ES2696516B2 - Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A - Google Patents
Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A Download PDFInfo
- Publication number
- ES2696516B2 ES2696516B2 ES201730924A ES201730924A ES2696516B2 ES 2696516 B2 ES2696516 B2 ES 2696516B2 ES 201730924 A ES201730924 A ES 201730924A ES 201730924 A ES201730924 A ES 201730924A ES 2696516 B2 ES2696516 B2 ES 2696516B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- piperidine
- use according
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 Piperidine derivative compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 101001117261 Homo sapiens High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Proteins 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 102100024228 High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 18
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FPUOUVIUAUPHRS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 FPUOUVIUAUPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZFJTOSWONKWDN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-2-(3-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C=C(C)C=CC=2)=N1 CZFJTOSWONKWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-acetylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)c1cccc(OCc2nn(C)c(C)c2-c2cccc3c(CCCOc4cccc5ccccc45)c([nH]c23)C(O)=O)c1 GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- GBCUAZWCKIMDOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[5-methyl-2-(3-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1CN(CCC1)CC=1N=C(OC=1C)C=1C=C(C=CC=1)C GBCUAZWCKIMDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000013149 parallel artificial membrane permeability assay Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AUAARCSKNLPQTM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CCN1CCCC(C(O)=O)C1 AUAARCSKNLPQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical class C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- VCTKYTBWZTZPHF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VCTKYTBWZTZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- HMLTUKJYIRNFCV-MRXNPFEDSA-N C(C)OC(=O)[C@H]1CN(CCC1)CC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC(=O)[C@H]1CN(CCC1)CC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1 HMLTUKJYIRNFCV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GBCUAZWCKIMDOU-QGZVFWFLSA-N C(C)OC(=O)[C@H]1CN(CCC1)CC=1N=C(OC1C)C=1C=C(C=CC1)C Chemical compound C(C)OC(=O)[C@H]1CN(CCC1)CC=1N=C(OC1C)C=1C=C(C=CC1)C GBCUAZWCKIMDOU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- XSRMCVCQXMGRDR-CQSZACIVSA-N tert-butyl (3R)-3-[(3-chlorophenyl)methylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1C(=O)NCC1=CC=CC(Cl)=C1 XSRMCVCQXMGRDR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE
8
A
La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima PDE
8
A y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas tales como Alzheimer y Parkinson. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la química farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos guanosín y adenosín monofosfato-3',5' cíclicos (cAMP y cGMP) son los segundos mensajeros que median la respuesta de las células a una amplia variedad de hormonas y neurotransmisores y modulan muchos procesos metabólicos. Las fosfodiesterasas (PDE) son las únicas enzimas que hidrolizan estos nucleótidos cíclicos y juegan así papeles cruciales en los procesos fisiológicos que implican la ruta de señalización de estos nucleótidos. La fosfodiesterasa
-8
(PDE
8
) es una enzima específica de cAMP y juega un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la activación de células T, la producción de testosterona, la hiperplasia adrenocortical y la función tiroidea. Véase Wang et al., Biochemistry, 2008, 47 (48), 12760-8.
Los inhibidores selectivos de PDE han sido ampliamente estudiados como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades humanas (Maurice, D. H. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 290-314). Por ejemplo, en el documento WO2011058478 se divulgan triazolopirimidina sustituidas como inhibidores de la enzima PDE
8
y su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, tales como el Alzheimer.
En la publicación siguiente: Michael P. DeNinno et al.”1,5-Substituted nipecotic amides: Selective PDE
8
inhibitors displaying diastereomer-dependent microsomal stability” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3095-3098, se divulgan compuestos como inhibidores de PDE
8
B que podrían tener utilidad en el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos derivados de piperidina como inhibidores de la enzima PDE
8
A útiles para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas y/o neurológicas donde esta enzima esté sobreexpresada. Se presenta, por tanto, una alternativa o mejora a los compuestos ya conocidos para el tratamiento de este tipo de enfermedades.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención presenta una familia de compuestos que poseen la capacidad de inhibir la enzima PDE8A en orden micromolar, resultando útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas y/o neurodegenerativas mediadas por dicha enzima.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
donde
R1 se selecciona de entre -(O)-alquilo C1-C3 y -NH-(CH2)n-R1’;
n es un valor de entre 0 y 2 y
R1’ es un arilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3, por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo o por un alquilo C1-C3,
R
2
es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo C
1
-C
3
o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo,
R3 es un alquilo C1-C3,
con la condición de que cuando R1 es -NH-(CH2)n-R1’, el compuesto es el isómero R, para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A.
