобретението, при които едното лекарство има цитотоксично действие, а другото блокира лекарствената резистентност.
Освен това изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула 1 и антителни ензимни конюгати.
Под антителен ензимен конюгат трябва 15 да се разбират съединения, които чрез частта на антитялото се свързват специфично към туморните тъкани или към възпалените тъкани и имат ензимна част, която може да разгради връзката между гликозилния остатък и останалата част от съединението с формула I. Примери за такива съединения са описани в ЕР 0 501 215, ЕР 0 390 530 или ЕР 0 623 352.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Пролекарство, производно на азотен иприт (F 373; Съединение 11)
се синтезира по следния метод.
Изходният продукт за синтезата е 2-амино-4-нитрофенол (съединение 1). Първоначално съединение 1 се монометилира с метилйодид (съединение 2) и аминофункционалната група се защитава като ВОС (производно (съединение 3). Защитената глюкуронова киселина се въвежда чрез сребърно-оксидна връзка от съединение 3 и бромида (съединение 4), под формата на полученото съединение 5. След отделяне на защитната ВОС-група с НС1 се 4Q получава аминът (съединение 6). Съединение се превръща в хлороформиат (съединение 8) и се кондензира със съединение 6 до съединение 9. След отцепване на естерите на глюкуроновата част на съединение 9 в два етапа 45 (MeONa/MeOH, след това и водна NaOH) през съединение 10 се получава пролекарството (съединение 11).
Съединение 2:
2- \-метиламино)-4-нитрофенол (2)
Към разтвор на 2-амино-4-нитрофенол (1) (1.54 g. 10 mmol) и метилйодид (1 ml, 16 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя триетиламин (2 е1. 14,4 mmol). След 1 h при 40°С се прибавят допълнително метилйодид (1 ml) и триетиламин (1 ml) и разтворът се разбърква още 2 h при 40°С. Реакционната смес се концентрира под вакуум до сухо, прехвърля се в 2N воден разтвор на натриев ацетат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/ метанол 95/5). Добив: 880 mg (52%).
C.HsN,03:
Изчислено: С 50,02 Н 4,76 N 16,73 Измерено: С 50,00 Н 4,80 N 16,66 Температура на топене: 148° (толуен) Ή ЯМР (250 MHz, DMSO):
δ ‘.44 (dd, J = 9 Hz, J = 3,0 Hz, 1H),
7.13 (d, J = 3 Hz, 1H),
6.77 (d, J = 9 Hz, 1H),
2.’6 (s, 3H).
ИЧ-спектър (KBr): v(cm·) 3363 (OH), 1338 (NO.).
Масспектър (DC1, NH,): m/z [M+H]+: 169.
Съединение 3:
2- (N-ВОС, М-метиламино-4-нитрофенол (3)
Към разтвор на 2-М-метиламино-4-нитрофенол (2) (4,18 g, 24,9 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавят дитрет-бутилдикарбонат (14 g, 64,15 mmol), калиев карбонат (17 g, 123 mmol) и вода (40 ml) и получената смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се подкислява с наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разбърква 2 h в метанол (100 ml) с калиев карбонат (17 g, 123 mmol», подкислява се с наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Продуктът се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 97,5:2,5). Добив: 6,2 g (93%).
СдН.ЛД:
Изчислено: С 53,72 Н 6,01 N 10,44
Измерено: С 53,64 Н 6,20 N 10,36
Температура на топене: 197°С (толуен/ петролев етер)
Ή ЯМР (250 MHz, DMSO):
δ 8,10-8,00 (2Н),
7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
3,04 (s, 3H), 1,40-1,30 (9H).
ИЧ-спектър (KBr): v(cm') 3129 (OH), 1672 (CO), 1529, 1339 (NO2).
Масспектър (DC1, NH3): m/z [M+H]+:269.
[M+H-C4Hg]+: 213 [M+H-C4HgOCO]+: 169.
