CN102177153B - 治疗酒精使用障碍，疼痛和其他疾病的药物组合与方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了拮抗蛋白激酶C‑ε(PKCε)的化合物。这些化合物符合结构式(Ia)，(Ic)，或(II)。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗各种疾病，状况和/或症状的方法。

Description

治疗酒精使用障碍，疼痛和其他疾病的药物组合与方法
相互参照相关事情
本申请要求2008年10月10日提交的美国专利临时申请(61/104,672)题为“治疗酒精使用障碍，疼痛和其他疾病的药物组合与方法”的优先权。该文将作为本发明的一部分以引用方式全文插入本文。
隶属联邦政府资助研究和开发的发明权利的说明
本发明的一部分是由美国政府项目R44AA014843资助的。美国政府可能拥有本发明的某些权利。
发明领域
本发明涉及到特异性结合或拮抗蛋白激酶C的埃普西隆同工酶(PKCε)的化合物和含有这些化合物的药物组合物，以及它们的在疾病治疗上的用途。
发明背景
酒精滥用和酗酒在世界各地都是重要的公众健康问题。仅在美国，酒精使用障碍影响约1400万人。造成的损失包括：工资损失，法律费用，以及相关的伤害，以及对肝脏，心脏，肿瘤，或传染病的救治的医疗费用，每年约1840亿美元。治疗通常包括药物干预管理戒毒，以及以康复和减少酒精使用等有关问题的心理治疗。尽管这些方法有效的减少了酒精滥用，但估计40-70％的患者在治疗后一年内恢复酗酒(瘾杂志(1996)91：1773-1796)。在神经科学前沿，目前有很大兴趣去发展药品以遏制酒精渴求并提供更有效的治疗。迄今为止，只有3种药物在美国被批准用于治疗酒精使用障碍：二硫龙，纳曲酮和阿坎酸。(1)二硫龙是一个醛脱氢酶的不可逆的抑制剂，用于减轻病人对酒精的渴望；因为食用酒精时，乙醛水平增加，导致恶心，低血压及脸红。(2)二硫龙对有自主性很强的患者有短期治疗作用；但没有证据表明长期治疗有效；且当其与酒精一起使用时，对重要器官：肝脏，心脏及神经系统有毒性作用。(3)纳曲酮是一种非选择性的阿片受体拮抗剂，降低酒精带来的快感和增强作用，特别是与心理治疗相结合时可减少复发饮酒。虽然大多数研究表明它是有益的(瘾杂志，2001，96：1565-1573及其参考)，但有些认为研究者认为它没有什么作用(北英国医学杂志，2001，345：1734-1739及其参考)。它的临床应用价值有限，因为它在相当数量的患者身上可能会导致疲劳，镇静，恶心，以及腹部疼痛；且其有利影响随着时间的推移趋于减弱，效果不好。(4)阿坎酸可以减少饮酒次数并可维持禁酒状态(美国卫生系统药学杂志，2004，61：2272-2279及其参考)。尽管它可能主要抑制NMDA和mGluR5的受体，但其作用机制还不是非常清楚。虽然一般耐受性良好，它还是会导致多达20％的患者腹泻，还可能引起皮疹，头晕，以及性欲减退。纳曲酮和阿坎酸服从性普遍偏低，大约只有完成了两种药物治疗的病人的一半。显然，有必要发展更有效的化合物；一些新的问题也正在研究，包括5HT3受体拮抗剂-昂丹司琼和抗惊厥的药物-托吡酯(美国卫生系统药学杂志，2004，61：2380-2388及其参考)。
对缺少PKCε表达或活性的小鼠的研究，以及使用PKCε肽酶抑制剂治疗的动物的研究所积累的大量临床前数据证明，PKCε抑制剂可治疗酒精滥用和酗酒(霍奇等，国家神经科学杂志，1999，2，997-1002)。对缺失PKCε的小鼠的研究显示PKCε调节酒精的消耗，依赖和奖励。通过四环素调控基因表达导致的神经PKCε的恢复提升了野生型小鼠酒精摄入量。这表明缺失PKCε小鼠的酒精消费量减少是由于成年神经元中的PKCε的损失(财等，神经科学杂志(2002)22：9905-9911)。缺失PKCε的小鼠还显示减少自我酒精消耗和酒精停饮后降低饮酒复发(奥利夫等，欧洲神经科学杂志，2000，12，4131-4140)。这些发现都与降低的酒精突然戒断后的癫痫发作(奥利夫等，神经科学，2001，103，171-179)和酒精注射后显着地降低核多巴胺释放(奥利夫等，欧洲神经科学杂志，2000，12，4131-4140)有关。这些结果表明，PKCε的抑制作用可以降低酒精所带来的奖励和加强作用，以及降低酒精突然戒断后的负面影响。
其它研究为PKCε抑制剂用于减少与酒精相关的多发性神经病变引起的疼痛以及炎症和神经性疼痛的治疗提供了一个强有力的证据。另一项研究(迪娜等，神经科学杂志，2000，20，8614-8619)分析了PKCε在酒精引起疼痛的痛觉过敏大鼠模型的作用，并发现非选择性PKC抑制剂和PKCε的选择性抑制剂，εV1-2在皮下注射的疼痛试验中敏锐地抑制痛觉过敏。还有一项研究(阿利等，神经科学杂志，2000，20，4680-4685)识别了慢性发炎疼痛中PKCε的介导机制。在这种情况下，几个蛋白激酶C同工酶的非选择性抑制剂和PKCε的选择性抑制剂在角叉菜胶致痛大鼠后爪的反应测试中拮抗延长痛反应。
此外，有证据表明PKCε的抑制剂可用于治疗焦虑症。焦虑症通常与酗酒和过量饮酒有关。其他研究(霍奇等，国家神经科学杂志，1999，2，997-1002；霍奇等，临床调查杂志，2002，110，1003-1010)在无PKCε表达或活性的小鼠身上审查GABAA受体功能时发现这些老鼠对巴比妥类药物，苯二氮卓，乙醇和神经甾的急性催眠作用超敏感。
从临床前研究和病人肿瘤的分析而得到大量的证据表明，PKCε也是一个转化的致癌基因，并在肿瘤细胞的增殖，运动，侵袭和抗药性上发挥关键作用(戈林和潘，分子肿瘤，2009，8，9)。在体外过度表达的PKCε已经被证明增加成纤维细胞和上皮细胞的增殖，运动，和侵袭。此外，移植和转基因动物模型已清楚表明，PKCε的过度表达是致癌的并导致转移性疾病。人们发现在肿瘤衍生的细胞株和不同器官的肿瘤病理标本有PKCε的过度表达。PKCε的激活造成对细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)和MDR1(多药耐药蛋白抑制剂)的上调或激活，并导致细胞抗凋亡和化疗耐药(布吉尼翁等，生物化学杂志，2009，284，26533-26546)。因此，PKCε抑制剂可能在治疗多种癌症，包括乳腺癌，头颈部癌，前列腺癌和肺癌有治疗性。它可以单独使用或者与标准的癌症治疗药物组合使用。
在另一项对2型糖尿病的研究中(施米茨-佩弗等，细胞代谢，2007，6，320-328)发现了PKCε在β细胞功能障碍中的作用。删除PKCε可增强胰岛素的分泌，防止了脂肪喂养小鼠的血糖耐受性。重要的是，PKCε的抑制肽可增加可用胰岛素的量和改善糖尿病小鼠的血糖耐受性。在另一项研究中(塞缪尔等，临床调查杂志，2007，117，739-745)，PKCε，而不是其它PKC亚型，在高脂肪喂养的大鼠身上被激活，因而导致脂肪肝和肝胰岛素受阻。用反义寡核苷酸来去除PKCε的表达可以保护由于喂养脂肪而导致的肝胰岛素受阻的大鼠。因此，本发明中的PKCε拮抗剂对治疗人类2型或1型糖尿病是有益的。
在另一项研究中(凯泽等，生物化学与生物物理学档案，2009，482，104-11)，使用反义寡核苷酸去除PKCε基因的小鼠而产生的乙醇诱导性和非酒精性脂肪肝动物疾病模型实验结果显示，PKCε的过度表达是导致小鼠脂肪肝的原因。这些数据表明，PKCε的活化诱导胰岛素受阻，从而加剧了肝脏脂质的积累。因此，使用本发明的抑制剂抑制PKCε可以预防和/或治疗肝脏疾病。
另有证据表明PKCε是控制炎症和免疫介导性疾病的一个靶位(阿克索伊等，国际生物化学与细胞生物学杂志，2004，36，183-188)。控制PKCε的激酶活性可能代表一种有效策略来预防或治疗某些微生物引起的炎症性疾病。此外，在小鼠心脏移植模型中，拮抗PKCε抑制慢性炎症(小柳等，分子与细胞心脏杂志，2007，43，517-522)。本发明的PKCε拮抗剂因此可用于对如微生物感染和器官移植有关的各种炎症性疾病的临床预防和治疗。
上述研究对发展PKCε拮抗剂用来治疗上述疾病或失调或状况提供了有力的证据。考虑到成千上万人可以得到这种药物的帮助，以及这些疾病治疗的高昂费用，如果可开发一个有效的PKCε抑制剂对社会的贡献将是巨大的。
PKC是一个丝氨酸激酶家族。它在细胞生长，分化，离子通道和受体调节，基因表达，肿瘤细胞促进和凋亡起重要作用。哺乳动物PKC系列包括至少9个基因，可分为3类：常规(α，β，γ)，新型(δ，ε，η/L，θ)，和非典型(ζ，ι/λ)PKC异构体。PKC抑制剂已被视为极有吸引力的治疗药物。相对选择性的PKCβ抑制剂，LY333531，正在进行治疗糖尿病引起的视网膜病变的临床研究；以及PKC抑制剂的使用已被广泛用于从牛皮癣到癌症的临床治疗(专家药物调查意见(2001年)10：2117-2140及其参考)。由于PKC同工酶选择性药物的缺乏，单独PKC同工酶的具体作用的研究已经受到阻碍；目前缺乏有选择性的小分子PKCε抑制剂及发现选择性药物的方法上的限制(生化杂志(2003)371：199-204及其参考)。
总之，对可作为PKC的埃普西隆同工酶选择性抑制剂的化合物有强烈的需求。
发明概述
一方面，本发明提供具有结构式(Ia)或(Ic)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物：
其中X和Y各自选择是CR1R5，NR1，O或S；且X和Y中至少一个是CR1R5或NR1；
Z1和Z2各自选择是CHR2，NR2，O，或S；
Z3是CR6或N；
A1，A2，A3，和A4各自选择是CR3或N；
每个R1，R2，R3，R4，和R5各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR7R8，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R7和R8各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者当R5和R6都不是氢时，R7和R8与其连接的氮原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元的杂烷环或取代杂烷环；
以上所述的前提是：
(a)至少Z1和Z2中的一个是CHR2或NR2；
(b)至少A1，A2，A3，和A4中的一个是CR3；
(c)至少R1，R2，R3和R5中的一个不是氢；
(d)当R1和R5各自独立选自于氢，芳基，或取代芳基；和R2是氢，芳烷基，取代芳烷基；时，则R3不是芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基；
(e)当R3是-C(O)NR5R6时；R2是氢或取代芳烷基；以及至少R1和R5中一个不是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，烷基，或取代烷基；
(f)当R3是-C(O)NR5R6；R5是氢；R6是取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，杂烷基，或取代芳基；和R2是氢或取代芳烷基；时，则至少一个R1不是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，烷基，或取代烷基。
另一方面，本发明提供具有结构式(II)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物：
其中A是N或CH；
B是一个含有环烷基，取代环烷基，环杂烷基，取代环杂烷基，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基的5，6，或7元环；
D是NR4，S或O；
R1，R2，R3，和R4各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR5R6，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R4和R5各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者当R4和R5都不是氢时，R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个4，5，6，或7元的杂烷环；和
X是-CH2-，-CH2-O-，-CH2-S-，-O-或-S-。
在另一个方面，本发明提供了包括一个或多个符合结构式(Ia)，(Ic)，(Ii)或(II)的化合物，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，以及一个药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了治疗与PKCε非正常活性相关的疾病或状况的方法；其中包括如何使用一个或多个符合结构式(Ia)，(Ic)，(Ii)，或(II)的化合物，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，的有效治疗量对病人给药。
附图简介
图1.动力学分析表明本发明中的一个化合物(#481)能够与ATP非竞争地抑制PKCε。(A)不同化合物浓度以及载体的初始速度(Vi)相对ATP浓度作图。(B)Lineweaver-Burk双倒数图显示4中情况下Vmax的差异，而km则无。
图2.本发明中的一个化合物(#901)在C57BL/6J小鼠的DID模型(4小时黑暗下饮酒)中明显降低的酒精(20％乙醇)口服摄入量(F(3，66)＝29.65，p＜0.0001，单向方差分析重复测量，然后邓尼特事后测试)。这些数据用相对于对照组的平均值来显示(±SEM.*p＜0.05，***p＜0.001)。
具体实施方式
目前还没有任何研究报告显示有已知的既对PKCε有选择性结合的，也对ATP非竞争的任何一个PKCε激酶有机小分子抑制剂。蛋白质激酶的“变构抑制剂”一般指的是一种蛋白激酶抑制剂在蛋白质的变构位点结合(即，一个不同于蛋白活性位点或ATP结合位点的位点)，并因此与ATP非竞争地抑制蛋白活性。变构抑制剂是一种新兴有机小分子治疗药物。它也许能够为病人提供比传统的有机小分子疗法更好的效果。本发明涉及新发现的有机小分子，其可以作为与ATP非竞争的而且有选择的PKCε抑制剂。与ATP的非竞争性的PKCε抑制剂会有许多优点。这源于变构抑制剂有极高的选择性以及对疾病中介目标蛋白质有更强的调节控制。变构抑制剂通常的结合位点不同于蛋白质的活性位点，导致的构象变化从而可能极大地影响蛋白质的功能。
首先，这些抑制剂将不会与ATP竞争。一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如PKCε，催化磷酸盐集团的转移从一个分子的ATP到一个蛋白质的一个丝氨酸/苏氨酸残基位置。在迄今已知的激酶抑制剂通常与ATP或激酶底物，或两者同时，进行竞争。由于细胞中的ATP浓度通常非常高(毫摩尔)，与ATP竞争的化合物可能会出现疗效和作用时间减少的现象。这因为很难达到这种化合物在细胞内的所需浓度，从而可以延长时间使其在结合位点取代ATP，而达到有效治疗效果。变构抑制剂不须与内源性配体竞争，如ATP或底物。因此，即使是一种内源性配体对同一个目标在同一时间另一位点结合，变构抑制剂也可以发挥其影响力。变构抑制剂可能会减少破坏性的情形下仍旧影响生物系统的运作。由于他们在不同的位点连结，有可能结合变构调节剂和正位作用药物以达到更好的治疗用途。在治疗研究中，以可逆的方式抑制蛋白激酶以及不与ATP或蛋白底物竞争的化合物总是受到追捧。由于正位作用调制剂要与自然配体竞争，它们需要更高的剂量，从而提高安全隐患。相反，变构调节剂不与自然配体竞争，从而可以在更低，更安全的剂量达到治疗效果。
使用本发明中的化合物，或其盐，前体药物或软药，或软药的盐，溶剂化物或水合物，或生理功能衍生物；或者一种含有本发明中的化合物，或其盐，前体药物或软药，或软药的盐，溶剂化物或水合物，或生理功能衍生物，以及一个或多个药学上可接受的车辆，的药物组合，以治疗有效剂量对患者(最好是人)给药。患者所患的疾病，障碍(失调)，症状或状况包括：急性疼痛，慢性疼痛，炎症性疼痛，神经性疼痛，糖尿病神经病变，酒精性多发性神经病，癌症或化疗引起的疼痛，广义疼痛障碍，持续性痛，持续疼痛，术后疼痛，化学致痛，药物性疼痛，偏头痛，焦虑，肌肉痉挛，痉挛发作，酒精滥用和酗酒有关的疾病，失眠，以及与酒精引起的痛觉过敏，1型和2型糖尿病，糖尿病并发症，脂肪肝或肝硬化，双相情感障碍，躁狂，癫痫引起的疼痛，睡眠障碍，烧伤，创伤后应激症，心脏疾病，吸烟，炎症和免疫介导性疾病(包括微生物感染和器官移植)，失眠，术后疼痛，癌症(包括乳腺癌，头颈部，前列腺癌和肺癌)，适应不良的物质使用，物质依赖，使用或滥用酒精，使用或滥用物质，使用或滥用药物，与药物有关的疼痛，以及以上组合。
