JP5649647B2 - 酸に不安定なトリガーユニット - Google Patents
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Description
Arは、C1〜6アルキル基、C1〜6チオアルキル基、1個または複数のヘテロ原子を含有し得るC3〜7シクロアルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ジアルキルアミン基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6トリアルキルアンモニウム基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1〜6ペルフルオロアルキル基、フッ素、塩素および臭素からなる群から独立に選択される置換基で、1個または複数の水素が置換されているフェニル基であり、
nは0または1であり、
R1、R2、R5およびR6は、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1〜8アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基もしくはビニルベンゼン基、または基Cから独立に選択され、
R3、R4、R7およびR8は、水素または基Cから独立に選択され、
但し、R1からR8のうち1つを超えるものが基Cであることはなく、
Eは、染料、診断剤または薬学的に活性な化合物からなる群から選択される少なくとも1つのエフェクターユニットを含む部分であり、
Cは、血清タンパク質、抗体または抗体フラグメント、合成ポリマー、デンドリマー、ペプチド、成長因子、受容体結合リガンド、多糖、微小粒子、ナノ粒子、および担体分子と結合することができるタンパク質結合部分からなる群から選択される担体基であり、
ここで、該担体基は、直接的にまたはリンカーを介して、フェニル環またはベンジル炭素原子と結合してもよい]
を提供することによって解決される。
実施例:
モデル化合物の合成は、図4において示されている通り、2ステップで実施した。
4−(ベンジリデンアミノ)ベンジルアルコールの調製のための一般的な手順
それぞれのベンズアルデヒド誘導体(4.86mmol)および5μL(90μmol)の酢酸を、20mlのベンゼン中200mg(1.62mmol)の4−アミノベンジルアルコールの撹拌懸濁液に添加する。混合物を17時間加熱還流し、形成された水を、ディーン・スターク装置を使用して除去する。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を、n−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から−20℃で結晶化させる。
4−(ベンジリデンアミノ)ベンジルアルコール(1)
純粋生成物が252mg(77%)の収率で黄色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 4.52 (d, J= 5.6 Hz, 2 H, CH 2), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH), 7.24-7.26 (m, 2 H, Ar-H), 7.36-7.38 (m, 2 H, Ar-H), 7.53-7.54 (m, 3 H, Ar-H), 7.93-7.95 (m, 2 H, Ar-H), 8.64 (s, 1 H, C(N)H); 13C- NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 63.0 (CH2), 121.2, 127.8, 129.0, 129.2, 131.8, 136.5, 140.9, 150.4, 160.5 (Ar-C, C(N)H); APCI-MS (5 uA, MeOH): m/z (%) = 212 (100) [M+ + H+].
4−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジリデンアミノ)ベンジルアルコール(2)
純粋生成物が345mg(75%)の収率で黄色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO- d6): δ = 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2 H, CH 2), 5.28 (t, J= 5.7 Hz, 1 H, OH), 7.28-7.31 (m, 2 H, Ar-H), 7.39-7.41 (m, 2 H, Ar-H), 8.03-8.12 (m, 1 H, Ar-H), 8.69 (s, 1 H, C(N)H); 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 62.4 (CH2), 109.3 (dd, J1= 19.6 Hz, J2 = 19.6 Hz, Ar-C), 116.3 (dd, J1 = 11.1 Hz, J2 = 11.1 Hz, Ar-C), 121.2, 127.8, 142.3 (Ar-C), 145.2 (m, CF), 145.8 (m, CF), 149.7, 149.8 (Ar-C, C(N)H); ESI-MS (5 kV, ACN): m/z(%) = 284 (100) [M+ + H+].
4−(ペルフルオロベンジリデンアミノ)ベンジルアルコール(3)
純粋生成物が408mg(84%)の収率で無色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2 H, CH 2), 5.25 (t, J= 5.7 Hz, 1 H, OH), 7.28-7.30 (m, 2 H, Ar-H), 7.38-7.40 (m, 2 H, Ar-H), 8.66 (s, 1 H, C(N)H): 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 62.8 (CH2), 111.6 (ddd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 7.1 Hz, J3 = 3.9 Hz, Ar-C), 121.2, 127.7 (Ar-C), 137.7 (m, CF), 142.3 (Ar-C), 142.1 (m, CF), 145.8 (m, CF), 149.0, 149.7 (Ar-C, C(N)H); ESI-MS (5 kV, ACN): m/z (%) = 302 (100) [M+ + H+].