Съединение 5:
Метилов 2-(N-BOC, К-метиламино)-4нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-р-О-глюкуронат (5)
Към разтвор на метилестер на бромид на 2,3,4-три-0-ацетил-а-О-глюкуронова киселина (4) (126 mg, 0,317 mmol) в ацетонитрил (5 ml) се прибавя сребърен оксид (0,23 g, 0,992 mmol) и 2-(N-BOC, ^метиламино)-4-нитрофенол (3). Реакционната смес се разбърква в 1 h при стайна температура, филтрира се през целит (Celite) и се концентрира под вакуум. Продуктът се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 97,5/2,5). Добив 165 mg (89%).
СиН32М20,4:
Изчислено: С 51,37 Н 5,52 N 4,79 Намерено: С 51,79 Н 5,72 N 4,66 Температура на топене: 80°С (толуен/ петролев етер) [а]20 = -39° (с = 1,02 в СНС13) ‘Н ЯМР (250 MHz, CDC13):
δ 8,14 (dd, Jopro = 9 Hz, JMcTa = 2,5 Hz, 1H),
8.15- 8,05 (1H),
7,30-7,20 (1H),
5,45-5,30 (4H), 4,25 (d, J = Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (s, 3H),
2.15- 2,05 (9H), 1,65-1,40 (9H).
ИЧ-спектър (CDC13): v(cm ') 1760 (CO, естер), 1699 (CO, карбамат), 1529, 1349 (NO2).
Масспектър (DC1, NH3): m/z [M+NH4]+: 602.
Съединение 6:
Метилов 2-^-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-р-О-глюкуронат (6)
Разтвор на метилов 2-(N-BOC. N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-0-аиетил-Р-0глюкуронат (5) (3 g, 5,13 mmol) в 2,12 М солна киселина и етилацетат (60 ml) се разбърква 1 h при стайна температура. Разтворът се излива в излишък от наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 97,5/2,5). добив: 2,14 g (86%), жълта твърда маса.
C2oH24N2O12:
Изчислено: С 49,59 Н 4,99 N 5,78 Измерено: С 49,81 Н 5,12 N 4,80 Температура на топене: 120°С (толуен) [ос]20 = -58° (с = 1,04 в СНС13) Ή ЯМР (250 MHz, CDC13):
7,53 (dd, Jopro = 8,5 Hz, = 2,5 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
5,45-5,30 (1H),
5,16 (d, J = 7 Hz, b, 1H),
4,50 (d, J = 5 Hz, 1H),
4,24 (d, J = 9 Hz, 1H),
3,75 (s, 3H),
2,90 (d, J = 5 Hz, 1H),
2,10-2,05 (9H).
ИЧ-спектър (CDC13): v(cnr’) 3443 (NH), 1758 (CO), 1553, 1346 (NO2).
Масспектьр (DC1, NH3): m/z [M+H] *: 485.
Съединение 8:
4- [М,Н-бис(2-хлороетил)амино]фенилхлороформиат (8)
Към разтвор на фосген в толуен (1.93 М) (8 ml, 15,4 mmol) се прибавя суспензия на 4- [Ν,Ν-бис(2-хлороетил)амино] фенол хидрохлорид (7) (1,85 mmol) в тетрахидрофуран (30 ml) и сместа се разбърква в продължение на 30 min при 0°С. След прибавяне на триетиламин (1 ml, 7,17 mmol) разбъркването продължава още 1 h при 0°С. Накрая суспензията се филтрира и се концентрира под вакуум при стайна температура. Флаш-хроматографията върху силикагел с дихлорометан като елуент дава продукта във вид на безцветна течност, която се използва непосредствено в следващата реакция. Добив: 70%.
Н ЯМР (250 MHz, CDCIj): δ 7,10 (d, J = 9, Hz, 2H),
6,66 (d, J = 9 Hz, 2H),
3,73 (t, J = 6,5 Hz, 4H),
3,63 (t, J = 6,5 Hz, 4H).
ИЧ-спектър (CDC13): v(cm ') 1779 (CO), 1514 (ароматен).