En una realización preferida de la presente invención, R1 es -NH-(CH2)n-R1’ (R1’ como se ha definido anteriormente) y n es un valor de entre 1 y 2, más preferiblemente 1.
En una realización preferida de la presente invención, R1 es -NH-(CH2)n-R1’, n es 1 y
R1’ es un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
En una realización más preferida R1’ es fenilo no sustituido.
En otra realización más preferida R1’ es meta- o para-metoxifenilo.
En otra realización más preferida R1’ es meta- o para-clorofenilo.
En una realización preferida de la presente invención R1 es -(O)-alquilo C1-C3, más preferiblemente R1 es -O-etilo.
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo.
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo sustituido por alquilo C1-C3, preferiblemente metilo; preferiblemente la sustitución por alquilo C1-C3 es en posición meta y más preferiblemente R2 es un meta-metilfenilo.
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo sustituido por un halógeno, preferiblemente flúor; más preferiblemente la sustitución por halógeno es en posición orto y más preferiblemente R2 es un orfo-fluorofenilo.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es -NH-(CH2)n-R1’, siendo n 1 y R1’ un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente R1’es seleccionado entre fenilo no sustituido, meta- o para-metoxifenilo y meta- o para-clorofenilo, y R2 es un orto-fluorofenilo.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es -NH-(CH2)n-R1’ , siendo n 1 y R1’ un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente R1’es seleccionado entre fenilo no sustituido, meta- o para-metoxifenilo y meta- o para-clorofenilo, y R2 es un meta-metilfenilo.
En una realización preferida de la presente invención R
1
es -(O)-alquilo C
1
-C
3
, preferiblemente -O-etilo y R2 es un fenilo no sustituido.
En una realización preferida de la presente invención R1 es-(O)-alquilo C1-C3, preferiblemente -O-etilo y R2 es un fenilo sustituido por un alquilo C1-C3, más preferiblemente R2 es mefa-metilfenilo.
En una realización preferida de la presente invención R
3
es metilo.
En una realización más preferida de este primer aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) seleccionados de la lista que comprende:
- (R)-W-bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-W-(3-metoxibencil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde
R1 es -(O)-alquilo C1-C3,
R2 es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo C1-C3,
R3 es un alquilo C1-C3,
para la preparación de un medicamento.
En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R1 es -O-etilo.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R3 es un metilo.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R2 es un fenilo no sustituido.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R2 es un fenilo sustituido por un alquilo C1-C3, más preferiblemente R2 es mefa-metilfenilo.
En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) es una mezcla racémica.
En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) es el isómero R.
En una realización más preferida de este segundo aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (II) seleccionados de la lista que comprende:
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Los compuestos de la presente invención, tanto de fórmula general (I) como de fórmula general (II) son inhibidores de la enzima PDE8A, por tanto, estos compuestos se utilizan para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las que está implicada esta enzima.
Las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas se pueden seleccionar de la lista que comprende, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de
movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia y combinaciones de las mismas.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (II) junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o (II) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y éste debe ajustar las dosis en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre
0.1
y
1000
mg/kg masa corporal/día, preferentemente
10
mg/kg masa corporal/día.
Un último aspecto de la presente invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula (I):
- (R)-W-bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-W-(3-metoxibencil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) y fórmula (II) presentan la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, tal y como se muestra más adelante en los ejemplos. Esto supone una ventaja adicional de los compuestos a la
hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) o por la fórmula (II) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) y (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en
15
N, están dentro del alcance de esta invención.
En la presente invención, el término "alquilo C1-C3” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, undecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, etc. Estos radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por uno o más grupos tales como hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halógenos, arilo, etc.
El término "arilo” se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6
a
12
átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo.