本发明中的化合物能够在小于大约1微摩尔浓度情况下抑制PKCε并且与ATP和蛋白底物非竞争性的可逆结合。这表明它在酶的变构部位结合。相对于其它蛋白激酶，包括PKC蛋白家族中的其它同工酶(也包括与PKCε高度相似的PKCθ)，本发明中的化合物显示了对PKCε的高选择性。这种特异性可能是因为在一个PKCε特有的变构位点结合。
术语定义
除非另有说明，在权利要求和规范中使用的术语定义如下。
术语“本发明中的一个化合物”，“本发明中的这个化合物”，“本发明中的化合物”或“展示的化合物”是指一个或多个结构包含在本发明所披露的结构式和/或任何由其衍生的子结构式者中的化合物，也包括那些特意单独披露的化合物。本发明中的化合物也许包含一个或多个手性中心和/或双键，以及因此存在的立体异构体，如双键异构体(即几何异构体)，外消旋混合物，对映体或非对映(异构)体。因此，这里描述的化学结构涵盖本发明的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体的纯粹形式(如几何纯，光学纯或非对映异构体纯)以及对映体的立体异构体混合物。本发明的化合物也可能有几个互变异构形式。因此，本发明的化学结构涵盖所有可能的互变异构形式。化合物还包括有同位素标记的化合物。其中一个或多个原子的质量与在自然界中发现的传统的原子质量不同。对可能被纳入到化合物的同位素例子包括但不限于：2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O等。化合物可能存在于未溶剂化和溶剂化的形式，包括水合物和N-氧化物。一般来说，化合物的盐，水合物，溶剂化物和N-氧化物的形式，都是包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可能存在多个结晶形式或无定形的形式。一般来说，所有化合物的物理形式在所设想的用途上是等价的。因此都包含在本发明的范围之内。
术语“生理功能衍生物”是指本发明化合物的任何可生理容忍的衍生物。举例来说，一个酯或前体药物，在给哺乳动物(例如，人)给药时，直接或间接的转变成一个具有结构式(Ia)，(Ic)，(Ii)，(II)的化合物或其活性代谢产物。生理功能衍生物包括本发明中的化合物的前体药物。前体药物的例子在参考“冈田等，化学药品公告1994年，42，57-61”中有详细说明。这样的前体药物可在体内代谢成本发明中的化合物。这些前体药物本身可能有活性，也可能没有。
“烷基”在本文中单独使用或用做取代基的一部分，特指一条中间含有0条或1至多个饱和或不饱和键的，直链的，支链的或者单键环的自由基。这些自由基可以通过从下列基团中碳原子上移走一个氢原子而得到：单键烷基，烯基或炔基。代表性的烷基基团包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基，乙烯基，和乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，环丙烷-1-基，1-丙烯-2-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基(烯丙基)，1-环丙烯-1-基，1-环丙烯-2-基，2-环丙烯-1-基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基丙烷-1-基，2-甲基丙烷-2-基，环丁烷-1-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，1，3-二丁烯-1-基，1，3-二丁烯-2-基，1-环丁烯-1-基，1-环丁烯-3-基，1，3-环丁二烯-1-基，1-丁炔-1-基，1-丁炔-3-基，3-丁炔-1-基，等等)；及其他类似的碳链。
在这里，术语“烷基”特指有任何饱和度的基团。例如，只含单键的碳链，含有1个或多个碳-碳双键的基团，含有1个或多个碳-碳叁键的基团，混有1个或多个碳-碳单键，双键，和三键的基团。当具体饱和度确定的时候，会使用术语：单键烷基，烯基，和炔基。在一些具体表达中，烷基链长有1到20个碳原子(C1-C20烷基)。在另一些具体表达中，烷基链长有1到10个碳原子(C1-C10烷基)。还有一些具体表达中，烷基链长有1到6个碳原子(C1-C6烷基)。
“单键烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指饱和的有支链，直链，或环的烷基自由基。这些自由基可以通过从烷烃基团中碳原子上移走一个氢原子而得到。具体例子有但不限于，甲基；乙(烷)基；丙(烷)基，例如1-丙烷基，2-丙烷基(异丙基)，1-环丙基，等等；丁(烷)基，例如1-丁基，2-丁基(仲丁基)，2-甲基-1-丙基(异丁基)，2-甲基--2-丙基(叔丁基)，1-环丁基，等等；以及其他类似的单键烷基长链。
“烯基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和的，支链，直链或环的烷基自由基。这些自由基可以通过从烯烃基团中的碳原子上移走一个氢原子而得到。这些基团的双键可以是顺式或反式构象。具体例子包括，但不限于，乙烯基；丙烯基，例如1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基(烯丙基)，1-环丙烯-1-基，2-环丙烯-1-基，等；丁烯基，例如1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，1，3-二丁烯-1-基，1，3-丁二烯-2-基，1-环丁烯-1-基，1-环丁烯-3-基，1，3-环丁二烯-1-基，等等)，及其他类似的不饱和烷基长链。
“炔基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳三键的不饱和的，支链，直链或单键环的烷基自由基。这些自由基可以通过从炔烃基团中的碳原子上移走一个氢原子而得到。具体例子，有但不限于，乙炔基；丙炔基，例如1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基等；丁炔基，例如1-丁炔-1-基，1-丁炔-3-基，3-丁炔-1-基等；以及其他类似的不饱和烷基长链。
“双烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指饱和或不饱和的，支链，直链或单键环的二价碳氢化合物基团。这个基团可以由以下集团的两个原子上各取消一个氢原子来形成：烷烃，烯烃或炔烃；或由从前述碳链的同一个原子上移走两个氢原子。这两个单价自由基或二价自由基的每个化合价可与相同或不同的原子形成键。典型双烷基团包括但不限于甲烷双基；乙烷双基如乙烷-1，1-双基，乙烷-1，2-双基，乙烯-1，1-双基，乙烯-1，2-双基；丙烷双基如丙烷-1，1-双基，丙烷-1，2-双基，丙烷-2，2-双基，丙烷-1，3-双基，环丙烷-1，1-双基，环丙烷-1，2-双基，1-丙烯-1，1-双基，1-丙烯-1，2-双基，2-丙烯-1，2-双基，1-丙烯-1，3-双基，1-环丙烯-1，2-双基，2-环丙烯-1，2-双基，2-环丙烯-1，1-双基，1-丙炔-1，3-双基等；丁烷双基如丁烷-1，1-双基，丁烷-1，2-双基，丁烷-1，3-双基，丁烷-1，4-双基，丁烷-2，2-双基，2-甲基丙烷-1，1双基，2-甲基丙烷-1，2-双基，环丁烷-1，1-双基，环丁烷-1，2-双基，环丁烷-1，3-双基，1-丁烯-1，1-双基，1-丁烯-1，2-双基，1-丁烯-1，3-双基，1-丁烯-1，4-双基，2-甲基-1-丙烯-1，1-双基，2-甲烯基-丙烷-1，1-双基，1，3-丁二烯-1，1-双基，1，3-丁二烯-1，2-双基，1，3-丁二烯-1，3-双基，1，3-丁二烯-1，4-双基，1-环丁烯-1，2-双基，1-环丁烯-1，3-双基，2-环丁烯-1，2-双基，1，3-环丁二烯-1，2-双基，1，3-环丁二烯-1，3-双基，1-丁炔-1，3-双基，1-丁炔-1，4-双基，1，3-丁二炔-1，4-双基等；等等。当饱和度明确时，下列名称会被使用：单键烷基双基，烯基双基和/或炔基双基。在一些具体体现中，单键烷基双基是C1-C20的链长，更好是C1-C10的链长，最好是C1-C6的链长。
“亚烃基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，指的是直链烷基双基上有两个终端单价自由基。它可以从下列基团中的两个终端原子上各移走一个氢原子而得到：直链烷烃，烯烃或炔烃。典型亚烃基团包括但不限于：亚甲基；亚乙基如亚乙烷基，亚乙烯基，亚乙炔基；亚丙基如亚丙基，[1]亚丙烷基，[1，2]亚丙烷二基，[1]亚丙炔基等；如亚丁基，[1]亚丁烷基，[2]亚丁烷基，[1，3]亚丁烷二基，[1]亚丁炔基，[2]亚丁炔基，[1，3]亚丁炔二基等。当饱和度确定时，会使用术语单键亚烷基，亚烯基和/或亚炔基。
“酰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)R200，其中R200代表氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂链烷基，取代杂链烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基(详见本文其他定义)。有代表性的例子有但不限于甲酸基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯(甲)酰，苄基碳酰，以及类似的取代基。
“氨基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-NRaRb，在Ra和Rb独立是氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳，芳基烷，取代芳基烷，杂烷基，取代杂烷基，杂芳烷基或取代杂芳烷基(详见本文其他定义)，又或者Ra和Rb，与它们相连的其它原子一起形成一个杂烷环。代表性的例子包括，但不仅限于，氨基，-NHCH3，-N(CH3)2的，-NH-phenyl，-NH-CH2-phenyl，吡咯，等等。
“芳基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个单价的芳香碳氢化合物基团。芳基可以通过去除相对应的芳香环的一个氢而得到。有代表性的取代基可以通过去除以下芳香基团的一个氢而得到，但不限于，醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。在一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到15个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到10个碳原子。
“芳烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个有芳香取代基团的烷基。有代表性的取代基有但不限于苯甲基，2-苯-1-乙基，2-苯-1-亚乙基，萘甲基，2-萘-1-乙基，2-萘-1-亚乙基，萘并苯甲基，2-萘并-1-苯乙基，及类似取代基。当具体的烷基确定时，以下术语：芳代单键烷基，芳烯基，芳炔基会被使用。在一些具体表达中，芳烷基链长有6到30个碳原子。举例来说，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到10个碳原子而芳基占6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到8个碳原子而芳基占6到20个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到12个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到5个碳原子而芳基占6到10个碳原子。
“芳氧基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指符合分子式-O-R201的自由基，R201是在芳基，取代芳基，芳烷基，或取代芳烷基。
“芳氧基羰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)-O-R203，其中R203代表芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“环烷基”或“碳环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键环烷基，环烯基，或环炔基。具体例子有但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和类似取代基。在一些具体表达中，环烷基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，环烷基链长有3到7个碳原子。
“杂环烷基”或“杂环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。经常使用的杂原子有但不限于：氮，磷，氧，硫，硅等。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键杂环烷基，杂环烯基。具体例子有但不限于环氧化物，环氮化物，环硫化物，咪唑，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，吡咯啉，奎宁环和类似取代基。在一些具体表达中，杂环基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，杂环基链长有5到7个碳原子。
杂环基可能连接在一个杂原子上，例如一个链长1到6个碳的烷基接在氮上。具体例子包括：氮代甲基咪唑基，氮代甲基吗啉基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基吡咯烷基。
“杂烷基”，“单键杂烷基”，“杂烯基”，和“杂炔基”，单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的烷基链，单键烷基链，烯基链，炔基链。有代表性的取代基有但不限于O，S，N，Si，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)NH-，-S(O)2NH-及类似基团或组合。杂原子或杂原子基团可以在连接在链中的烷基，烯基，或炔基。经常出现的杂原子基团有但不限于-O-，-S-，-O-O-，-S-S-，-O-S-，-NR35R36-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR37R38，-PR39-，-P(O)2-，-POR40-，-O-P(O)2-，-SO-，-SO2-，-SnR41R42-及其类似基团，其中R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42各自任选以下一种：氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，环烷基，取代环烷基，杂环烷基，取代杂环烷基，杂烷基，取代杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“杂芳基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的芳香基团中的一个氢原子被去掉而形成的取代基。经常出现的杂芳基基团有但不限于吖啶，-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。在一些具体表达中，杂芳基有5到20个成环原子。在另一些具体表达中，杂芳基有5到10个成环原子。实例包括由呋喃，噻吩，吡咯，噻吩，呋喃，苯并咪唑，吲哚，吡啶，吡唑，喹啉，咪唑，恶唑，异恶唑和吡嗪衍生的取代基。
“杂芳烷基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个不成环的烷基基团中的一个氢原子，通常连在链末或sp3碳原子上，被一个杂芳基取代。当烷基部分确定的时候，会使用以下术语：杂芳单键烷基，杂芳烯基，以及杂芳炔基。在一些具体表达中，全链有6到21个重原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到6个碳，杂芳基部分有5至15个原子。在另一些具体表达中，杂芳烷基含有6到13个原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到3个碳，杂芳基部分有5至10个原子。
“杂芳氧基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指符合结构式-O-R201的自由基，其中R201是杂芳基，取代杂芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基.