4−(ベンジリデンアミノ)ベンジル4−メチルクマリン−7−イルカルバメートの調製のための一般的な手順
分子篩4Å(20mg)、4−(ベンジリデンアミノ)ベンジルアルコール(497μmol)、およびトルエン中ジブチルスズジラウレートの0.1M溶液25μL(2.5μmol)を、8mLのTHF中100mg(497μmol)の7−イソシアナト−4−メチルクマリンの撹拌溶液に添加する。室温で0.5時間撹拌後、得られた固体を慎重に濾過除去し、15mLのn−ヘキサンで洗浄する。
4−(ベンジリデンアミノ)ベンジル4−メチルクマリン−7−イルカルバメート(4)
ジクロロメタンからの再結晶後、純粋生成物が135mg(66%)の収率で白色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6):δ= 2.40 (s, 3 H, CCH 3), 5.23 (s, 2 H, CH 2), 6.22 (s, 1 H, CH3CCH), 7.29-7.31 (m, 2 H, Ar-H), 7.43-7.57 (m, 7 H, Ar-H), 7.68-7.71 (m, 1 H, Ar-H), 7.93-7.96 (m, 2 H, Ar-H), 8.63 (s, 1 H, C(N)H), 10.18 (bs, 1 H, NH); 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 18.3 (CH3), 66.4 (CH2), 105.1 , 112.4, 114.8, 114.9 (CH3CCH, Ar-C), 121.4, 126.3, 129.1 , 129.2, 129.7, 131.9, 134.3, 136.4, 143.2, 151.9 (Ar-C), 153.5, 153.6, 154.3, 160.4, 161.3 (C(O)NH, CCH3, Ar-C, C(N)H, C(O)CH); APCI-MS (5 uA, MeOH): m/z (%) = 413 (100) [M++ H+].
4−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジリデンアミノ)ベンジル4−メチルクマリン−7−イルカルバメート(5)
純粋生成物が197mg(82%)の収率で白色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3 H, CCH 3), 5.24 (s, 2 H, CH 2), 6.24 (s, 1 H, CH3CCH), 7.34-7.37 (m, 2 H, Ar-H), 7.41-7.44 (m, 1 H, Ar-H), 7.53- 7.70 (m, 3 H, Ar-H), 7.69-7.71 (m, 1 H, Ar-H), 8.08-8.14 (m, 1 H, CFCH), 8.72 (s, 1 H, C(N)H), 10.32 (bs, 1 H, NH); 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 18.4 (CCH3), 66.2 (CH2), 109.5 (dd, J1= 23.1 Hz, J2 = 23.1 Hz, CFCCF), 104.8, 112.3, 114.7, 114.8 (CH3CCH, Ar-C), 116.1 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2= 10.8 Hz, CFCCF), 121.6, 126.5, 129.8, 135.6, 143.1 (Ar-C), 145.5 (m, CF), 146.0 (m, CF), 150.8, 151.1 , 153.5, 153.6, 154.2, 160.4 (Ar-C, C(O)NH, CCH3, C(N)H, C(O)CH); ESI-MS (5 kV, ACN): m/z (%) = 485 (100) [M+ + H+].
4−(ペルフルオロベンジリデンアミノ)ベンジル4−メチルクマリン−7−イルカルバメート(6)
純粋生成物が218mg(87%)の収率で黄色固体として得られる。1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ= 2.38 (s, 3 H, CCH 3), 5.23 (s, 2 H, CH 2), 6.24 (s, 1 H, CH3CCH), 7.34-7.36 (m, 2 H, Ar-H), 7.40-7.41 (m, 1 H, Ar-H), 7.43-7.56 (m, 3 H, Ar-H), 7.69-7.71 (m, 1 H, Ar-H), 8.66 (s, 1 H, C(N)H), 10.32 (bs, 1 H, NH); 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ = 18.4 (CCH3), 66.2 (CH2), 111.5 (m, CFCCF), 104.9, 112.4, 114.7, 114.8 (CH3CCH, Ar-C), 121.6, 126.5, 129.8, 135.6 (Ar-C), 137.7 (m, CF), 139.8 (m, CF), 143.1 (Ar-C), 146.7 (m, CF), 150.1 , 151.0, 153.5, 153.6, 154.2, 160.4 (Ar-C, C(O)NH, CCH3, C(N)H, C(O)CH); APCI-MS (5 uA, MeOH): m/z (%) = 503 (100) [M++ H+].