La expresión "tratamiento o prevención” tal y como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica en tales términos, uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
La expresión "excipientes, adyuvantes y/o vehículos” se refiere a entidades moleculares o sustancias con las que se administra el ingrediente activo. Tales excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como aguas y aceites, incluyendo aquellas de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se
describen excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington’s Pharmaceutical Sciences” de E.W. Martin.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Ejemplo 1: Procedimiento general de síntesis de derivados de piperidincarboxamidas N-sustitu idas (compuestos 1 a 5):
La síntesis de esta familia de compuestos se llevó a cabo mediante una ruta sintética que consta de 4 etapas a partir del ácido 3-piperidincarboxílico comercial (Esquema 1). La primera etapa de síntesis consiste en la reacción de protección del grupo amino de la piperidina (a) para obtener el derivado de piperidina ^-protegido con el grupo protector (GP) Boc. A partir de esta etapa inicial el ácido carboxílico se transforma en amida mediante reacción con la amina correspondiente (b). Finalmente la desprotección de la amina (c) seguida de la W-alquilación con el haluro de alquilo correspondiente (d) permite la obtención del producto final.
Esquema 1. Ruta sintética para obtener los nuevos derivados 1,3 disustituidos propuestos.
En un matraz de 25 mL se adiciona el derivado de carboxamida ^-sustituida correspondiente (1eq.), y se disuelven en 5 ml de diclorometano, una vez disuelto se añade el ácido trifluoroacético (4 eq.) a temperatura ambiente y se deja en agitación durante 2 horas. A continuación, se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en dimetilformamida (DMF), se traspasa a un vial de microondas, se añade diisopropiletilamina (DIPEA) (4eq.) y el haluro correspondiente (1 eq.). Se somete a irradiación de microondas durante 1 hora y 10 minutos a 130 °C. A continuación, el crudo de reacción se adiciona sobre 30 ml de una disolución de NaClsat y se extrae con acetato de etilo (3x25mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO
4
anhidro, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía la mezcla de eluyentes indicada en cada caso.
(R)-W-benciM-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida (1)
Reactivos: 1-(R)-(3-(bencilcarbamoil)piperidin) carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0.95 mmol), ácido trifluoroacético (0.29 mL, 3.8 mmol), diclorometano (5 mL). DIPEA (0,65 mL, 3,76 mmol), 4-(clorometil)-5-metil-2-(m-tolil)oxazol (210 mg, 0,95 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: equipo IsoleraOne, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite. Rendimiento: 229 mg (54%).
1
H-RMN (300 MHz, Acetona-da): 57,83 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,06 (m, 7H), 4,42-4,23 (m, 2H), 3,52 3,33 (m, 2H), 2,84-2,66 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (s, 7H), 1,82-1,56 (m, 4H).
13
C-NMR (75 MHz, Methanol-d
4
): 5177,2, 161,5, 148,5, 140,3, 140,1, 133,2, 132,4, 130,1, 129,7, 128,6, 128,5, 128,3, 127,7, 124,4, 56,4, 54,9, 54,2, 44,1, 44,0, 28,5, 25,0, 21,6, 10,4. HRMS (ESI) calcd (C
25
H
29
N
3
O
2
): 403,2264, hallado [M+H]+: 404,2337.
(R)-W-bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida (
2
)
Reactivos: 1-(R)-(3-(bencilcarbamoil)piperidin) carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,95 mmol), ácido trifluoroacético (0,29 mL, 3,8 mmol), diclorometano (5 mL). DIPEA (0,65 mL, 3,76 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorometil)-5-metiloxazol (210 mg, 0,95 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: equipo IsoleraOne, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite. Rendimiento: 135 mg (45%).
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): 57,94 - 7,80 (m, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 7,18 -7,07 (m, 7H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 3,53 - 3,24 (m, 2H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 5H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,51 (m, 3H).
13
C-RMN (75 MHz,
CDCl3): 5 174,9, 159,8 (d, J = 255,2 Hz), 156,2 (d, J = 4,7 Hz), 146,6, 139,2, 132,1, 131.6 (d, J = 8,1 Hz), 129,4 (d, J = 1,7 Hz), 128,4, 127,3, 126,9, 124,3 (d, J = 3,7 Hz), 116,8 (d, J = 21,5 Hz), 115,8 (d, J = 13,4 Hz) 54,3, 54,2, 53,4, 43,0, 42,8, 27,1, 22,8, 10,2. HRMS (ESI) calcd (C
24
H
26
FN
3
O
2
): 407,2024, hallado [M+H]+: 408,2096.
(R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-W-(3-metoxibencil)piperidin-3-carboxamida (3)
Reactivos: (R)-3-((3-metoxibencil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (315 mg, 0,90 mmol), ácido trifluoroacético (0,28 mL, 3,62 mmol), diclorometano (5 mL). DIPEA (0,6 mL, 3,62 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol (203 mg, 0,90 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 105.5 mg (26,5 %)
1
H-NMR (300 MHz, CDCfe): 57,94 - 7,80 (m, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 7H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 3,53 - 3,24 (m, 2H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 5H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,51 (m, 3H).
