WO2019012173A1 - Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de pde8a - Google Patents

Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de pde8a Download PDF

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WO2019012173A1
WO2019012173A1 PCT/ES2018/070494 ES2018070494W WO2019012173A1 WO 2019012173 A1 WO2019012173 A1 WO 2019012173A1 ES 2018070494 W ES2018070494 W ES 2018070494W WO 2019012173 A1 WO2019012173 A1 WO 2019012173A1
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methyl
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alkyl
piperidine
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PCT/ES2018/070494
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Carmen GIL AYUSO-GONTÁN
Ana MARTÍNEZ GIL
Victor SEBASTIÁN PÉREZ
Julie C HERRERA DIAZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to inhibitors of the PDE8A enzyme and its use for the treatment of neurodegenerative and / or neurological diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. Therefore, the invention could be framed in the field of pharmaceutical chemistry.
  • guanosine and cyclic 3 ', 5' adenosine monophosphate compounds are the second messengers that mediate the response of cells to a wide variety of hormones and neurotransmitters and modulate many metabolic processes.
  • Phosphodiesterases PDEs
  • Phosphodiesterase-8 PDE8 is a cAMP-specific enzyme and plays an important role in many biological processes, including T-cell activation, testosterone production, adrenocortical hyperplasia, and thyroid function.
  • PDE inhibitors have been widely studied as therapeutic agents for the treatment of various human diseases (aurice, D. H. e ⁇ a /. Nal Rev, Drug Discov, 2014, 13, 290-314).
  • substituted triazolopyrimidine is disclosed in WO201 1058478 as inhibitors of the PDE8 enzyme and its application in the treatment of neurodegenerative and / or neurological diseases, such as Alzheimer's.
  • the present invention relates to compounds derived from piperidine as inhibitors of the PDE8A enzyme useful for the treatment of neurodegenerative and / or neurological diseases where this enzyme is overexpressed. He presents, therefore, an alternative or improvement to the compounds already known for the treatment of this type of diseases.
  • the present invention presents a family of compounds that possess the ability to inhibit the enzyme PDE8A in micromolar order, being useful for the treatment of neurological and / or neurodegenerative diseases mediated by said enzyme.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or any of its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • Ri is selected from - (O) -alkyl C; ⁇ C 3 -NH- (CH 2 ) n-Ri ';
  • n is a value between 0 and 2 and
  • Ri ' is an aryl optionally substituted by an - (O) -alkyl CC 3 , by a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine or by a CC 3 alkyl,
  • R 2 is an aryl optionally substituted by a CC 3 alkyl or by a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • R 3 is a CrC 3 alkyl
  • R when R is the compound is the R-isomer, for the treatment or prevention of neurodegenerative and / or neurological diseases mediated by the enzyme PDE8A.
  • R is -NH- (CH 2 ) n -Ri ! (R- as defined above) and n is a value between 1 and 2, more preferably 1.
  • R is -NH- (CH 2 ) n -Ri ', n is 1 and Ri' is a phenyl optionally substituted by a ⁇ (0) ⁇ aiquilo C r C 3 or by a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Ri ' is unsubstituted phenyl.
  • R-'' is meta- or para-methoxyphenyl.
  • R ⁇ is meta- or para-cyclophenyl.
  • Ri is - (O) -alkyl CC 3 , more preferably R is -O-ethyl,
  • R 2 is a phenyl
  • R 2 is a is a phenyl substituted by CC 3 alkyl, preferably methyl; preferably the substitution by d-C 3 alkyl is in meta position and more preferably R 2 is a mepha-mephylphenyl.
  • R 2 is a phenyl is substituted by a halogen, preferably fluorine; more preferably the halogen substitution is in the ortho position and more preferably R 2 is an orfo-fluorophenium.
  • Ri is - ⁇ NH- (CH 2 ) n -R 1 ', where n 1 and R''are a phenyl optionally substituted by a - (O) -alkyl C 1 -C 3 or by a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, more preferably R-j 'is selected from unsubstituted phenyl, meta- or para-methoxyphenyl and meta- or para-cyclophenyl, and R 2 is an orfo-fluorophenyl.
  • R is , where n 1 and Ri 'are a phenyl optionally substituted by a - (O) -aiquide CC 3 or by a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, more preferably R ⁇ ' is selected from unsubstituted phenyl, meta- or para-methoxyphenyl and meta- or para-cyclophenyl, and R 2 is a meia-methyphenylene.
  • Ri is - (O) -acyl CC 3 , preferably -O-ethyl and R 2 is an unsubstituted phenyl.
  • R-is- (0) -alkyl C r C 3 preferably -O-ethyl and R 2 is a phenotype substituted by a CC 3 alkyl, more preferably R 2 is mepha-methylphenyl.
  • R 3 is methyl
  • the invention relates to the use of the compounds of formula (I) selected from the list comprising:
  • a second aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (II) or any of its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ri is - (O) -alkyl C rC 3>
  • R 2 is an aryl optionally substituted by a Ci-C 3 alkyl
  • R 3 is a CC 3 alkyl
  • R 3 is a methyl
  • R 2 is an unsubstituted phenyl.
  • R 2 is a phenyl substituted by a CC 3 alkyl, more preferably R 2 is methyl methyiphenyl.