“杂芳氧基羰基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指符合结构式-C(O)-O-R201的自由基，其中R201是杂芳基，取代杂芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“总芳香环系统”是指一个含有共轭π电子的不饱和(多)环系统。特别指出是芳香父环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，芴，茚满，茚，苝等。由代表性的总芳香环系统有但不限于醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。
“总杂芳环系统”指一个总芳香环系统中一或多个碳(及其所带氢)被相同或不同的杂原子取代。经常出现的杂原子有但不限于N，P，O，S，Si等。特别指出是总杂芳环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，苯并二氧六环，苯并呋喃，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，吲哚，二氢咔唑，氧杂蒽等。有代表性的总杂芳环系统有但不限于砷杂吲哚，咔唑，-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。
“保护基”指的是一个惰性分子基团连接到一个活性官能团上用于减少或防止此活性官能团发生进一步的反应。保护基的例子中可以从以下文献中找到：格林等人，“有机化学中的保护基团”(威利出版，第二版1991年)和哈里森等人。“有机合成方法汇编”，第一卷1-8(约翰。威利父子出版，1971年至1996年)。代表性的氨基保护基包括但不限于酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅基(TMS)，2-三乙基硅基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲游基和取代三苯甲游基，烯丙氧羰基，9-芴甲氧羰基(FMOC)，硝代3，4-二甲氧苯甲氧羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括但不仅限于，基团使羟基酰化或烷基化。例如，苯甲醚和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基硅醚和烯丙基醚。
“盐”指一个化合物的盐且具有与其化合物本身同样所需的药理活性。这样的盐有：(1)加酸盐，由加盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸形成；或加有机酸形成，如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟乙基磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，二萘磺酸，4-对甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或者(2)化合物的酸性质子被金属离子所取代而形成的盐，如碱金属离子，一碱土离子，或铝离子；或者与有机碱作用而形成的盐，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
“溶剂化物”指溶剂化后的化合物(溶剂分子或溶质分子或离子的组合物，其中溶质分子是指本发明中的化合物)或一个包含溶质离子或分子(本发明中的化合物)与一种以上的溶剂分子的总合。
“药学上可接受”是指适合直接使用在人类和动物组织上，而不发生过分的毒性，刺激性，过敏性反应，等等。或者说，在目标应用范围内进行完全医疗判断时，是有效的，以及有一个合理的长期疗效/风险比率。
“前体药物”(前药)或“软性药物”(软药)是指一个药理活性化合物的前体。前体本身可能有也可能没有药理活性。但在有效监督下，前体可通过代谢或其他方式被转换成有药理活性的化合物，组合物或药物。例如，前体药物或软性药物是一个药物的酯或醚。不少前体药物已经被不同的制药公司发现并合成。例如H.宾德高和J.莫斯，药物科学杂志78：122-126(1989)。因此，一个具有普通技能的行业中人就可知道如何利用常用的有机合成技术准备这些前体，前体药物或软性药物。
“取代”，当用来修改指定的基团或自由基时，是指一个或多个指定的基团或自由基相互独立的被相同或不同的取代基取代。可以在指定的基团或自由基中取代饱和碳原子的取代基有但不仅限于-Ra，卤素，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，＝S，-NRcRc，＝NRb，＝N-ORb，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2NRb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra是选自一下基团：烷基，环烷基，杂烷基，杂烷环基，芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳烷基；每个Rb独立选择是氢原子或Ra；每个Rc独立选择是Rb又或其他，两个Rc和氮原子一起形成4，5，6或7元杂环烷基。杂环烷基可能包括1至4个相同的或不同的杂原子：氧，氮和硫。举个具体事例，-NRcRc包括：氨基，氨烷基，N-吡咯烷基和N-吗啉基。
同样，可以在指定的团体或自由基中取代不饱和碳原子的取代基有但不仅限于：-Ra，卤素，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以在杂烷基和杂烷环基中取代氮原子的取代基有但不仅限于：-Ra，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-NO，-NO2，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以取代其他原子的取代基在业内是一般常识，不做特殊说明。
取代基中可以含有取代基。
“患者”或(治疗)“目标”包括但不限于动物，例如哺乳动物，更倾向于是人类。
术语“关联”在与疾病，状况，症状或障碍(失调)(一般或特别)一起使用时，是指一种疾病，状况，症状或障碍(失调)中的一个或多个因素，与PKCε的不规则活动有直接联系。关联可以是因果关系，也可以不是因果关系。
在一些具体表达中，疾病或失调的“处理”或“治疗”是指以期减轻或预防疾病或失调(即抑制或减轻疾病的发展或至少在其临床症状之一)。在其他具体表达中，处理或治疗是指改善至少一个物理指标，但也许在病人身上并不明显。还有一些具体表达中，处理或治疗是指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面下手抑制疾病或失调，又或两者兼而有之。还有在一些具体表达中，处理或治疗是指延缓疾病或失调的发生。“预防”，在动词和名词时都是指降低得病或失调的风险(即至少造成这种疾病的临床症状之一不继续恶化，即使患者可能已接触到或易患疾病，但还没有体验或显示疾病症状)。
“药学上可接受”是指在与人体或动物组织接触，不会产生毒性，刺激性，过敏性反应等；并有相称的合理效益/风险比，及在使用范围内可以用合理医学判断有效。
术语“有效量”和“足量”指的是一个生物活性剂能产生预期数额的生物活性的数量。
“治疗有效剂量”是指使用药物的数量足以在有监管的治疗中影响对这类疾病的治疗。治疗有效剂量由以下因素决定：药物，疾病，药物其严重程度和患者的年龄，体重等等。
“载体”是指稀释剂，辅药，赋形剂，或给药时的运输工具。
一些参考实例及文献将在本发明中有选择性的在一些具体实例中体现并详细指出。虽然本发明将有选择性地描述某些具体实例和具体体现，但是，应该理解的是，选择性的描述不是为了限制发明于这些具体体现。相反，本发明应该包括在本发明所体现的精神和所确定或要求的范围内的任何替代品，修改物，和等效物。
术语“蛋白质”和“多肽”在本文交替使用时是指氨基酸聚合物，除非另有限制，包括与自然氨基酸有同等作用的非典型氨基酸。
术语“受体”是指一个分子或分子复合物(通常，但不一定，是一个蛋白)可与特定的一个或多个配基结合在一起。受体可以说是这种配体的受体。在很多情况下，配体受体的结合诱使一个或更多的生物反应。
一个多肽的“调节器”要么是一种抑制剂，或者是多肽功能或作用的增强剂。同样，信号通路的“调节器”是一种抑制剂或是信号通路至少一个功能介导的增强剂。多肽调制器的各方面的定义如下；对本领域的工作者来讲，这些定义也适用于信号通路的调节器。
一个“非选择性的”多肽(例如，PKCε)调制器是一种调节剂。在一个浓度上，这种调节剂调制特定多肽的同时也调制家庭其它多肽成员(例如，其它PKC)。
在一个浓度上，“选择性”的多肽调制器明显调节特定的多肽而同一家庭的其他多肽成员并无显着调制。
当调制器与多肽直接相互作用而起到调节作用时，调制器被称为“直接作用于”多肽。
当调制器与其它分子直接相互作用而产生的结果对多肽起到调节作用时，调制器被称为“间接作用于”多肽。
一个多肽的“抑制剂”或“拮抗剂”是一个作用剂，由任何机制减少多肽的活动或功能(相对于没有观察到或存在的数量较小的作用剂)。一个多肽抑制剂可以影响：(1)多肽的表达，mRNA的稳定性，蛋白质运输，修改(如磷酸化)，或多肽降解，或(2)多肽的一个或多个正常操作或功能。一个多肽的抑制剂可以是非选择性或选择性。首选抑制剂(拮抗剂)一般是选择性直接作用于目标多肽的小分子。
“可逆”抑制剂是一个抑制剂而其影响是可以逆转的(即，不会不可逆地失活目标多肽)。
“竞争性”的多肽抑制剂在与多肽结合时是与另一个多肽功能所需的组件竞争。例如，PKCε的功能需要ATP和酶作用物结合。据此，PKCε的竞争性抑制剂可以，举例来说，在ATP或酶作用物结合位点与PKCε结合。这通常是可逆的抑制作用，可以增加ATP或酶作用物在反应混合物内的浓度来调节。这种抑制剂被称为分别与ATP或酶作用物竞争来抑制PKCε。
一个“非竞争性”的多肽抑制剂一般结合在一个不同于多肽功能所需的结合位点。这种抑制不能通过增加多肽功能所需的组分浓度来扭转。
一个“增强剂”，“激活剂”或“激动剂”是一个可以通过任一机制提高多肽活性或功能的药剂(相对于没有或只有较小量的这种药剂时)。一个多肽的增强剂可以影响：(1)表达，mRNA稳定性，蛋白质运输，修改(如磷酸化)，或多肽的退化；或(2)多肽的一个或更多正常的活性或功能。一个多肽的增强剂可以是非选择性或选择性。首选增强剂(激动剂)一般是小分子有选择性的直接作用于目标多肽。
本文提到的多肽“别构调节物”，通常是酶或受体，是一个调制器。这个调制器在多肽的一个非活性位点结合从而诱导目标多肽的形状变构变化。
所称的术语“特定结合”是指结合对象之间在特定位点的优先结合(例如两个多肽，多肽和核酸分子，或两个核酸分子之间)。术语“特别结合”表示与偏好目标分子/序列的结合(例如，亲和力)为至少2倍，最好至少多5倍，大多数最好至少10-20倍多相对于非特定目标分子(例如，一个随机生成的不具备特征位点的分子)。
在提到PKCε(即PKCe)拮抗剂和其他作用剂给药使用时，术语“共同给药”或“一起给药”是指拮抗剂和其他作用剂的给药使它们至少有一段生理活性时间是重叠的。因此，PKCε拮抗剂可同时给药和/或与另一作用剂顺序给药。在顺序给药中，甚至在给第二剂之前可以出现一些实质性的延迟(例如，几分钟甚至数小时或数天)。只要当第二剂给药或在患者体内体现活性时，第一剂仍有生理活性。
本文中所使用的术语“减少疼痛”是指减少患者疼痛的感知水平(相对于不干预情况下)。如果患者是一个人，人感觉到的疼痛程度可以通过要求他或她来描述疼痛或与其它疼痛的经历比较来评估。另外，疼痛程度可以通过测量对象对疼痛的物理反应而得到，如应力释放有关的因素或在周围神经系统或中枢神经系统神经中的疼痛转导神经的活动。疼痛程度也可以通过止痛剂的剂量来测量。止痛剂的剂量由人回馈疼痛消失或患者的疼痛症状消失来确定。减少疼痛另一个衡量办法是经历疼痛刺激的观察对象的阈值增加。在某些体现中，可以通过减少“过敏”，对有害的刺激的高度警觉来减少疼痛。这种抑制作用可以在不损害“伤害感受”，对“有害”刺激的正常敏感性，的情形下实现。
在减少疼痛参考中，“需要的对象”是指预计其在不久的会有疼痛的动物或人，最好是一个人。这种动物或人可能有持续的状况造成当前的疼痛，并可能继续引起疼痛。或者，这种动物或人已经，正在或将经历一个通常有疼痛的过程或事件。慢性疼痛如糖尿病神经过敏和胶原血管疾病属于第一类的例子；牙科工作，尤其伴随有炎症或神经损伤，和毒素暴露(包括接触化疗药物)属于后一类的例子。
“炎症性疼痛”是指由炎症引起的疼痛。炎性疼痛往往表现为对机械刺激(机械性痛或压痛)越来越敏感。举例来说，炎症性疼痛是由下列状况引起：烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，以及胶原血管疾病。
“神经性疼痛”是指导致神经损伤的状况或事件引起的疼痛。“神经(系)病”是指疾病过程中造成神经损害。“灼性神经痛”代表神经损伤后的慢性疼痛状态。“痛觉超敏”是指一个人对正常无痛刺激，如一个温柔的触摸，感到疼痛。举例来说，神经性疼痛是由下列状况引起：灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，复杂区域疼痛综合征I型/反射性交感神经萎缩症组选定的条件，法布里氏综合征，小纤维病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治疗，艾滋病，和艾滋病治疗。神经性疼痛也可来自：创伤，外科手术，截肢，毒素，和化疗。
本文中所使用的术语“广义的疼痛障碍”是一种特发性疼痛综合征组(例如，纤维肌痛，肠易激综合症，及颞下颌关节紊乱)。为此，致病机制目前未知的，分散的或普遍的痛苦，和表征其中一对为炎症或病变作为疼痛的直接原因诊断排除在外。
一个“止痛剂”是指可以减少疼痛的一个分子或分子组合。这里所指的止痛剂采的机制与抑制PKCe不同。其作用机制不涉及直接(通过静电或化学相互作用)相互作用PKCe或任何PKCe途径的细胞内分子，并减少其活性或功能。
“安定药”指的是一类镇静药物。可用于治疗精神病状况，即在调节中枢神经系统神经递质的活动以及调节乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，血清素，或γ-氨基丁酸(GABA)的传输。