13
C NMR (75 MHz, CDCfe) 5 175,1, 159,6 (d, J = 257,9 Hz), 159,6, 156,3 (d, J = 4,6 Hz), 146,5, 140,7, 132,3, 131,5 (d, J = 8,4 Hz), 129,3, 129,3 (d, J = 1,9 Hz), 124,2 (d, J = 3,7 Hz), 119,4, 116,7 (d, J = 21.5 Hz), 115,7 (d, J = 11,0 Hz), 112,6, 112,4, 55,0, 54,2, 54,0, 53,2, 42,7, 41,5, 27,0, 22,7, 10,2. HRMS (ESI) calcd (C
25
H
28
FN
3
O
3
): 437,2148, hallado [M+H]+: 438,2187.
(R)-W-(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida (4)
Reactivos: (R)-3-((3-clorobencil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 0,81 mmol), ácido trifluoroacético (0,23 mL, 3,08 mmol), diclorometano (5 mL). DIPEA (0,5 mL, 3,08 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol (174 mg, 0,77 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 74 mg (21%).
1
H NMR (300 MHz, CDCh) 57,81 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 3H), 7,04 - 6,95 (m, 3H), 4,40 - 4,33 (m, 2H), 3,55 - 3,23 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 5H), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,80 -1,50 (m, 3H).
13
C NMR (75 MHz, CDCl3) 5175,1, 159,6 (d, J = 256,4 Hz), 156,2 (d, J = 4.6 Hz), 146,3, 141,2, 133,9, 132,2, 131,4 (d, J = 8,4 Hz), 129,4, 129,0 (d, J = 1,9 Hz), 126,9, 126,7, 124,9, 124,0 (d, J = 3,7 Hz), 116,6 (d, J = 21,5 Hz), 115,4 (d, J = 10,9 Hz), 54,2, 53,6, 53,0, 41,9, 41,2, 26,8, 22,5, 10,0. HRMS (ESI) calcd (C
24
H
25
ClFN
3
O2):
441,1616, hallado [M+H]+: 442,1652.
(R)-W-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida (5)
Reactivos: (R)-3-((4-clorobencil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (273 mg, 0,77 mmol), ácido trifluoroacético (0,23 mL, 3,09 mmol), diclorometano (5 mL). DI PEA (0,54 mL, 3,09 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol (174 mg, 0,77 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 88,5 mg (26%).
1
H NMR (300 MHz, CDCfe) 57,83 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 4H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 3,54 - 3,22 (m, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (s, 5H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 3H).
13
C-RMN (75 MHz, CDCfe) 5175,2, 159,7 (d, J = 256,4 Hz), 156,3 (d, J = 4,8 Hz), 146,5, 137,8, 132,4, 131,7 (d, J = 8,4 Hz), 129,1 (d, J = 1,8 Hz), 128,4, 128,4, 124,3 (d, J = 3,7 Hz), 116,8 (d, J = 21,4 Hz), 115,6 (d, J = 10,9 Hz), 54,4, 53,7, 53,1, 42,0, 41,3, 27,0, 22,6, 10,2. HRMS (ESI) calcd (C
24
H
25
CFN
3
O
2
): 441,1619, hallado [M+H]+: 442,1676.
Ejemplo 2: Procedimiento general de síntesis de derivados de piperidin-3-carboxilato de etilo ^-sustitu ido (compuestos
6
a 9):
Se disuelve el piperidin-3-carboxilato de etilo (1 equiv) correspondiente en 5 mL de acetonitrilo, añadiéndose K
2
CO
3
(1,2 equiv) y el derivado de oxazol (1 equiv). La mezcla de reacción se calienta bajo irradiación microondas 75 min a 95°C. Transcurrido este tiempo, se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo 3x15mL. La fase orgánica se seca sobre MgSO
4
anhidro, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía empleando una mezcla de Hexano:AcOEt como eluyentes.