モデル化合物におけるイミン加水分解の半減期の決定
計測条件:
1ウェル当たり200μLの溶液、
波長:λex=390nm、λem=460nm、
温度:37℃
Claims (15)
- 下記の一般式(I)の化合物:
Arは、C1〜6アルキル基、C1〜6チオアルキル基、1個または複数のヘテロ原子を含有し得るC3〜7シクロアルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ジアルキルアミン基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6トリアルキルアンモニウム基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1〜6ペルフルオロアルキル基、フッ素、塩素および臭素からなる群から独立に選択される置換基で、1個または複数の水素が置換されているフェニル基であり、
nは0または1であり、
R1、R2、R5およびR6は、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1〜8アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基もしくはビニルベンゼン基、または基Cから独立に選択され、
R3、R4、R7およびR8は、水素または基Cから独立に選択され、
但し、R1からR8のうち1つを超えるものが基Cであることはなく、
Eは、染料、診断剤または薬学的に活性な化合物からなる群から選択される少なくとも1つのエフェクターユニットを含む部分であり、
Cは、血清タンパク質、抗体または抗体フラグメント、合成ポリマー、デンドリマー、ペプチド、成長因子、受容体結合リガンド、多糖、微小粒子、ナノ粒子、および担体分子と結合することができるタンパク質結合部分からなる群から選択される担体基であり、
ここで、前記担体基は、直接的にまたはリンカーを介して、フェニル環またはベンジル炭素原子と結合してもよい]。 - 前記部分Eが、エフェクターユニットとして、N−ニトロソ尿素、アントラサイクリンであるドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、2−(4−ジアセトキシブチル)ドキソルビシン;アントラキノンであるミトキサントロンおよびアメタントロン;アルキル化剤であるクロラムブシル、ベンダムスチン、メルファランおよびオキサザホスホリン;代謝拮抗物質である5−フルオロウラシル、2’−デオキシ−5−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、6−チオグアニンおよび6−メルカプトプリン;葉酸アンタゴニストであるメトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびプレビトレキセド、タキサンであるパクリタキセルおよびドセタキセル;カンプトテシンであるトポテカン、イリノテカン(CPT−11)、SN−38、10−ヒドロキシカンプトテシン、GG211、ラルトテカン、9−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン;リグナンであるエトポシドおよびポドフィロトキシン;ビンカアルカロイドであるビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン;カリケアマイシン;マイタンシノイド;オーリスタチン;エポチロン;ツブリシンであるラパマイシン、サリノスポラミド、コンブレタスタチン、ブレオマイシン;ダクチノマイシン;プリカマイシン;マイトマイシンCならびにシス配置の白金(II)錯体からなる群から選択される少なくとも1種の細胞増殖抑制剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記エフェクターユニットが、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NH−、−CH2O−または−C(O)NH−CH2N−基を介して結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1からR8の1つが担体基Cであり、前記基は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換または非置換アセチレン基およびヒドロキシコハク酸イミドエステル基からなる群から選択されるタンパク質結合部分である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1からR8の1つが担体基Cであり、前記基は、血清アルブミンのシステイン−34とin situで結合することができるタンパク質結合部分である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1からR8の1つが担体基Cであり、前記基は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、モノメトキシPEG(mPEG)、ポリグリセロール(PG)、ポリ(エチレンアミン)(PEI)およびN−(2−ヒドロキシ)プロピルメタクリルアミド(HPMA)コポリマーからなる群から選択される合成ポリマーである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記部分Eが、一般式(I)の化合物におけるイミン結合の開裂時に1つまたは複数のエフェクターユニットを放出するように適合される樹状系または線形系である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- イミン結合がpH値の変化時に開裂される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物において前記イミン結合を開裂する方法。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体ならびに/または薬学的に許容されるアジュバントおよび/もしくは賦形剤とを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
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