所谓“神经甾体”指的是一种类固醇。其自然形式是由中枢或周边神经系统细胞产生，独立与对内分泌腺体类固醇活动。神经甾体来源于胆固醇。神经甾体的例子包括3α，5α-四氢黄体酮，3α，5β-四氢黄体酮和3α，5α-四氢脱氧皮质酮。举例来说，加奈索酮和阿法沙龙。
“急性”和“慢性”疼痛之间的区别就是时间差：在导致这种疼痛的事件发生(如炎症或神经损伤)后，很快会感觉急性疼痛(例如，通常在大约48小时，更典型的24小时之内，大多数一般在12小时)。与此相反，在导致这种疼痛的事件发生相当长的之后，才会感觉到慢性疼痛。这种时间上的延迟至少约48小时，更典型，至少约96小时后，最通常至少约一星期后。
术语“不良物质的使用”是指任何物质的使用对用户不利影响超过该物质产生的任何利益。不良的方式使用的物质一般任何给药途径对身体给药(通常自我给药)或被消耗以产生对用户愉快的人体效应。该物质可以是一个单一的物质(例如，可卡因)或一种物质(如普通食品)。不利后果可能包括，例如，对健康，照顾自己的能力，形成和保持人与人之间的关系，和/或工作能力的不利影响。药物的不良后果明显到一般用户想控制，减少或结束使用这种药物；或者，用户的家庭成员和/或朋友希望看到用户控制，减少或结束使用。不良物质使用可包括对药物的无法控制的渴求；药物依赖，包括心理和/或身体依赖性；和不良药物使用；以及下述的对物质依赖和个人的任何症状/或滥用。
“使用不良物质的症状”包括使用不良物质的任何不良症状。即由过去的，和/或正在进行中使用药物所引起的不良症状。例子包括，但不仅限于，与正常人群(即不使用不良物质的人群)比较，提高的药物奖励，刺激突出的毒品，毒品渴求，毒品偏好，毒品寻求，毒品消费，以及任何个人的物质依赖和/或下列滥用的症状。
“药物依赖”包括物质使用的不良模式。这种不良模式导致临床重大损害或痛苦，并在相同的12个月的期间内任何时间发生下述三个(或多个)症状：
(1)忍受性，如下列情况之一：定义(a)需要显着增加物质的数量才能实现中毒或预期的效果，或(b)持续使用相同数额该物质，效果显着减少；
(2)戒断，如下列情况之一：表现(a)该物质戒断症状的特点，或(b)摄取同一(或密切相关的)物质可以减轻或避免戒断症状；
(3)经常摄取该物质比预期更大数额或更长时间；
(4)有一个持久的愿望或不成功的努力去减少或控制物质的使用；
(5)大量时间花费在必要的活动以获取物质(例如，访问多个医生或驾驶长途跋涉)，使用的物质(如链吸烟)，或从其影响中恢复；
(6)因使用药物放弃或减少重要的社会，职业，或康乐活动；及
(7)不管已知的持续性或反复的身体或心理问题，继续使用很可能造成这种情形的物质(例如，不管可卡因诱发抑郁症，继续使用可卡因，或在已知饮酒加剧胃溃疡情形下，继续饮酒)。(见美国精神病学协会，DSM-IV诊断标准，华盛顿特区，APA，1994年。)
一个人被认为是“依赖于物质”假如该人被有执照的医生或其他适当认可的医务人员确定满足物质依赖等方面的标准。
“物质滥用”包括物质使用不当习惯导致临床重大损害或痛苦，如在12个月内发生下述一个(或更多)：
(1)经常使用物质造成未能履行其在工作，学校或家中的主要责任(例如，与使用物质有关的重复缺勤或工作表现不佳；物质相关的从学校缺勤，暂停，或被驱逐；忽视子女或家庭)；
(2)经常在可能对身体有害的情况下使用药物(例如，驾车或操作机械时由于使用药物受损)；
(3)经常使用物质引起法律问题(例如，由于物质相关的行为不检被捕)；和
(4)尽管有由物质的影响的持续或经常性的社会或人际关系问题继续，使用药物(例如，关于中毒的后果与配偶争吵或打架)。(见美国精神病学协会，DSM-IV诊断标准，华盛顿特区，APA，1994年。)
一个人是“物质滥用者”或“物质的滥用”假如该人由有执照的医生或其他适当认可的医务人员认定满足物质滥用等方面的标准。
术语药物奖励，突出药物刺激，药物渴望，药物偏好，药物寻求，药物消费是指“毒品”。因为这些概念一般都在这种药物的依赖/滥用情况下使用。但是，应该认识到，这里使用的术语，还包括由于不良习惯而导致的任何物质的奖励，突出刺激，渴望，偏好，寻求与消费。
术语“毒品奖励”是指一种药物或物质的倾向导致一个愉快的效果，促使受改变他们的行为，以获取更多的药物或物质。
短语“突出药物刺激”是指一种特殊动机去消费以前经历过的药物或物质，从而导致一个，多巴胺能系统介导的，神经过敏的状态。
术语“药物渴望”是指渴望去体验以前使用药物或物质后的经历，或摄取先前经验的药物或物质以改善药物或物质戒断的负面影响。
术语“药物偏好”是指一种可产生愉悦的药物或物质的消费倾向，相对于一个不会产生这样效果的控制物质(可以测试偏爱酒精的药物；例如，让一个动物接近分别装有酒精溶液和水的两个瓶子，然后比较各自的动物消费数量)。
术语“药物寻求”是指目的是获得药物或物质的行为，即便在面临负面的健康和社会后果的情形下。药物寻求往往是无法控制和强迫的。
“药物消费”指的是个体在指定时间内的消耗药物或物质的数量。
“药物滥用”包括任何物质的过度消耗或给药。根据以上定义或者美国精神病学协会颁布的或同等标准，可诊断为物质依赖或滥用。滥用的药物包括但不限于：鸦片，精神兴奋药，大麻，神入感激发剂，一个游离药物，和酒精。因此，例如，海洛因，可卡因，甲基苯丙胺，大麻，3-4亚甲二氧基甲基苯丙胺(摇头丸)，巴比妥，苯环利定(PCP)，氯胺酮，以及乙醇是所有滥用药物。
短语“药物有关的影响”指的是对药物反应的体内影响。如此影响包括刺激，镇静，催眠，以及共济失调影响。
“镇静影响”指的是降低个体的活动性和/或兴奋。
“催眠影响”包括睡意的增加和/或帮助和/或维持睡眠。
“共济失调影响”值得是运动协调性降低。
一个“苯二氮类”选自于：阿普唑仑，氯氮，氯氮盐，氯美乍酮，氯巴占，氯硝西泮，二钾氯氮卓，地西泮，氟哌啶，舒乐安定，枸橼酸芬太尼，盐酸氟西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，咪达唑仑盐酸盐组成的小组选择一个代理，去甲羟基安定，普拉西泮，夸西泮，替马西泮和三唑仑。
“巴比妥”选自于：异戊巴比妥，异戊巴比妥钠，阿普比妥，布塔巴比妥钠，环己烯巴比妥钠，甲芬巴比妥，美沙比妥，美索比妥钠，戊巴比妥，戊巴比妥钠，苯巴比妥，苯巴比妥钠，速可眠，司可巴比妥钠，他布比妥，硫戊巴比妥钠，和硫喷妥钠。
本发明涉及的化合物和及其使用
一方面，本发明提供化合物具有结构式(Ia)或(Ic)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物：
其中X和Y各自选择是CR1R5，NR1，O或S；
Z1和Z2各自选择是CHR2，NR2，O，或S；
A1，A2，A3，和A4各自选择是CR3或N；
每个R1，R2，R3，R4，R5和R6各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR7R8，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R7和R8各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R7和R8与其连接的氮原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元的杂烷环；
以上权利要求的前提是
(a)至少Z1和Z2中一个是CHR2或NR2；
(b)至少A1，A2，A3，和A4中一个是CR3；
(c)至少R1，R2和R3中一个不是氢；
(d)当R1和R5各自独立是氢原子，芳基，取代芳基；R2是氢，芳烷基，或取代芳烷基时；R3不是芳基，杂芳基，或取代杂芳基；
(e)当R3是-CONR7R8；R2是氢或取代芳烷基时；R1和R5中至少一个不是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，烷基，取代烷基；和
(f)当R3是-CONR7R8；R7是氢；R8是取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，杂烷基或取代芳基；R2是氢或取代芳烷基时；则至少一个R1不是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，烷基，或取代烷基。
在结构式(Ia)或(Ic)的一个具体体现中，Z2是NR2；以及Y是O或S。
在结构式(Ia)或(Ic)的一个具体体现中，Z2是NR2；以及Y是O或S；X是CR1R5；以及Z1是O或S。
在结构式(Ia)的一个具体体现中，R5是氢，烷基或取代烷基，和R1是苯基或取代苯基。
在结构式(Ia)的一个具体体现中，化合物符合结构式(Ih)：
其中A1，A2，A3，A4和R5的定义与结构式(Ia)中相同；
Z11和Y11各自选择是O或S；和
每个R2，R11，和R12各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR7R8，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R11和R12与其连接的原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元的烷环或杂烷环。
在结构式(Ih)的一个具体体现中，R12是-C(O)NR7R8。
在结构式(Ih)的一个具体体现中，A1，A2，A3，和A4是CR3。在结构式(Ih)的一个具体体现中，A1，A2，A3，和A4是CH。
在一个具体体现中，符合结构式(Ia)，(Ic)，或(Ih)的化合物包括：
表1.1
或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
表1.1中化合物的化学名如下：
表1.2
或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
表1.2化合物的化学名如下：
在结构式(Ic)的一个体现中，其中Z2是NR2，Y是O或S，和R4是-OR13，-SR13，或NHR13。
其中Y13是O，S或NH；和R13是氢，烷基，取代烷基，杂烷环基，取代杂烷环基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基。
在一个具体体现中，符合结构式(Ii)的化合物包括：
表1.3
或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
表1.3中化合物的化学名如下：
另一方面，本发明提供具有结构式(II)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物：
其中A是N或CH；
B是一个5元，6元，或7元的烷环，取代烷环，杂烷环，取代杂烷环，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基。
D是NR4，S或O；
R1，R2，R3和R4各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR5R6，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R5和R6各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者当R4和R5都不是氢时，R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元的杂烷环；和
X是-CH2-，-CH2-O-，-CH2-S-，-O-或-S-。
在结构式(II)的一个具体体现中，A是N；和D是O。
在结构式(II)的一个具体体现中，A是N；D是O，和R3是芳基或取代芳基。
在结构式(II)的一个具体体现中，B环是一个杂烷环或取代杂烷环。
在结构式(II)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，具有结构式(IIa)：
其中R1，R2和X的定义与结构式(II)中相同；
Z1和Z2各自独立是CR12和N；
R12是氢，烷基，或取代烷基；
n是一个介于0到5的整数；
m是一个介于0到8的整数；和
每个R11和R13各自独立是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR5R6，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基。
在结构式(IIa)的一个具体体现中，R1是-C(O)NHR5，其中-NHR5包括但不限于：
其中每一个有虚线的环(在A7，A8，A9或A10)代表一个5-，6-，或7-元的烷基环，取代烷基环，杂烷基环，取代杂烷基环，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基环。
符合结构式(II)或(IIa)的化合物包括：
表2.1
或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
表2.1化合物的化学名如下：
在结构式(II)的一个具体体现中，B环是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基的环。
在结构式(II)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，符合结构式(IIb)：
其中R1，R2和X的定义与结构式(II)中相同；
n是一个介于0到5的整数；
m是一个介于0到4的整数；和
每个R11和R13各自独立是卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR5R6，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基。
在结构式(IIb)的一个具体体现中，R1是-C(O)NHR5，其中-NHR5包括但不限于：
其中每一个有虚线的环(在A7，A8，A9或A10)代表一个5-，6-，或7-元的烷基环，取代烷基环，杂烷基环，取代杂烷基环，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基环。