(R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo (
6
) Reactivos: (R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,398 mg, 2,59 mmol), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (429 mg, 3,11 mmol), 4-(clorometil)-5-metil-2-(m-tolil)oxazol (600 mg, 2,71 mmol). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento:
492 mg (56%).1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25 -2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,51 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI
3
) 5 174,3, 159,7, 146,2, 138,4, 132,3, 130,7, 128,6, 127,6, 126,7, 123,2, 60,3, 55,3, 53,9, 53,5, 41,8, 27,0, 24,5, 21,4, 14,2, 10,5.
1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo (7) Reactivos: piperidin-3-carboxiIato de etilo (0,313 mL, 2,04 mmol), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (337 mg, 2,45 mmol), 4-(clorometil)-5-metil-2-(m-tolil)oxazol (450 mg, 2,04 mmol). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 535 mg (76,5%).1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26-2,04 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 2H), 1,51 - 1,30 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 174,3, 159,6, 146,0, 138,3, 132,4, 130,6, 128,5, 127,6, 126,7, 123,1, 60,2, 55,3, 53,9, 53,4, 41,8, 27,0, 24,4, 21,3, 14,2, 10,4. HRMS (ESI) calcd (C
24
H
25
CFN
3
O
2
): 343,20162, hallado [M+H]+: 343,20165
(R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo (
8
) Reactivos: (R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,221 mL, 1,44 mmol), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (165,5 mg, 1,78 mmol), 4-(clorometil)-5-metIl-2-feniloxazol (300 mg, 1,44 mmol). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 348,5 mg (73,8%).1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,01 - 7,86 (m, 2H), 7,41 - 7,25 (m, 3H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) 2,12 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,03 - 1,75 (m, 2H), 1,73 -1,44 (m, 2H), 1,44 - 1,24 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 174,3, 159,5, 146,2, 132,6, 129,8, 128,6, 127,8, 126,1, 60,3, 55,4, 54,0, 53,5, 41,9, 27,1,24,5, 14,3, 10,5.
1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo (9) Reactivos: piperidin-3-carboxilato de etilo (0,296 mL, 1,92 mmol), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (317 mg, 2,30 mmol), 4-(clorometil)-5-metIl-2-feniloxazol (400 mg,
1,92 mmol). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 543 mg (
86
%).
1
H RMN (300 MHz, CDCfe) 57,95 - 7,85 (m, H12, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 3H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,51 (tt, J = 10,6, 3,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,02 - 1,78 (m, 2H), 1,68 - 1,42 (m, 2H), 1,40-1,23 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) 5174,0, 159,2, 145,9, 132,4, 129,6, 128,4, 127,5, 125,9, 60,0, 55,2, 53,7, 53,3, 41,6, 26,8, 24,3, 14,0, 10,2.
Ejemplo 3: Medida de la inhibición de PDE8A
La medida de la inhibición de la PDE
8
A se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida de actividad fosfodiesterasa.
Los compuestos de la presente invención (ejemplos 1 y 2) fueron evaluados. Para ello, dichos compuestos se incubaron (en un rango de concentraciones de 0,1 nM a 100 pM) en presencia de 0,02 U/pocillo de PDE
8
A y 0,05 pCi de [
3
H] cAMP, durante 20 min a 30°C en el buffer de ensayo suministrado con el kit (volumen total por pocillo = 100 pL). Transcurrido este tiempo se añadieron 50 pL de una suspensión de 20 mg/mL de microesferas de SPA de silicato de vidrio y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20 min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo. En todos los ensayos se incluyeron dos puntos en ausencia de PDE
8
A (blanco/control negativo) y dos puntos con PDE
8
A en ausencia de inhibidores (control positivo).
Análisis de los datos: Todos los compuestos se evaluaron inicialmente a la concentración de 10 pM y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE
8
A de acuerdo con la siguiente fórmula:
% inhibición = ((cpm control - cpm muestra) x
100
)/(cpm control - cpm blanco) Para aquellos compuestos con valores de % de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (CI50) construyendo una curva concentración-respuesta, siguiendo el protocolo explicado anteriormente (concentración del compuesto analizado de 0,1 nM a 100 pM). Los datos se ajustaron con un software utilizando un ajuste no lineal.