Масспектьр (DC1, NH3) m/z [M+H]+: 296, [M+2+H]*: 298.
Съединение 9:
Метилов 2- [N-MeTwi-N- [4-N,N’-6hc(2хлороетил) амино] фенилоксикарбонил] амино] 4-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-3-0-глюкуронат (9)
Към разтвор на 4-[Н,М-бис(2-хлороетил) амино] фенилхлороформиат (8) (0,31 g, 1.04 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) диизопропилетиламин (0,25 ml, 1,44 mmol) се прибавя метилов 2-(М-метиламино)-4-нитрофенил-2, 3,4-три-0-ацетил-р-О-глюкуронат (6) (0,50 g, 1,03 mmol) и сместа се кипи 2 h под обратен хладник. След охлаждане се концентрира при стайна температура. Продуктът се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 97,5/2,5). Добив: 487 mg (64%).
Сз.НмН3014С12:
Изчислено: С 50,00 Н 4,74 N 5,64 С1 9,52
Измерено: С 49,90 Н 4,82 N 5,62 С19,78 Температура на топене: 101°С (метанол) [а]“ = -47° (с= 1,10 в СНС13) Н ЯМР (300 MHz, CDCIj):
δ 8,25-8,15 (2Н),
7.45- 7,35 (1Н),
7,25-7,05 (1Н),
6,95-6,85 (1H),
6,70-6,55 (2H),
5.45- 5,25 (4H),
4,28 (d, J = 9 Hz, 1H),
3,80-3,55 (11H)
3,38 (s) 2 диастереомера карбамат (40/
60) ЗН,
3,27 (s),
2,20-2,00 (9H).
ИЧ-спектър (CDC13): v(cm ') 1760 (CO, естер), 1722 (CO, карбамат), 1530, 1350 (NO2).
Масспектьр (DC1, NH3): m/z [M+H]+: 744, [M+2+H]*: 746.
[M+Na]+: 766, [M+2+Na]+: 768.
Съединение 10.
Метилов 2-[М-метил-М-[(4-(М,Ν’-бис (2-хлороетил) амино) фенилоксикарбонил] ами10 но]-4-нитрофенил- -D-глюкуронат (10)
Към суспензия на метилов 2-[М-метилN- [4-(N, Ν’-бис (2-хлороетил) амино] фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-2,3,4-три-0ацетил- -D-глюкуронат (9) (68 mg, 0,0915 mmol) в метанол (5 ml) се прибавя при -15°С натриев метилат (2 mg, 0,037 mmol) и сместа се разбърква 6 h при -15°С. След неутрализиране с йонообменна смола (Amberlite IRC-50 S) и филтриране разтворът се концентрира и се хроматографира върху силикагел с етилацетат като елуент. Добив 50 mg (89%).
^Η,,Ν,ο,,α, ‘Н ЯМР (300 MHz, CDC13): δ 8,22 (si, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,15-6,90 (2H), 6,80-6,45 (2H), 5,06 (1H), 4,09 (1H), 4,20-3,15 (17H).
ИЧ-спектър (CDC13): v(cm ') 3601, 3448 (OH), 1714 (CO), 1528, 1349 (NO2).
Масспектър (DC1, NH3) m/z [M+Na]+: 640, [M+2+Na]+: 642.
Съединение 11.
2- [Ν-Μετ^τ-Ν- [ (4-(N,N’-6hc(2-:iuiopoетил) амино) фенилоксикарбонил] амино] -4 нитрофенил-Р-О-глюкуронова киселина (11) Към разтвор на съединение 10 (50 mg, 0,0809 mmol) в ацетон (4 ιτ.ί се прибавя при 15°С 0,3 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се разбърква 2 h при -15°С, неутрализира се с 1N солна киселина и се концентрира под вакуум (Т < 4ОС). Продуктът се хроматографира върху силикагел с ацетонитрил/вода (9/1). Добив: 45 mg <89%).