符合结构式(II)或(IIb)的化合物包括：
表2.2
和其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
表2.2化合物的化学名如下：
合成说明
本发明的化合物的几种合成方法在以下线路图和实例中说明。对有机化学家来讲，起始原料都是已知的或如特别说明。本文所用简称如下：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳；Ph：苯；Bn：苄基，BuLi：丁基锂；Piv：特戊；Ac：乙酰；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲基亚砜；EDC：N-(3-二甲基胺丙基)N′-乙基碳化二亚胺；Boc：叔丁氧羰基；Et3N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DME：二甲氧基乙烷；DBA：二乙胺；DAST：三氟化二乙氨基硫；EtMgBr：乙烷基溴化锰；BSA：牛血清白蛋白；TFA：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl2：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液相色谱法；TLC：薄层色谱法。本发明中的化合物可以用多种方法制备。
在本文所述的一些化合物可以合成，但也可以从市场购买：如Aldrich化工有限公司(威斯康星州密尔沃基市)，Sigma化工有限公司(圣路易斯，美国密苏里州)，Maybridge公司(康沃尔，英国)，Asinex公司(温斯顿-萨利姆，美国北卡罗来纳州)，ChemBridge公司(圣地亚哥，加利福尼亚州)，ChemDiv公司(圣地亚哥，美国加利福尼亚州)，SPECS公司(代尔夫特，荷兰)，Timtec公司(纽瓦克，美国特拉华州)。本发明的化合物，和其他具有通过上述方法确定不同基团的任何相关化合物可以使用已知的技术和合成，如在如下文献中描述描述。例如：高等有机化学，第4版，(威利1992年)；凯里和桑德博格，高等有机化学，第3版，卷A和B(普兰出版1992年)；以及格林和瓦兹，有机合成中保护基，第2版(威利1991)。用于合成本发明的化合物或中间体的起始材料可以从上述商业渠道得到。或可以通过著名的合成方法来合成(见，例如，哈里森等，“有机合成方法汇编”，卷1-8，威利父子出版社，1971年至1996年；“贝尔斯登有机化学手册”，伯恩斯坦有机化学，法兰克福，德国研究所；法伊泽等，“有机合成试剂”，卷1-21，威利跨学科出版社；特罗斯特等，“综合有机合成”，波格蒙出版社，1991年；“Theilheimer有机化学合成法”，卷1-45，卡尔格出版，1991年3月；“高等有机化学”，威利跨学科出版社，1991年；拉洛克，“综合有机转化”，VCH出版社，1989；帕克特，“用于有机合成试剂百科全书”，三维版，威利父子出版社，1995)。此处所述其它合成方法和/或起始材料不是在下面有具体描述就是对熟练合成化学家是显而易见的。替代的试剂和/或保护基团可以在上述参考中找到，或者是专业领域中众所周知的。如何选择合适的保护基团的指导可以从下列参考中找到：例如，“在有机合成中的保护基团”，格林和瓦兹，威利跨学科出版社，1999年。因此，在此提出的合成方法和策略均为说明性的，而不是全面的。
下文所述的关于本发明的化合物的合成步骤可以包括一个或多个保护及去保护步骤(例如，形成和消除乙缩醛基团)。此外，下面描述的合成步骤包括各种纯化，如柱层析，闪光色谱法，薄层色谱法，重结晶，蒸馏法，高效液相色谱法等；也包括各种已知的对化学反应产品的鉴定和定量方法，如质子和碳-13核磁共振(1H和13CNMR)，红外线和紫外线光谱(IR和UV)，X射线晶体学，元素分析(EA)高效液相色谱法和质谱(MS)。保护和去保护的方法，纯化和鉴定，以及量化方法都是在化学领域中众所周知的。
图1.本发明中符合结构式(Ih)或(Ia)的化合物的一般合成计划：其中，A1，A2，A3，A4，R2，R7和R8与结构式(Ia)中的定义相同，Z11和Y11各自选择是O或S；和
图2.本发明中符合结构式(II)，(IIa)或(IIb)的化合物的一般合成计划：
其中胺类化合物，如R5R6NH，可以是，但不限于，下述A1至A10的基团：
B环或有虚线的环(在A7，A8，A9或A10内)各自代表一个5-，6-，或7-元的烷基环，取代烷基环，杂烷基环，取代杂烷基环，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基环。
参照下面的例子对本发明进一步了解。这些例子纯粹是为了作为本发明的范例。本发明的范围并不局限于这些例证的体现，这是因为例子只是发明的某一方面的示意。功能相同的其它方法也应在本发明包含的范围内。那些对本领域专业人士来讲的显而易见的改动(但未在本发明中单独列出)也应属于本发明包含范围内。
A.合成范例1：化合物929：N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-恶唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺
3-(氮杂环庚-1-基)-N-苄基-N-甲基丙基-1-胺(A-2-1)：
加入苯甲醛(0.64毫摩尔)和NaBH(OAc)3(0.63克，3.0毫摩尔)到3-(氮杂环庚-1-基)丙基-1-胺(0.10克，0.64毫摩尔)的氯化铵(5毫升)溶液中。在室温下搅拌反应液3小时。然后，加入多聚甲醛(200毫克)到反应混合物中，并继续搅拌6小时。加入2N氢氧化钠水溶液(2毫升)停止反应，然后加入二氯甲烷(30毫升)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液蒸干得到3-(氮杂环庚-1-基)-N-苄基-N-甲基丙基-1-胺(151毫克)。
3-(氮杂环庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺(A-2-2)：
先把3-(氮杂环庚-1-基)-N-苄基-N-甲基丙基-1-胺(100毫克)溶于甲醇(20毫升)，然后加入10％的Pd/C(50毫克)。反应混合物在50psi的氢气震荡2小时。Cellite过滤掉催化剂，然后用甲醇洗涤。滤液蒸干得到3-(氮杂环庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺。没有进一步纯化。
N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-恶唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺：
加入EDC(35毫克)到1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(A-3，70毫克，0.52毫摩尔)，3-(氮杂环庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺(20毫克)和DIPEA(0.05毫升)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。反应液在室温下搅拌12小时。然后加入醋酸乙酯(30毫升)稀释反应。用饱和碳酸氢钠(10毫升)和水(10毫升)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥。经过过滤和浓缩，用层析(二氯甲烷∶甲醇10∶1)对残留物进行纯化得到N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-恶唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺(42毫克，82％)。H1NMR(300MHz，CDCl3)，ppm：7.97(d，2H)，7.48(d，2H)，3.80(m，1H)，3.63(m，2H)，3.45(m，2H)，3.31-3.14(m，7H)，2.75(s，3H)，2.44(m，4H)，2.01(m，2H)，1.85(m，10H)，1.30(m，2H)，1.26(m，2H)。MS(ESI+)M/z：487，489(M+H)。
B.合成范例2：化合物901：N-(3-(氮杂环庚-1-基)丙基)-1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-酰胺
2-(3-(氮杂环庚-1-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(B-1-3)：
在室温下搅拌氮杂环庚(2.3毫升)，2-(3-溴丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(5.4g)和碳酸钾(5.5克)的丙酮溶液(50毫升)过夜。过滤固体，然后浓缩滤液得到2-(3-(氮杂环庚-1-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，无纯化。
3-(氮杂环庚-1-基)丙基-1-胺(Cpd A)：
加入肼(0.58毫升)到2-(3-(氮杂环庚-1-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(3.5g)的乙醇溶液(20毫升)中。反应混合物回流13小时。然后冷却到室温。加入TFA(2.0毫升)，得到白色固体。过滤和蒸发溶剂得到3-(氮杂环庚-1-基)丙基-1-胺，没有进一步纯化。乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(B-1-9)：
70℃搅拌乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(1.21克，5毫摩尔，从Fluorochem买到)和乙基哌啶-4-羧酸(0.81毫升，1.05当量)，碳酸钾(1.03克，1.5当量)的二氧六环溶液。2小时后冷却反应液至室温，过滤，过滤掉固体，用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，用正己烷重结晶残留物得到乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(1.65克，91％)。
1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸(B-1-10)：
乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(1.0克，2.7毫摩尔)和氢氧化锂(240毫克，10毫摩尔)在甲醇(5毫升)，四氢呋喃(5毫升)和水(2毫升)中混合。该混合物在50℃搅拌2小时。加入4N盐酸的二恶烷(3毫升)的溶液到反应液，然后在室温下再搅拌1小时。在真空状态下被去除溶剂，得到白色固体1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸，粗产品未经纯化。
N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基]甲基}哌啶-4-酰胺：
加入EDC(0.153克)到1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸(0.25克，0.75毫摩尔)，3-(氮杂环庚-1-基)丙基-1-胺(0.33g)和DIPEA在DMF(0.32毫升)的溶液(5毫升)。在室温下搅拌反应液过夜。除去溶剂，然后加入乙酸乙酯(100毫升)。用饱和碳酸氢钠(50毫升)，水(50毫升)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，用乙酸乙酯/正己烷结晶残留物，得到白色固体N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基恶唑-4-基]甲基}哌啶-4-酰胺(0.30g，85％)。H1NMR(300MHz，CDCl3)，ppm：7.94(d，2H)，7.49(m，1H)，7.39(d，2H)，3.44(s，2H)，3.36(m，2H)，2.99(d，2H)，2.67(m，4H)，2.60(t，2H)，2.39(s，3H)，2.07(m，3H)，1.83(m，4H)，1.65(m，10H)。MS(ESI+)M/z：473，475(M+H)。
C.合成范例3：化合物481：4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亚甲基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺
4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亚甲基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺的合成与范例1和2相似。具体路线如下。反式(Z)的H1NMR(300MHz，CD3OD)，ppm：7.94(d，2H)，7.89(s，1H)，7.77(d，2H)，7.36-7.25(m 2H)，7.16(m，2H)，7.12-7.02(m，4H)，5.44(s，2H)，3.52(t，2H)，3.30(m，4H)，3.14(t，2H)，2.15-1.98(m，6H)。LCMS(ESI+)M/z：516(M+H)。
PKCε抑制剂活性的表征
本发明的化合物做为PKCε拮抗剂的用处可以很容易地通过本领域已知方法来测定，而不需过度的实验才能确定。这些已知方法包括许多商用的和已经验证的生物测定。举例如下。
PKCε的体外生物测定