Los datos obtenidos se recogen en la Tabla 1:
Tabla 1. Concentración inhibitoria 50 (CI50) de la enzima PDE
8
A de los compuestos
sintetizados (1-9)
Ejemplo 4: Predicción del paso de barrera hematoencefálica
Un requisito imprescindible que deben cumplir los fármacos destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas es la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) ya que, en caso contrario, no podrían actuar sobre la diana de interés. Por tanto, para los compuestos no permeables o situados en la zona de incertidumbre, podría ser necesario que fueran vehiculizados adecuadamente un su formulación farmacéutica mediante métodos conocidos por un experto en la materia como por ejemplo mediante encapsulación. Esta capacidad puede predecirse in vitro utilizando un método conocido con las siglas PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) descrito por Di y colaboradores (Di, L.; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Carter, G. T. Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232) y que posteriormente ha sido puesto a punto en nuestro grupo de investigación. Dicho método permite predecir la permeabilidad efectiva a través de membranas artificiales mediante un proceso de difusión pasiva.
En primer lugar, es preciso validar el método, para lo cual se utilizan 10 compuestos comerciales (se especifican a continuación), cuya capacidad de penetración en el sistema nervioso central (SNC) es conocida, obteniéndose en este caso una buena correlación lineal entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos. La recta de correlación obtenida siguiendo el patrón descrito en la bibliografía permite establecer los límites para predecir si un compuesto puede atravesar o no la barrera hematoencefálica. Así, se considera que un compuesto es permeable a la BHE (SNC+) si presenta una permeabilidad > 4,48 x 10-6 cm s-1.
Para el procedimiento, se tomaron entre 3-5 mg de cafeína, desipramina, enoxacino, hidrocortisona, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina y 25 mg de atenolol y verapamilo, y se disolvieron en EtOH (1000 pL). Se tomaron 100 pL de estas disoluciones y se añadieron EtOH (1400 pL) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 pL) con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% v/v en disolución. Por último, se filtraron las disoluciones.
Por otro lado, se añadió una disolución de PBS/EtOH (70:30) a cada pocillo de la placa aceptora (180 pL). La placa donadora fue impregnada con una disolución de lípido de cerebro porcino (4 pL) disuelto en dodecano (20 mgmL-1). Una vez transcurridos 5 min, se añadió disolución de cada compuesto sobre esta placa (180 pL).
De los compuestos 1 a 9 evaluados, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en EtOH (1500 pL) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 pL), se filtraron y se añadieron a la placa donadora. Con estas disoluciones, se determinan las longitudes de onda a las cuales absorben los compuestos y se miden los niveles de absorbancia inicial a estas longitudes de onda empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada de dos a cinco longitudes de onda, en tres pocillos y en dos experimentos independientes.
A continuación, la placa donadora se depositó sobre la aceptora formando una especie de "sándwich” y se dejaron incubar durante 2 h y 30 min a 25 °C. De esta forma, los compuestos irán pasando de la placa donadora a la placa aceptora a través del lípido de cerebro porcino mediante difusión pasiva. Transcurrido ese tiempo, se retira cuidadosamente la placa donadora y se determinan la concentración y absorbancia final tanto de los compuestos comerciales como de los sintetizados. Los resultados obtenidos demostraron que los compuestos evaluados (1-3 y 6-9) son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.
Claims (28)
1. Compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
donde
R1 se selecciona de entre -(O)-alquilo C1-C3 y -NH-(CH2)n-R1’; n es un valor de entre 0 y 2 y R1’ es un arilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3, por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, o por un alquilo C1-C3,
R2 es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo,
R3 es un alquilo C1-C3,
con la condición de que cuando R1 es -NH-(CH2)n-R1’ , el compuesto es el isómero R,
para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A.
2. Compuesto para su uso según reivindicación 1, donde R1 es -NH-(CH2)n-R1’ y n es un valor de entre 1 y 2.
3. Compuesto para su uso según reivindicación 2, donde R1 es -NH-(CH2)n-R1’ y n es 1.
4. Compuesto para su uso según reivindicación 3, donde R1’ es un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
5. Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde R1’ es fenilo no sustituido.
6. Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde R1’ es un meta- o para-metoxifenilo.
7. Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde Ri’ es un meta- o para-clorofenilo.
8. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R
2
es un orto-fluorofenilo.
9. Compuesto para su uso, según reivindicaciones 1-7, donde R
2
es un meta-metilfenilo.
10. Compuesto para su uso según reivindicación 1, donde Ri es -(O)-alquilo C
1
-C
3
.
11. Compuesto para su uso según reivindicación 10, donde R
1
es -O-etilo.
12. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11, donde R
2
es un fenilo sustituido por alquilo C
1
-C
3
.
13. Compuesto para su uso según reivindicación 12, donde R
2
es un meta-metilfenilo.
14. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11, donde R
2
es un fenilo no sustituido.
15. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R
3
es metilo.
16. Compuesto para su uso según reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de la lista que comprende:
- (R)-W-bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-W-(3-metoxibencil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
17. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A son seleccionadas del grupo que comprende Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos postencefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.
18. Compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde
R
1
es -(O)-alquilo C
1
-C
3
,
R
2
es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo C
1
-C
3
R
3
es un alquilo C
1
-C
3
,
para su uso como medicamento.
19. Compuesto para su uso según reivindicación 18, donde R
1
es -O-etilo.
20. Compuesto para su uso según reivindicación 18 o 19, donde R
3
es un metilo.
21. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde R
2
es un fenilo no sustituido.
22. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 donde R
2
es un fenilo sustituido por un alquilo C
1
-C
3
.
23. Compuesto para su uso según reivindicación 22, donde R
2
es mefa-metilfenilo.
24. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, donde el compuesto de fórmula (II) es una mezcla racémica.
25. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, donde el compuesto de fórmula (II) es el isómero R.
26. Compuesto para su uso según reivindicación 18 donde el compuesto de fórmula (II) es seleccionado de la lista que comprende:
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
27. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:
- (R)-W-bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-W-(3-metoxibencil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-W-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxamida;
- (R)-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
- (R)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
- 1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201730924A ES2696516B2 (es) | 2017-07-12 | 2017-07-12 | Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A |
| PCT/ES2018/070494 WO2019012173A1 (es) | 2017-07-12 | 2018-07-10 | Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de pde8a |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201730924A ES2696516B2 (es) | 2017-07-12 | 2017-07-12 | Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2696516A1 ES2696516A1 (es) | 2019-01-16 |
| ES2696516B2 true ES2696516B2 (es) | 2019-06-19 |
Family
ID=65001117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201730924A Expired - Fee Related ES2696516B2 (es) | 2017-07-12 | 2017-07-12 | Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2696516B2 (es) |
| WO (1) | WO2019012173A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4197318A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-21 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Phosphodiesterases inhibitors to promote in vitro plant cell reprogramming towards plant embryogenesis or microcallus formation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3135672T1 (sl) * | 2008-10-10 | 2020-07-31 | Vm Discovery, Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje motenj, bolečin in drugih bolezni povezanih z uporabo alkohola |
| WO2011058478A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Pfizer Inc. | Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors |
-
2017
- 2017-07-12 ES ES201730924A patent/ES2696516B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-07-10 WO PCT/ES2018/070494 patent/WO2019012173A1/es active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019012173A1 (es) | 2019-01-17 |
| ES2696516A1 (es) | 2019-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3001666A1 (en) | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| ES2360333B1 (es) | Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer | |
| US20170144996A1 (en) | Inhibitors of cxcr2 | |
| CA2850350A1 (en) | Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors | |
| JP6843114B2 (ja) | ムスカリン作動薬 | |
| ES2859510T3 (es) | Compuestos tricíclicos fusionados de piridazinona útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus | |
| US11008302B2 (en) | Substituted pyridine and pyrimidines and their use as GluN2B receptor modulators | |
| BR112019012927A2 (pt) | Composto, uso de um composto, combinação de um composto, composição farmacêutica e dispositivo | |
| ES2878054T3 (es) | Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK | |
| US11214563B2 (en) | Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as GluN2B receptor modulators | |
| CA2598861A1 (en) | Organic compounds | |
| JP7101685B2 (ja) | 新規ｊａｋキナーゼ阻害剤としての二環式アミン | |
| JP2023520046A (ja) | Ｒｉｐ１ｋ阻害剤 | |
| WO2015178265A1 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 | |
| US20210253572A1 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazines as trk inhibitors | |
| ES2696516B2 (es) | Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A | |
| US10407430B2 (en) | Janus kinase 1 selective inhibitor and pharmaceutical use thereof | |
| ES2626790T3 (es) | Derivados de profármacos de triazlopiridinas sustituidas | |
| KR20220123223A (ko) | 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그 | |
| ES2928494T3 (es) | Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de Trk | |
| ES2719115T3 (es) | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck | |
| ES2747648T3 (es) | Derivados de piridazinona como inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas | |
| ES2543641T3 (es) | Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidinadicarboxamida para uso como inhibidores de renina | |
| JP6570034B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 | |
| JP6453706B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2696516 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20190116 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2696516 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20190619 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20240326 |