адяд.сц
Н ЯМР (250 MHz, CD3OD): δ 8,30 (si, 1H),
8,24 (dd, = 9Hz, J_ = 2.5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,99 (d, J = 9Hz, 2H).
6,69 (d, J = 9Hz, 2H).
5,23 (1H),
3,89 (d, J = 9Hz, 1H).
3,80-3,33 (1H).
ИЧ-спектър (KR): vicnr ) 3418 (OH),
1705 (CO), 1516, 1349 (N0.).
Масспектър (DC1, NH3): m/z [M-H]+: 603 [M+2-H]+: 605.
Пример 2.
2-(N-MeTM-N-[4-N,N'-0Hc(2-Hoaoeraa)амино) фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-р-О-глюкуронова киселина (12) (Съединение 12):
Синтезата се извършва аналогично на тази от пример 1.
Пример 3.
(Съединение 13): Хининово пролекарство (F 391)
Синтезата се извършва аналогично на тази от пример 1.
Пример 4. (Съединение 14): Пролекарство дипиридамол (F 392)
Синтезата се извършва аналогично на тази от пример 1.
Пример 5. Ензимно разглаждане на F 373
Пролекарството F 373 (съединение 11) при инкубиране с β-глюкуронидаза се разграж да ензимно до ароматно производно на азо тен иприт (4- [М,Ь1-бис(2-хлороетил)ами· но] фенол) (съединение 7), глюкуронова киселина и до спейсер.
F 373 —> глюкуронова киселина + НО
спейсер (съединение 15)
Пролекарството F 373 е стабилно в разтвор на безводен диметилсулфоксид (DMSO). За изследване на разграждането му се смесват 10 μΐ разтвор на F 373 (5 mg/ml в DMSO) с 180 μΐ 0,02 М фосфатен буфер с pH 7,2 и 10 μΐ Е. coli β-глюкуронидаза (Sigma) (330 μΙ/ml) и получената смес се инкубира при 37°С. 25 μΐ от тази смес се разреждат с 225 10,1 М фосфатен буфер с pH 3,0 (85%) и ацетонитрил (15%) и веднага се анализират с помощта на следната HPLC-система.
HPLC-система.
Използваната HPLC система се състои от градиентна помпа (Gynkotek, модел 480), автоматичен семплер (Abimed, модел 231/401),
УВ-детектор (Beckman, модел 166, дължина на вълната 212 mm) и устройство за обработка на данните (Beckman, система Gold). Разделянето се извършва върху неръждаема колона (Zorbax SB-C 18, 5 pm, 125’ 4,6 mm). Подвижната фаза се получава от две съставки по следната схема:
А - ацетонитрил
Б - 0,02 В фосфатен буфер pH 3,0 0 min: 15% А, 85% Б min: 75% А, 25%Б min.· 75% А, 25%Б min: 15% А, 85%Б min: 15% А, 85%Б.
Получени са следните пикове:
| Време, min | F 373 (съед. 7) RT = 12,6 | RT = 10,7 | Спейсер (съед. 15 RT = 14,1 |
| 0 | 19,41 | 0 | 0 |
| 1 | 10,46 | 3,32 | 1,92 |
| 5 | 0,35 | 7,43 | 4,75 |
| 0 | 7,33 | 5,37 | |
| 10 | 0 | 6,79 | 5,43 |
| 15 | 0 | 5,58 | 5,43 |
| 25 | 0 | 4,00 | 5,70 |
| 60 | 0 | 0,88 | 6,53 |
Пример 6. Цитотоксичност F 373, 391, 392 върху туморни клетки в присъствие и отсъствие на β-глюкуронидаза
В 96-ямкова плоча за микротитруване се посяват 2 х 103 LoVo-клетки в ямка в 100 pl МЕ.М + 10% FKS (фетален телешки серум). След 24 h се прибавя изпитваното съединение в 100 μΐ среда в желаната концентрация и евентуално с прибавка на β-глюкуронидаза (50 μΐ/ ml крайна концентрация; Sigma G 7896). Всяка група се състои от 4 ямки, контролата се инкубира само със среда. След 65 h се прибавят 50 μΐ МТТ (2,5 ml/ml във фосфатен буфер) и след 3 h супернатантата се отделя. Полученото оцветяване от живите клетки се избягва с в пролекарство F 393 е дипиридамол и показва, тествано отделно, стойност ICJ0 43 pmol.