有许多商用和已验证的体外生物测定(马，H.等人，药物发现专家意见，2008年6月；3(6)：607-621和其参考文献)可以用来表征本发明的化合物对PKCε蛋白酶的活性。可以在重组蛋白激酶PKCε上测试化合物活性。培养最终体积25微升的下述混合液：PKCε(h)(0.4纳摩尔，人类重组蛋白在昆虫细胞中表达，MW＝83.7kDa)，酶缓冲液(20毫摩尔HEPES-HCL，pH7.5，10毫摩尔氯化镁，1毫摩尔EGTA，0.02％Brij35，0.1毫摩尔四氧嘧啶，0.02毫克/毫升牛血清白蛋白，2毫摩尔DTT，和1％的DMSO)，0.1毫克/毫升磷脂酰丝氨酸，10微克/毫升甘油二酯，20微摩尔的S25-PKC多肽底物(RFARKGSLRQKNV-OH，MW＝1561Da)，10毫摩尔醋酸镁和10微摩尔[γ-33P-ATP](具体活性约500cpm/pmol)。反应过程是从加入MgATP混合开始。在室温下孵育40分钟，加入5微升3％的磷酸溶液停止反应。然后把10微升的反应液点到一个P30的过滤垫上，并用75毫摩尔磷酸洗三次5分钟，再用甲醇洗一次。然后干燥，在没有抑制剂情形下孵育闪烁计数控制样品来测量最大的活性，或在通用激酶抑制剂星形孢菌素(5微摩尔)下来测量完全抑制。可通过公式计算每个化合物百分比抑制，或曲线拟合：％抑制＝(最大活性-有化合物是活性)/(最大活性-与控制组活性)*100。化合物抑制活性的检测至少使用5个浓度(1纳摩尔-300微摩尔)。调整浓度从而形成一个完整的剂量反应曲线。每个检测样品一式两份，各实验重复3次。使用程序Prism5(GraphPad软件公司，圣迭戈，加利福尼亚州)，由非线性回归分析实验结果，以S型剂量反应曲线拟合与变坡来计算每个抑制剂的山坡，log IC50以及Imax值。
体外试验也可以用来衡量不同ATP(1-60毫摩尔)或S25多肽底物(1-500纳摩尔)浓度情形下的激酶反应初速度。通过对药品和载体样品的双倒数Lineweaver Burke图(见例)进行线性回归分析计算km和Vmax值。检测样品一式两份，实验重复三次，计算km和Vmax平均值。这是用双尾，非配对的t-检验比较两种治疗条件(载体或化合物)，其中显着性差异P＜0.05。
激酶分析是使用HotSpotTM技术(生物反应股份有限公司，11马尔文，宾州，美国)。这种技术是一种放射性同位素的P81抗滤波器结合法。本发明的化合物溶解在纯二甲基亚砜中得到使10毫摩尔的原液。然后用纯二甲基亚砜稀释到IC50范围内不同浓度。对PKCε(h)(0.4纳摩尔，人类重组蛋白在昆虫细胞中的表达。MW＝83.7kDa)与基板(20微摩尔的多肽底物，[RFARKGSLRQKNV])用反应缓冲液(20毫摩尔HEPES-盐酸，pH值7.5，10毫摩尔氯化镁，1毫摩尔EGTA，0.02％Brij35，0.1毫摩尔Na3VO4，0.02毫克/毫升牛血清白蛋白，2毫摩尔DTT，和1％二甲基亚砜)进行稀释。然后用回声550(LabCyte公司，美国加州森尼韦尔)的声波技术加入5纳升化合物到PKCε(h)和基板的混合液中。加入[γ-33P-ATP]引起反应(最终浓度为10微摩尔)，并在至少40分钟后室温下停止孵育。在检测前洗掉未反应的自由33P-ATP。
本发明中的化合物的内在PKCε拮抗活性可由这些化验确定。特别是，上述例子中的化合物，包括表1.1，1.2，1.3，2.1和2.2，已在上述拮抗PKCε活性实验中达到小于25毫摩尔的IC50。在本发明中的首选化合物在上述拮抗PKCε活性实验中具有活性实验中达到小于1毫摩尔的IC50。这样的结果显示有这样内在活性的化合物可作为PKCε拮抗剂使用。
本发明的化合物已在上述拮抗PKCε活性实验中具有活性在IC50范围(0.01-1毫摩尔)内的例子有：(化合物序号)：#481，#483，#485，#597，#801，#817，#821，#825，#829，#837，#841，#901，#907，#929，#911，#935和#949。
本发明的化合物对PKCε有高选择性拮抗作用；同时它们对PKC家庭中其它蛋白和PKC相关蛋白激酶几乎没有活性。例如，复合#481对下列激酶的IC50值均大于20毫摩尔：PKCalpha，PKCbetal，PKCbeta2，改变PKCdelta，PKCeta，PKCgamma，PKCiota，PKCmu，PKCtheta，PKCzeta，CDK1/cyclinB，cMET，FYN，MEK1，PDPK1，ROCK1，RSK1，TrkA，Akt1，CAMKIIa alpha和PKA。
体内试验
黑暗中饮用(DID)的酒精摄入量模型(罗德JS，等，行为生理学(2005)84：53-63)。小鼠在动物设施驯化，每笼住三至四个。实验的开始前1个星期，变为每笼一个。大约实验前2个星期，小鼠切换到与正常光/暗时间相反的状态，例如在20:30开启灯和在08:30关灯。总是随意提供食品(普瑞纳5001TM)。除了每天4小时用乙醇代替水外，水也是随意提供。动物分为4组：在动物房关灯3小时后分别腹腔注射(i.p.)载体，5，20和50毫克测量物/公斤体重。然后，水瓶被含20％(v/v)乙醇自来水10毫升带吸管的量筒装置替换。保留乙醇量筒4小时。在这4小时内，每30分钟检查量筒液体水平。之后，水瓶代替乙醇量筒。此过程重复3次，每次间隔至少2天。以及各组小鼠得到不同的载体，5，20或50毫克测量物/公斤的注射。同样，对小鼠灌胃口服测量物，并对乙醇或水的摄入量进行4小时监控。
跑步失调测试该测试衡量由测试物导致的运动不协调(失调)。中枢神经系统介导的镇静作用也可通过这个跑步检测评估。小鼠或大鼠进行在14rpm跑步机上培训300秒，然后检测每个动物在14rpm跑步机上停留300秒的能力(基线)。每个动物被口服灌胃(或腹腔注射)给药：单剂量测试物，阳性对照组或载体。动物在15，30，45，60，75和90分钟后被放回跑步机。记录每个从跑步机得到的下降的潜伏期。在每个时间点重复两次测试每个动物。在每个时间点，估计测试物的共济失调影响如下：共济失调(％)＝100×[1-{在测试物治疗动物的潜伏期}/{载体组的潜伏期}]。在不同时间点的所有共济失调的影响中，最大的一个是镇静效果。另外，这个测试测量适度醉人的酒精剂量诱导下的不协调。在测试物给药后，给动物腹腔注射1.5克/公斤乙醇，然后把它们在15，30，45，60，75和90分钟后放回跑步机。记录每个从跑步机得到的下降的潜伏期。
翻正反射损失(LORR)这项测试旨在测量酒精或测试物的催眠反应。在腹腔注射给药乙醇(20％v/v 0.9％生理盐水)4.0克/公斤时衡量翻正反射消失的时间。首先腹腔注射载体或一个剂量测试物给小鼠。20分钟后，测试小鼠，看看他们是否仍然可以纠正自己。如果他们有能力(这样做)，那么注射4.0克/公斤乙醇。酒精注射后，反置小鼠背朝上。在30秒内3次无法纠正自己被定义为翻正反射损失。可以在1分钟时间内纠正3次的小鼠被视为有翻正反射。
高架十字迷宫这项实验利用老鼠天生的对中间的一个新的领域探索，和厌恶开放区和高度的冲突来测试焦虑样行为。在正常光照条件下一个安静的房间内测试小鼠或大鼠。十字迷宫高架在离地面60厘米的地方。涂有光泽搪瓷白色油漆的木结构的迷宫在一个中央平台延伸出两个开放臂及两个封闭臂。白色胶带放在地板上以提供牵引力。这些动物被放置在中央平台面对一个开放臂，并允许它们探索迷宫5分钟。使用Ethovision跟踪软件(Noldus信息技术，利斯堡，弗吉尼亚州，美国)跟踪它们。实验30分钟前，动物接受载体或测试物的腹腔注射。经过开放和封闭臂的次数以及经过每个手臂所用的时间被用来确定经过开放臂花费时间的百分比及进入开放臂的百分比。如果老鼠所有四个爪子进入一个臂则记入一次臂进入。用事后杜克测试单向方差分析臂进入次数，在开放臂的时间比例，以及封闭臂的次数被用来数据比较药品和载体组。如果P＜0.05，平均值之间的差异被认为是较大的。在开放臂花费总时间的百分比的增加或者进入开放臂的次数百分比的增加都可做为焦虑样行为减少的证据。检查进入封闭臂次数来控制药物引起的自发活动的变化。
小鼠的自主活动在这一系列实验中，测试本发明化合物可以看它是否能够反应减弱乙醇刺激引起的自主运动。对DBA/2J母小鼠(杰克逊实验室西，帕洛阿尔托，加利福尼亚州)急性或慢性给乙醇。用自动化Accuscan活动监视器(Accuscan仪器公司，哥伦布，俄亥俄州)测量自主活动。老鼠的笼子有2个40×40×30厘米(长x宽x高)透明丙烯酸盒子，每个盒子里有一台监视器。盒子环绕泡沫衬里和电扇罩来衰减外界噪音以及风扇的声音。测试时用8瓦荧光灯照明。活动监视器有2套，每套2台，间隔均匀。光电探测器室位于地面以上2厘米处。小鼠运动造成的光柱断裂会被自动记录和Accuscan软件翻译成旅行总距离(厘米)。急性自发活动程序在测试前45至前60分钟把小鼠从它们的家笼搬到程序房间并是其不受干扰。老鼠经过称重，注射预处理过得载体或VMD-101(5，20，75毫克/公斤，腹腔注射)，并被单独放入笼内。在预处理间隔(30分钟)结束后，每个小鼠都被注射生理盐水或乙醇(2克/公斤，腹腔注射)并被放入活动监视器内(荷斯坦等人，酒精临床试验研究(2009)33：108-20)。间隔5分钟记录活动，持续30分钟。测试结束时，在乙醇处理小鼠的眼眶静脉窦收集血液样本(50微升)，并使用Analox酒精分析仪(Analox仪器，卢嫩堡，麻州)测定血中乙醇浓度(BEC)。慢性自发活动程序该过程与急性程序一样，只除了小鼠是慢性敏化的：连续10天每天腹腔注射乙醇(2.5克/公斤)，试验在第11天进行(贝姆等。精神药理学(Berl)(2008)197：191-201)。
慢性缩窄性损伤(CCI)单神经病理性痛大鼠模型CCI模型是最常用的单神经性疼痛模型之一。首先由贝内特和谢(贝内特和谢(1988)，疼痛33：87-107)详细描述。它模仿如机械痛和热痛觉过敏等重要的临床慢性疼痛症状。这种模型是建立在松散的结扎坐骨神经上。总之，在戊巴比妥麻醉(40毫克/公斤，腹腔注射)下，在骨盆低0.5厘米处切开一个1.5厘米的切口，分开股二头肌和gluteous superficialis(右侧)。在大腿中部用钝性剥离露出和孤立左侧坐骨神经。通过将4根松动5-0铬肠线(爱惜康公司，萨默维尔，新泽西州)以1毫米间距神经结扎来慢性收缩这根神经。松结扎后，皮肤切口止血后缝合。大鼠被允许放在笼子里软床上至少7天来恢复。假冒对照组要进行同样的神经外科手术程序，除了不结扎。这个过程会造成左后肢触觉异常疼痛。研究只会包括那些不表现出运动功能障碍(如爪拖动或下降)的或缩爪阈值(PWT)低于4.0克的大鼠。手术后第14天，对每组老鼠口服灌胃(或腹腔注射)测试物的四个剂量之一，载体或阳性对照物。PWT用校准过的冯弗雷是在不同时间点来确定：给药前，及给药后0.5，1，1.5，2，3，4小时。
冯弗雷机械(触觉)测试异常性疼痛机械痛是应用了大量的冯弗雷细丝系列(2-20克)(斯托尔廷，伍德戴尔，伊利诺伊州)对后爪中跖面评估。在测试中，老鼠被单独安置在有机玻璃容器。容器放在一个金属网状地板上。动物被允许于实验前至少30分钟前习惯。当一个触觉刺激强度达到一定水平，不能宽容的动物的痛苦，它移动的爪子，它远离刺激。这是注册为缩爪阈值(壁厚度)。这种特殊的PWT强度长丝，唤醒记录为一个积极的撤出。积极应对是5次探测试验中至少3次阳性爪子退出。只在爪子与网状地板接触才探测。每一个探头被应用到爪子，直到长丝弯曲而在此位置保持6-8秒。一种向上和向下的方法是使用。总之，测试开始，在本系列(通常是8克纤维)的中间丝，然后更改到一个更高或更低的丝，根据前面试验的正面或负面的反应而定。所有实验都在不知情的情形下进行。对测试物，阳性对照物，或载体准备和编号。实验者对该编号是不知情的。
足底测试(哈格里夫斯法)热痛觉过敏扩增疼痛刺激(热痛觉过敏)是奔放的大鼠上评估影响。老鼠是单独住在一个放置在玻璃表面上有机玻璃容器。动物是在测试之前至少30分钟习惯。在玻璃表面下，小辐射采暖设备(乌戈巴西莱，Comerio，意大利)与稳定的卤素取暖灯和一个计时器将被调整低于后肢跖面。开启启动灯爪下的热玻璃和激活在同一时间定时器。当玻璃温度达到的水平，不能宽容的动物，动物移动它的爪子放在一边。这一运动被照相设备，并同时建立了一个光电计时器停止，灯是关闭的。花费的时间，即缩爪潜伏期擦写(PWL)被记录下来。为了避免组织的伤害，无论爪子如何运动，截止时间预设为22秒。在每个后爪上测试。
癌症试验肿瘤细胞株是从美国菌种保藏中心(ATCC，马纳萨斯，VA)和在MEM培养5％胎牛血清(FBS)的1％青霉素/链霉素补充。WST-1的增殖试验：肿瘤细胞株用于体外细胞毒性评价的TA。细胞在96孔平底细胞培养板接种在3-4×103/孔细胞密度的化合物，并培养了4天。对细胞生长的抑制率与治疗后，电讯局长浓度的增加是由四氮唑盐(WST-1的)。WST-1的增加在10％的最终浓度为每口井，然后板块在37℃孵育2-3小时。样品的吸光度的测量用分光光度计在450nm左右。这些化合物的抑制细胞生长50％浓度(IC50)的计算方法通过比较处理的细胞和细胞吸收的化合物处理车辆。细胞侵袭确定为描述从细胞侵袭实验试剂盒(Chemicon国际的Temecula，加州)的。在收成细胞无血清培养基重悬。作者编写的细胞悬液分装(1×105细胞)加入到会议厅，48，37在10％的二氧化碳培养箱组织培养时培养。Noninvading细胞轻轻取出从插入用棉签擦拭内部。侵入细胞染色比色法定量阅读560纳米。随机细胞运动的描述决定从运动检测试剂盒(Cellomics，匹兹堡，宾夕法尼亚州)。细胞的收获，在无血清培养基悬浮，并在一个显微荧光珠领域的顶尖镀金。经过48小时的潜伏期，细胞是固定的，在荧光珠场对应phagokinetic细胞清除路轨范围进行了量化使用美国国立卫生研究院ScionImager。
移植瘤模型老鼠被安置在微隔离笼，并在使用前1-3周保持对食物和水的消毒及自由采食。所有小鼠按实验动物照顾和使用指南(国家研究理事会，1996)规定处理。每星期两次测量小鼠体重和肿瘤大小，和每日两次临床观察。人体乳腺癌异种移植模型的建立是根据已公布的方法(潘等。癌症研究2005，65，8366-8371)。小鼠成熟的肿瘤(约100立方毫米)，然后随机分为载体，测试物，阳性对照(PC)以及测试物和阳性对照组，药物治疗从第0天开始。载体组每天用0.5％的CMC-Na和0.1吐温80(车)％和TA与TA治疗组在车辆暂停，25毫克/公斤(低剂量)或50毫克/公斤(高剂量)，经口灌胃。PC是腹腔注射(腹腔注射)。该测量肿瘤的最大宽度(X)和长度(Y)与肿瘤体积(V)的计算公式：V＝(X2Y)/2。
治疗用途
按照本发明，本发明的一个化合物，或其盐，溶剂化物，酯和/或及前体药物，或含有化合物成分的药物组合，或其盐，溶剂化物，酯和/或前体药物，可以对一个有各种疾病痛苦的患者，最好是一个人，给药。例如，本发明的化合物可以被配制成的药品含有本发明的化合物，或盐成分，药或q前药，或软药的药盐，溶剂或水合物，或生理功能及其衍生物和一个或更多的药学上可接受的载体。化合物或药物组合治疗有效量不足的病人能管理，最好是一个人，从疾病，疾病，症状或与医疗目的PKCε不规则活动相关条件的痛苦。这种疾病，失调，症状或状况有：急性疼痛，慢性疼痛，炎症性疼痛，神经痛，糖尿病神经病变，酒精性多发性神经病，癌症或化疗引起的疼痛，广义疼痛障碍，持续性痛，持续性疼痛，术后疼痛，化学致痛，药物性疼痛，偏头痛，焦虑，骨骼肌肉痉挛，抽搐发作，酒精滥用和酗酒有关的疾病，失眠，与酗酒引起的痛觉过敏，1型和2型糖尿病，糖尿病并发症，脂肪肝或肝硬化，双相情感障碍，躁狂，癫痫，睡眠障碍，烧伤，创伤后应激障碍，心脏疾病，吸烟，炎症和免疫介导疾病(包括微生物感染和器官移植)，失眠，术后疼痛，癌症(包括乳腺癌，头颈部，前列腺癌和肺癌)，适应不良的物质使用，物质依赖，使用或滥用酒精，药物使用或滥用，药物使用或虐待，与药品效果有关的疼痛，和以上组合。
在其它实施例中，本发明，或盐化合物，药或软药，或软药的药盐，溶剂或水合物，或生理功能及其衍生产品，或一种药物成分含有本发明的化合物，或盐，药或软药，或软药的药盐，溶剂或水合物，或生理功能及其衍生物，是在准备中使用或制剂生产中的一种疾病，疾病，症状或状况介导的蛋白激酶C用于治疗不规则活动。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)抑制PKCε的IC50值小于1μM。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)选择性抑制PKCε。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)可逆性抑制PKCε。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)与ATP非竞争性抑制PKCε。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)提高GABAA受体的敏感性到正变构调节剂。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)减少酒精自我消耗。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)减少PKCε依赖伤害感受器敏感。
在其它实施例中，本发明化合物符合结构式((Ia)，(Ic)，(Ii)，(Ih)，(II)，(IIa)或(IIb)减少酒精性多发性神经病的痛觉过敏。
在其它实施例中，本发明提供一个工具包，包括：(一)本有一个结构式(Ia)的发明化合物，(集成电路)，(二)，(以下简称希)，(二)，(iia)或(防爆)，和(b)进行治疗的疾病，疾病，症状或状况，这是由组成的组中选出的例子说明：急性疼痛，慢性疼痛，炎症性疼痛，神经痛，糖尿病神经病变，酒精性多发性神经病，癌症-或化疗引起的疼痛，广义疼痛障碍，持续性痛，持续疼痛，术后疼痛，化学致痛，药物性疼痛，偏头痛，焦虑，肌肉痉挛，抽搐发作，癫痫症，酒精滥用和酗酒有关的疾病，失眠，酒精引起的痛觉过敏，1型和2型引起的疼痛糖尿病，脂肪肝或肝硬化，双相情感障碍，躁狂，睡眠障碍，烧伤，创伤后应激障碍，心脏疾病，吸烟，炎症和免疫介导的疾病，癌症，适应不良的物质使用，物质依赖，使用或滥用酒精，药物使用或虐待，使用或滥用药物，与毒品相关的作用和它们的组合。
治疗/预防性给药
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，或含有目前的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物的药物组合物，可能很方便地在人类医药中使用。正如前节(“治疗用途”)所述，展示的化合物可用于治疗或预防多种疾病。
当用于治疗或预防上述疾病或失调，展示的化合物可以单独或与其他活性剂(例如，其它止痛剂)一起给药。
本发明提供了使用一个或多个本发明的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物给予所需患者的治疗和预防方法以及这种治疗有效剂量。患者可以是一种动物，更优选是哺乳动物，最优选是人。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物可以口服。展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，也可由任何其他方便途径给药，例如：通过注射或静脉注射，或通过皮肤黏膜上皮衬(如口腔黏膜，直肠与肠黏膜等)吸收。给药可以是全身或局部。已知有不同的传递系统(例如，在脂质体胶囊，微粒，微胶囊，胶囊等)可用于传递化合物和/或药物组合物。给药方法包括但不限于皮下，肌肉，腹腔，静脉注射，皮下，鼻腔，硬膜外，口服，舌下，鼻腔，脑内，阴道内，透皮，直肠吸入，肺吸入，或局部，特别是耳朵，鼻子，眼睛或皮肤。首选的给药模式留给医生酌情决定，将部分取决于当时的医疗条件。在大多数情况下，给药将导致本化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物释放进入病人的血液。
在具体说明中，有可能需要给予一个或多个化合物，或其盐，溶剂化物，酯和/或前体药物到需要治疗的局部区域。这可以通过以下方式实现而不受其限制，例如，在手术过程中局部注入，局部应用例如和手术后的伤口敷料同用，通过导管注射，栓剂，或植入多孔的，无孔，或凝胶状物质，其中包括硅橡胶膜或纤维膜。在一些具体说明中，药可以直接注射到癌症或关节炎的病发点(或原发点)。
在某些具体说明中，可能需要引入一个或多个展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物进入病人的中枢神经系统，通过以下任何合适的途径，包括脑室内，鞘内和硬膜外注射。脑室注射可借助脑室导管，例如，附加在脑室储液囊。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，也可以通过吸入直接向肺部给药。对于吸入给药，展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可经不同的设置方便地送到肺。例如，计量吸入器(“MDI”)，它采用小罐装有适当的低沸点推进剂，(例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟己烷，二氧化碳或任何其他合适的气体)，来运载化合物直接到肺部。
又或者，可以用干粉吸入器(“DPI”)装置来给予本化合物，(或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物)到肺。干粉吸入器装置通常使用诸如气体爆裂的一种机制在容器内创造一种云雾似的干粉，然后可由患者吸入肺。干粉吸入器装置也为该领域熟知。一个流行的改进是用多剂量干粉吸入器装置(“MDDPI”)来给予一个以上的治疗剂量。例如，在吸入或气腹使用的胶囊和明胶墨盒可配制成载有发明化合物和适合粉基，如乳糖或淀粉的干粉混合物。
另一种类型可用于传递展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，到肺的设备是一种液体喷涂装置，供给商如阿拉迪姆公司，海沃德，加利福尼亚。液体喷涂系统使用非常小的喷嘴洞气雾化液体药物，然后可以直接吸入肺部。
一些具体说明中，雾化器用于传递本化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺。雾化器利用例如超声波能量来形成容易可吸入的微小颗粒使液态药物制剂雾化(例如，弗斯科伊尔等，英国癌症杂志，1999，80，补编，2，96)。雾化器可从商家购买，如谢菲尔德/系统性肺部给药公司和安万特和巴特利肺治疗公司。
在其他具体说明中，一个电流体动力学的(“弹流”)雾化设备用于传递本化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物到肺。弹流喷雾装置使用电能雾化液体药物或悬浮液(见例如，诺克斯等，美国专利号4765539)。在传递展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺时，这种制剂的电化学性能是可优化的重要参数。这种优化可由本领域熟练技术人员来进行。弹流喷雾装置可能会比其他类似装置更有效地进行肺部传递。
在其他具体说明中，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，可用小囊特别是脂质体来运载(见兰格，1990年，科学杂志，249：1527-1533；催特等，“在感染性疾病和癌症的脂质体”，洛佩兹-白瑞斯坦和菲德勒(编辑)，利斯，纽约，353-365页(1989年))。
在其他具体说明中，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，可通过缓释系统传递。再在其他具体说明中，缓释系统是一种口服缓释系统。还在其他具体说明中，可在缓释系统中使用泵(见，兰格，如上；塞夫顿，1987年，生物医学工程的关键评论，14：201；绍德克等。1989年，新英格兰医学杂志321：574)。
再在其他具体说明中，高分子材料可用于含本化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物成分的药物组合物。(聚合物材料的范例，见“控释的医疗应用”，兰格和威斯(编辑)，CRC出版社，佛罗里达州博卡拉顿(1974)；“控制药物生物利用度”，药物产品设计和性能，什莫伦和波(编辑)，威利，纽约(1984年)；阮志和皮帕斯，1983年，大分子科学杂志-高分子化学与物理评论，23：61；又见利维等，1985年，科学杂志，228：190；丢润等人。1989年，神经年报，25：351；霍华德等人，1989，神经外科杂志。71：105)。再在其他具体说明中，高分子材料可用于口服药物缓释制剂成分。样品聚合物包括但不限于羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(首选，羟丙基甲基纤维素)。其他纤维素醚已有描述(阿尔德曼，国际药剂杂志，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素是本领域熟知的(邦巴等，国际药剂杂志，1979，2，307)。
其他具体说明中，肠溶制剂可用于口服缓释给药。涂层材料包括但不限于溶解度随pH变化的聚合物(即pH依赖性控释)，缓慢或pH依赖性膨胀，解散或侵蚀的聚合物(即时间控释)，可被酶降解的聚合物(即酶控释)，和形成硬层而由压力增加破坏的聚合物(即压力控制释放)。
还有其他具体说明中，渗透运载系统用于口服缓释给药(维尔马等，药物开发和工业药剂，2000，26：695-708)。再有其他具体说明中，OROSTM渗透设备被用于口服缓释装置(瑟维斯等。美国专利号3845770；瑟维斯等，美国专利3,916,899)。
还有其他具体说明中，一控释系统可以放置在本化合物，或其盐，溶剂化物，酯和/或前体药物的靶位附近，因此只需要全身给药剂量的一小部分(见，例如，古德森，“控释的医疗应用”，2卷，115-138页(1984))。其他在兰格(1990，科学249：1527-1533)讨论的释放系统中也可以使用。
本发明的药物组合物
一方面，本发明提供了包含一个或多个本发明的化合物的药物组合，包括有符合结构式(Ia)，(Ic)，(Ih)，(Ii)或(II)的化合物和它们的亚属基团，以及“本发明涉及的化合 物和及其使用”部分所述的任何具体体现。
展示的药物组合物包含治疗有效量的一个或多个本发明的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，(最好是纯净形式)；连同一定量药学上可接受的载体；和一个适合给予病人的剂型。当用在患者身上时，展示的化合物和药学上可接受的载体最好是无菌的。水是静注给药的首选载体。生理盐水，葡萄糖液和甘油可以作为液体载体，尤其是注射液的载体。适用的药剂载体还包括如淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化钠，干脱脂牛奶，甘油，丙二醇，乙二醇，水，乙醇等。如果需要，展示的药物组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。此外，助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂也可能使用。
药物组合物可按常规方法制造：混合，溶解，制粒，球糖制，磨光，乳化，成囊，包埋或冷冻干燥。药物组合物可按常规方式使用一个或多生理上可以接受载体，稀释剂，辅料和助剂制成剂型，以更好将本发明的化合物制成为可用的药剂。正确的剂型取决于给药途径的选择。
目前的药物组合物可以是以下形式：溶液，悬浮液，乳化液，片剂，丸剂，颗粒，胶囊，含有液体的胶囊，粉末，缓释制剂，栓剂，乳剂，气雾剂，喷雾剂，悬浮液，或任何其他适合形式。在一些具体说明中，药学上可接受的载体是胶囊(见例如，格里斯沃尔德等。美国专利号5698155)。其他合适的药物载体的例子已被描述(见雷明顿，药剂的科学与实践，费城药剂及科学学院，第20版，2000)。
局部给药时，化合物制剂可以是本领域熟知的溶液，凝胶，膏，面霜，悬浮液等。
全身给药剂型包括注射给药，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射，鞘内注射或腹腔注射，以及透皮，透粘膜，口腔或肺部给药。全身给药剂型也可与另一个活性药物如另一抗癌剂结合使用。
一些具体说明中，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，是按照例行程序制定适应人静脉注射药剂。通常情况下，用与静脉注射的化合物溶与无菌等渗缓冲液水溶液。用与注射，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物可制成水溶液，最好在如汉克斯液，林格氏液，或生理盐水缓冲液。该溶液中可能包括赋型剂如悬浮稳定和/或分散剂。必要时，药物组合物可能还包括溶解剂。用于静脉注射药物组合物可以选择包括如利多卡因的局部麻醉，以减轻在注射部位疼痛。一般来说，药物成分可单独或混合剂型为一单位，例如，作为冻干粉或无水浓缩物装在密封的容器，如安瓿或小瓶标明活性剂的数量。当展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，是由输注给药，可用装有无菌输液药品级水或生理盐水输注瓶。当展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，是由注射给药，一安瓿无菌注射用水或生理盐水可以用来混合药物。