Claims (8)
1) водороден атом
1) 5- до 14-атомен ароматен остатък
1. Съединение с формула гликозил-Y [-С (=Y) -Х-] р- (R)„-Z-C (=Y) активна съставка (I) и/или физиологично приемливите соли на съединението с формула I, при което гликозил означава ензимно отцепващ се поли-, олиго- или монозахарид,
W означава прибавянето на 100 μΐ DMSO/ямка. Екстинкцията за всяка ямка се измерва с фотометър Multican 340 СС (на фирма Flow) при 492 nm. Стойностите на четирите ямки от групата се усреднява и от тях се изчислява кривата доза/ активност, както и стойностите ICJ0 с програмния продукт GraFit 3,0.
R означава:
Токсичното съединение в пролекарство F 373 е съединение 7 (Пример 1) и има, тествано отделно, стойност ICJ0 = 5 pmol.
Токсичното съединение в пролекарство F 391 е хинин и тествано отделно показва стойност 1CJO 103 pmol. Токсичното съединение
2- [М-метил-N- [ (4-(N, Ν’-бис(2-йодоетил) амино) фенилоксикарбонил] амино] -4нитрофенил-р-О-глюкуронова киселина,
2- [1Ч-метил-1Ч- [ (4- (М,М’-бис(2-хлороетил) амино) фенилоксикарбонил] амино] -4нитрофенил-Р-О-глюкуронова киселина,
2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че гликозил означава ензимно отцепваща се глюкуронова киселина, W означава фенил, R означава водороден атом, CN, нитро, флуоро, хлоро, бромо, р има стойност 0, η означава цяло число, 0, 1 или 2, Υ означава кислороден атом, Ζ означава -N(CHj)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -С(СН3) 2-N (С,-С4) алкил-, -CH (СН3) -N(С,С4) алкил-.
2) (С,-С4)-алкил
2) нафтил
3. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или 2, избрано от:
3) фенил
3) инденил
4. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула raHko3na-Y-[-C(=Y)-X-]p-W(R)n-Z II, в която остатъците гликозил, Υ, X, р, W, R, η и Z имат значенията, дадени във формула I съгласно претенция 1, взаимодейства с активна съставка, която има активирана карбоксилна, амино- или иминогрупа, при което взаимодействието протича в присъствието на разтворител от групата ацетонитрил, диоксан, тетрахидрофуран, дихлорометан, диметилформамид, ацетон и накрая защитната група се отцепва хидролитично.
4) метокси
4) антрил
5 6. Използване на съединението с формула I съгласно претенция 1 за получаването на лекарствено средство за профилактика и терапия на ракови заболявания, автоимунни заболявания и хронични възпалителни заболя10 вания, както и на ревматоиден артрит.
5. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа активно действащо количество от най-малко едно съединение с формула I съгласно една или повече от претенциите от 1 до 3 и/или физиологично приемлива сол на съединението с формула I, при която остатъците гликозил, Υ, X, р, W, R, η, Ζ и активната съставка са както дефинираните за формула I в претенция 1, заелиз с фармацевтично приемлив, физиологична поносим носител, пълнител и/или други активни и спомагателни съставки.
5) карбокси
5) фенантрил
6) метилоксикарбонил
6) 5- до 14-атомен хетероциклен остатък с 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата кислород, азот и сяра
7. Метод за получаване на лекарствено средство, характеризиращ се с това, че наймалко едно съединение с формула I съгласно претенция 1 с фармацевтично приемлив и физиологично поносим носител и евентуално с други подходящи активни, помошни или допълнителни съставки се смесват за получаване на подходяща форма на прилагане.
7) -СН
8) -ОН
9) -NO2
активна съставка означава съединение с биологично действие, което е свързано чрез кислороден остатък, първичен или вторичен аминоостатък или иминоостатък.
7) (C,-C6)-алкил
8) (С2-С6)-алкенил
9) (С3-С6)-циклоалкил или;
10) фенил
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I съгласно една или повече от претенциите от 1 до 3 и антителен ензимен конюгат, който може да отцепва ензимно гликозилния остатък във формула I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96103866 | 1996-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101290A BG101290A (bg) | 1997-09-30 |
| BG61900B1 true BG61900B1 (bg) | 1998-09-30 |
Family
ID=8222555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101290A BG61900B1 (bg) | 1996-03-12 | 1997-03-06 | Нови пролекарства за терапия на тумори и възпалителнизаболявания |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935995A (bg) |
| EP (1) | EP0795334B1 (bg) |
| JP (1) | JP4392065B2 (bg) |
| KR (1) | KR100466467B1 (bg) |
| CN (1) | CN1168733C (bg) |
| AT (1) | ATE316799T1 (bg) |
| AU (1) | AU708202B2 (bg) |
| BG (1) | BG61900B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI9701248B1 (bg) |
| CA (1) | CA2199664C (bg) |
| CZ (1) | CZ297994B6 (bg) |
| DE (1) | DE59712561D1 (bg) |
| DK (1) | DK0795334T3 (bg) |
| ES (1) | ES2257756T3 (bg) |
| HU (1) | HU228764B1 (bg) |
| NO (1) | NO320322B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ314368A (bg) |
| PL (1) | PL189604B1 (bg) |
| RO (1) | RO120951B1 (bg) |
| RU (1) | RU2191021C2 (bg) |
| SG (1) | SG50011A1 (bg) |
| SI (1) | SI0795334T1 (bg) |
| TR (1) | TR199700178A2 (bg) |
| UA (1) | UA50719C2 (bg) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525606A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| JP4812167B2 (ja) | 1999-02-12 | 2011-11-09 | モレキュラー インサイト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 薬物輸送用マトリックス、ならびにその作成方法および使用方法 |
| US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU777770C (en) | 1999-05-04 | 2005-11-10 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| US6191119B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| DE10058596A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| EP1465488A4 (en) | 2001-08-30 | 2007-04-18 | Chemocentryx Inc | ARYLAMINES AS INHIBITORS OF THE BINDING OF CHEMOKINE A US28 |
| CN1671724A (zh) * | 2002-06-20 | 2005-09-21 | 日本水产株式会社 | 前药、其作为医药的应用及其制法 |
| US8133881B2 (en) | 2003-01-13 | 2012-03-13 | Shire Llc | Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| WO2006038070A2 (en) * | 2004-03-30 | 2006-04-13 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
| US7825096B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
| BRPI0809999A2 (pt) * | 2007-04-06 | 2014-10-14 | Ziopharm Oncology Inc | Sais de mostarda de isofosforamida e análogos da mesma |
| GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| NZ598144A (en) * | 2009-09-02 | 2014-01-31 | Auckland Uniservices Ltd | Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy |
| KR101253399B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-04-11 | 영남대학교 산학협력단 | 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형 |
| KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2016-06-09 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
| EP3380126A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-07-24 | LegoChem Biosciences, Inc. | ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES COMPRISING BRANCHED LINKS AND RELATED METHODS |
| JP7120765B2 (ja) | 2015-11-25 | 2022-08-17 | レゴケム バイオサイエンシズ， インク． | ペプチド基を含む複合体及びそれに関連する方法 |
| JP6949732B2 (ja) | 2015-11-25 | 2021-10-13 | レゴケム バイオサイエンシズ， インク．Ｌｅｇｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． | 自壊性基を含む複合体及びそれに関連した方法 |
| US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
| AU2016363013B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-03-10 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
| MX2019011655A (es) | 2017-03-29 | 2019-12-19 | Legochem Biosciences Inc | Profarmaco de dimero de pirrolobenzodiazepina y compuesto conjugado ligando-conector de este. |
| AU2019216531A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| AU2019266406A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-11-26 | Ligachem Biosciences Inc. | Compositions and methods related to anti-CD19 antibody drug conjugates |
| KR20210028544A (ko) | 2019-09-04 | 2021-03-12 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| CA2025899A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-24 | Reinhard Bredehorst | Site specific in-vivo activation of therapeutic drugs |