对于透粘膜给药，制剂可用适当的障碍渗透剂。这样的渗透剂在业内很普通。
口服给药的药物组合物可是例如片剂，锭剂，水性或油性悬浮液，颗粒，粉末，乳剂，胶囊，糖浆，或酊剂的形式。口服药物组合物可包含一个或多个可选物，例如，甜味剂，如果糖，阿斯巴甜或糖精，调味剂，如薄荷，冬青油，或樱桃着色剂和保护剂，以提供药学上可口的制剂。此外，药片或药丸可涂外层以延迟药物成分在胃肠道的解体和吸收，从而提供了一个长时间持续的药效。选择性渗透膜包上渗透压推动药物释放机制也适用于该发明化合物口服。在这些后来的平台，胶囊周围环境的液体由推动剂吸收而膨胀，从而将药品成分从小口释放。这些传递平台可以提供一个基本是零级释放，而不是立即释放制剂的峰值特征。也可使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸。口服剂型可包括标准的载体如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。这些载体最好是制药级标准。
用于口服液体制剂，例如悬浮液，酊剂和溶液，适合的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，烷基乙二醇(例如，丙二醇)，聚乙二醇(如聚乙二醇)油，醇，pH4-6的微酸缓冲剂(例如，醋酸，柠檬酸，抗坏血酸，大约5.0至50.0毫摩尔)等。此外，也可加入调味剂，防腐剂，着色剂，胆盐，酰基肉碱等。
对于口腔粘膜给药，药物组合物可制成片，菱形等传统剂型。
适用于喷雾器和液体喷涂设置和弹流喷雾装置的液体药物制剂通常包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。在一些具体说明中，在药学上可接受的载体是液体，如酒精，水，聚乙二醇或全氟化碳。或者，另一种材料可添加以改变该化合物溶液或悬浮气溶胶特性。这种材料优选液体，如酒精，乙二醇，聚乙二醇或脂肪酸。其他适合气溶胶装置制备液体药物溶液或悬浮液的方法已是本领域熟知(见例如，比萨尔斯基，美国专利号5112598；比萨尔斯基，美国专利号5556611)。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物也可制成直肠或阴道药物组合物。举例来说，栓剂或保留灌肠剂，如含有诸如可可脂或其他甘油酯等传统栓剂基料。
除了如前所述剂型，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物也可以作为植入剂。这种长效制剂，可经植入(例如，皮下或肌肉注射)或肌肉注射给药。因此，举例来说，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可由适当的聚合物或疏水材料(例如，作为一个可以接受的油乳剂)或离子交换树脂，或作为难溶性衍生产品，例如，作为难溶性盐来制成植入剂。
治疗剂量
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物，的剂量一般会是可以达到预期目的化合物有效量。在治疗或预防疾病或具细胞凋亡降低特征的紊乱时，会使用化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯和/或前体药物，可以治疗本文披露的某一特定疾病或状况的有效剂量将取决于本领域熟知的标准临床技术确定的疾病或状况的性质。此外，可用体外或体内实验来帮助确定最佳剂量范围。除其他因素外，本化合物或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物，的给药剂量当然要取决于接受治疗的患者：患者的体重，病情严重性，给药方式及处方医生的判断。
例如，药物组合物的剂量给药可以一次，多次或控制释放传递给药。在一些具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物由口服缓释传递。只要是有效治疗所需，给药可以是重复间歇性，可以是单独或与其他药物联合应用，可以持续。
适合的口服剂量范围取决于本化合物的效力，但一般在大约每公斤体重0.001毫克到200毫克本发明的化合物。本领域所熟知的普通技能可很容易地确定剂量范围。
适合的静注剂量范围约每公斤体重0.01毫克到100毫克。鼻腔给药的合适剂量范围一般是大约每公斤体重0.01毫克到约1毫克。栓剂通常包含每公斤体重约0.01毫克到大约50毫克本发明化合物，包括约重量的0.5％到10％范围内的有效成分。推荐的皮内，肌肉注射，腹腔，皮下，硬膜外，舌下或脑内给药剂量范围在每公斤体重约0.001到约200毫克。有效剂量可以从体外和动物模型试验的剂量反应曲线推断。这种动物模型和系统是为本领域熟知。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物最好是在体外和体内进行所需的治疗或预防效力测定。展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物也可以利用动物模型系统来证明是有效和安全的。
最好是，本化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物的治疗有效剂量将是有疗效的而不会有导致实质性的毒性。展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物的毒性可由本领域熟练技术员按标准的制药程序确定。毒性和疗效的剂量比例是治疗指数。展示的化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物在治疗细胞凋亡疾病一般表现有相当高的治疗指数。本化合物或盐，溶剂化，酯用量，和/或其前体药物的剂量最好是其循环浓度范围包括有效而很少或根本没有毒性。
联合治疗
在本发明的某些具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物可与至少另一个活性或治疗剂联合治疗。展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物与至少另一个活性或治疗剂可有相加或更好是协同作用。在一些具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物可与另一治疗剂同时，按顺序，或分别给药。有活性的或化疗药物包括但不限与以下例子：醋葡醛内酯，阿柔比星，六甲蜜胺，氨鲁米特，5-氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿那曲唑，盐酸安西他滨，17-1A型抗体，抗淋巴细胞免疫球蛋白，a10抗癌剂，天冬酰胺酶，培门冬酶，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，巴马司，苯并卟啉衍生物，比卡鲁胺，盐酸比生群，硫酸博莱霉素，布喹那钠，溴尿苷，马利兰，坎帕斯，中转，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，卡波醌，卡莫氟，卡莫司汀，丁酸氮芥，氯乙链脲菌素，色霉素，顺铂，克拉屈滨，短棒状杆菌，环磷酰胺，环孢素，阿糖胞苷，达卡巴嗪，更生霉素，盐酸柔红霉素，地西他滨，地吖醌，二氯二乙基硫化物，膜海鞘素湾，多西紫杉醇，去氧氟尿苷，盐酸阿霉素，屈洛昔芬，棘霉素，依达曲沙，依利醋铵，依莫司汀，恩洛铂，依诺他滨，盐酸表柔比星，雌莫司汀钠磷酸盐，依他硝唑，依托格鲁，依托泊苷，法倔唑，盐酸法扎拉滨，芬维A胺，氟脲，磷酸氟达拉滨，氟脲嘧啶，氟他胺，福美坦，福美司汀，硝酸镓，吉西他滨，胍立莫司，尖杉酯碱，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，伊莫福新，英丙舒凡苯磺酸，伊诺莫单抗，白细胞介素-2，依立替康，jm-216，来曲唑，加莫酯锂，洛铂，洛莫司汀，氯尼达明，马磷酰胺，美法仑，美诺立尔，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，米帕，米替福新，米索硝唑，二溴甘露醇，双盐酸米托胍腙，二溴卫矛醇，丝裂霉素，米托坦，盐酸咪唑立宾，莫哌达醇，莫特莱切尔多肽(muitlaichilpeptide)，莫罗单抗-CD3，盐酸氮芥，霉酚酸，霉酚酸酯，奈达，尼鲁米特，盐酸尼莫司汀，奥沙利铂，紫杉醇，PCNU(1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-1-亚硝基脲-N-(2-氯乙基)-N′-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-N-亚硝基脲)，皮诺斯塔啶(penostatin)，硫酸培洛霉素，哌泊溴烷，吡柔比星，吡曲克辛脒，盐酸吡罗蒽醌，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，卡巴肼盐酸曲塞，雷莫司汀，丙亚胺，罗谷亚胺，罗喹美克，司铂，司莫司，西罗莫司，西佐喃，索布佐生，色他巴，膦门冬酸，磷乙酰天冬氨酸钠，链脲霉素，磺氯苯脲，他克莫司，他莫昔芬，替加氟，替洛蒽醌，盐酸替莫唑胺，替尼泊苷，睾内酯，磷酸钠卟啉磺酸，鸟嘌呤，硫肌苷，噻替哌，拓扑替康，托瑞米芬，曲奥舒凡，三甲曲，曲洛磷胺，肿瘤坏死因子，乌苯美司，乌拉莫司汀，长春碱硫酸，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，酒石酸长春瑞滨，伏氯唑，净司他丁，阿佐莫单抗和盐酸佐柔比星等，单独或任意组合。蛋白质激酶A(PKA)抑制剂，cAMP信号通路抑制剂，非类固醇消炎药物，前列腺素合成抑制剂，局部麻醉，抗惊厥药，抗忧郁药，阿片受体激动剂，抗精神病药，一苯二氮卓，巴比妥酸盐，神经甾体和吸入麻醉药，麻醉剂和其他止痛药。
本发明专门或单独列出的出版物和专利申请均在某一程度做为本发明的参照。上述详细说明是为了读者更好地理解，而不应理解为不必要的限制。对专业人士来讲的显而易见的修改也包含在本发明涵盖的范围内。这并不等于承认参考内的任何信息是先有技术或相关权利要求的发明到现在，或任何专门或隐式引用出版物是先有技术。
本发明实施例所述，包括发明者在实施发明时的最佳模式。优选的具体体现的变化对专业人士来讲是显而易见的。发明者希望熟练者(在阅读时)包含适当的变化，除了发明家在写发明时所做的特别所述。因此在适用法律允许下，本发明包括所有权利要求(见后)的修改和等值。此外，本发明包含所有上述要素的组合的任何可能的变化，除非另有注明或由其他方面清楚地反驳。

Claims (3)

1.下列化合物或其制药上可接受的盐在制备用作PKCε拮抗剂的药物中的用途：
481 4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；
483
485 N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺；
801 4-[(Z/E)-{3-氧代-4-[2-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基}甲基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；
817 4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基]甲基}-N-(八氢异奎琳-2(1H)基甲基)苯甲酰胺；
821 N-[3-(氮杂环庚-1-基)丙基]-4-{(1Z/1E)-1-[4-(4-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基]乙基}苯甲酰胺；
825 4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯甲酰胺；
829 N-4-{(1Z/1E)-1-[4-(4-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基]乙基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
837 4-{(1Z/1E)-1-[4-(2,4–二氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基]乙基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
841 4-{(Z/E)-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-2-亚基]甲基}-N-甲基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述PKCε拮抗剂与下列疾病相关联：急性疼痛，慢性疼痛，炎症疼痛，神经性疼痛，糖尿病神经病变，酒精性多发性神经病，癌症或化疗引起的疼痛，广义疼痛障碍，持续疼痛，术后疼痛，化学致痛，偏头痛，焦虑，肌肉痉挛，抽搐发作，癫痫症，酒精滥用和酗酒有关的疾病，失眠，以及与下述有关的疼痛：酒精引起的痛觉过敏，1型和2型糖尿病，脂肪肝或肝硬化，双相情感障碍，躁狂相关的疼痛，睡眠障碍，烧伤，创伤后应激障碍，心脏疾病，吸烟和免疫介导性疾病，或它们的组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述PKCε拮抗剂与下列疾病的疼痛相关联：微生物感染和器官移植、乳腺癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌、酒精的使用或滥用、药物使用或滥用或者它们的组合。
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