| DE4106389A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-03 | Behringwerke Ag | Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung |
| US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
| FR2676058B1 (fr) * | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
| EP0538799B1 (en) * | 1991-10-25 | 1995-03-15 | TUNGSRAM Részvénytársaság | Single-capped low-pressure discharge lamp |
| DE4233152A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Behringwerke Ag | Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung |
| CA2081281A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-04-24 | Shing-Ming Wang | Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy |
| DE4236237A1 (de) * | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE4314556A1 (de) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Behringwerke Ag | Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie |
| EP0647450A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| DE4417865A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
-
1997
- 1997-02-27 ES ES97103162T patent/ES2257756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 DK DK97103162T patent/DK0795334T3/da active
- 1997-02-27 DE DE59712561T patent/DE59712561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 EP EP97103162A patent/EP0795334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 SI SI9730727T patent/SI0795334T1/sl unknown
- 1997-02-27 AT AT97103162T patent/ATE316799T1/de active
- 1997-03-03 RO RO97-00402A patent/RO120951B1/ro unknown
- 1997-03-06 RU RU97103585/14A patent/RU2191021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 BG BG101290A patent/BG61900B1/bg unknown
- 1997-03-07 AU AU16205/97A patent/AU708202B2/en not_active Ceased
- 1997-03-10 PL PL97318878A patent/PL189604B1/pl unknown
- 1997-03-10 TR TR97/00178A patent/TR199700178A2/xx unknown
- 1997-03-10 NZ NZ314368A patent/NZ314368A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CZ CZ0074297A patent/CZ297994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 UA UA97031095A patent/UA50719C2/uk unknown
- 1997-03-11 BR BRPI9701248A patent/BRPI9701248B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 NO NO19971116A patent/NO320322B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 US US08/814,655 patent/US5935995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CA CA002199664A patent/CA2199664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 CN CNB971034656A patent/CN1168733C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 JP JP05598397A patent/JP4392065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 HU HU9700579A patent/HU228764B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 KR KR1019970008174A patent/KR100466467B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 SG SG1997000702A patent/SG50011A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61900B1 (bg) | Нови пролекарства за терапия на тумори и възпалителнизаболявания | |
| EP2041140B1 (en) | Aziridinyl-epothilone compounds | |
| US6146658A (en) | Prodrugs, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| US20070275904A1 (en) | Conjugates of aziridinyl-epothilone analogs and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US9872919B2 (en) | Prodrugs for selective anticancer therapy | |
| ES2494765T3 (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión | |
| US10772881B2 (en) | Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease | |
| US20220041577A1 (en) | Heterocyclic Compound as CDK-HDAC Double-Channel Inhibitor | |
| US11890279B2 (en) | Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease | |
| Cardona-G et al. | Chemistry and anticancer activity of hybrid molecules and derivatives based on 5-fluorouracil | |
| AU2017273871B2 (en) | Polymer linkers and their uses | |
| JP5649647B2 (ja) | 酸に不安定なトリガーユニット | |
| US11987579B2 (en) | Niclosamide analogues and therapeutic use thereof | |
| MXPA97001832A (en) | New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy | |
| US10266547B2 (en) | Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents | |
| KR100429356B1 (ko) | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 | |
| KR100596361B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-피페리딘 유도체（ⅱ）화합물을 포함하는 암 질환 치료를 위한 약학 조성물 | |
| ZA200004087B (en) | Novel therapeutic agents that modulate alpha-1A adrenergic receptors. |