  • the compound of formula (II) is a racemic mixture.
  • the compound of formula (II) is the R-isomer
  • the invention relates to the use of the compounds of formula (II) selected from the list comprising:
  • the compounds of the present invention are inhibitors of the PDE8A enzyme, therefore, these compounds are used for the treatment and / or prevention of diseases in which it is involved this enzyme.
  • Neurodegenerative and / or neurogenic diseases may be selected from the list comprising, but not limited to, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, post-encephalitic parkinsonism, dystonia, Tourette's syndrome, pathologies of periodic limbic movements, restless legs syndrome, epilepsy and combinations thereof.
  • a third aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (1) or (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula (i) or (II) to be administered will depend, among other factors, of the individual to be treated, of the severity of the disease that said individual suffers, of the form of administration chosen, etc. For this reason, the doses mentioned in this invention should only be considered as guidelines for the expert in the field, and he should adjust the doses according to the variables mentioned above.
  • a compound of formula (I) or (II) can be administered one or more times a day, for example, 1, 2, 3 or 4 times a day, in a typical total daily amount comprised between 0.1 and 1000. mg / kg body mass / day, preferably 10 mg / kg body mass / day.
  • a final aspect of the present invention relates to the following compounds of formula (I):
  • the compounds of the present invention of formula (I) and formula (II) have the ability to cross the blood-brain barrier, tai and as shown below in the examples. This supposes an additional advantage of the compounds at the time of using them in therapeutic treatments of diseases related to the central nervous system, such as neurodegenerative and / or neurological diseases.
  • solvates include both pharmaceutically acceptable solvates, ie, solvates of the compound of formula (I) and (II) which can be used in the manufacture of a medicament, as solvates pharmaceutically acceptable, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • the solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) or of formula (II) for therapeutic use are prepared in solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent. These preparations can be administered by any appropriate route of administration, for which said preparation will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the chosen administration route.
  • administration of the compound of formula (I) or of formula (II) is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneai, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • a review of the different pharmaceutical forms of drug administration and of the excipients necessary for obtaining them can be found, for example, in the "Galenic Pharmacy Treaty", C. Faul ⁇ i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Editions, Madrid, or in other habitual or similar ones of the Spanish Pharmacopoeias and in the United States.
  • the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide combination therapy.
  • Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration of the same.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having said structure, except for the substitution of a hydrogen by a deuterium or by tritium, or the substitution of a carbon by a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 1 & N, are within of the scope of this invention.
  • C1-C3 alkyl refers, in the present invention, to hydrocarbon chain, linear or branched chain residues, having from 1 to 3 carbon atoms and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, propium, ethyl, methyl, isopropyl, undecanoyl, heptadecanoium, octadecanoium, etc.
  • alkyl radicals may be optionally substituted at one or more positions by one or more groups such as hydroxy, amines, amides, oxo, cyano, halogens, aryl, etc.
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 6 to 12 carbon atoms, being able to be single or multiple ring, in the latter case with separate and / or condensed rings.
  • An example, not limiting, of aryl is a feniio group.
  • treatment or prevention means reversing, alleviating, inhibiting the progress of, or preventing the disorder or condition to which it is applied in such terms, one or more symptoms of such disorder or condition.
  • excipients, adjuvants and / or vehicles refers to molecular entities or substances with which the active ingredient is administered.
  • Such pharmaceutical excipients, adjuvants or vehicles can be sterile liquids, such as waters and oils, including those of petroleum or animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like, excipients, disintegrants, wetting agents or diluents. Suitable excipients and pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutica! Sciences "by EW Martin,
  • Example 1 Procedure generates! for the synthesis of substituted derivatives of piperidinecarboxamides (compounds 1 to 5):
  • the synthesis of this family of compounds was carried out by a synthetic route consisting of 4 steps from the commercial 3-piperidinecarboxylic acid (Scheme 1).
  • the first synthesis step consists of the protection reaction of the amino group of the piperidine (a) to obtain the piperidine derivative A / -protected with the protective group (GP) Boc. From this initial stage the carboxylic acid is transformed into amide by reaction with the corresponding amine (b). Finally, the deprotection of the amine (c) followed by the addition to the corresponding alkyl halide (d) allows obtaining the final product.
  • the carboxamide derivative / V-substituted is added in a 25 mL flask. (1eq,), and dissolved in 5 ml of dichloromethane, once dissolved, add trifluoroacetic acid (4 eq.) at room temperature and leave stirring for 2 hours. Then, the solvent is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in dimethylformamide (DMF), transferred to a microwave vial, diisopropylethylamine (DIPEA) (4eq.) And the corresponding halide (1 eq.) Are added. It is subjected to microwave irradiation for 1 hour and 10 minutes at 130 ° C.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • reaction liquid was added to 30 ml of a solution of NaCl sa (and extracted with ethyl acetate (3x25mL).
  • the organic phase is dried over MgS0 4 anhydrous, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure
  • the reaction crude is purified by chromatography eluyenfes mixture indicated in each case.
  • Reagents 1- (fl) - (3- (benzylcarbamoyl) p-peridin) tere-butyl carboxylate (300 mg, 0.95 mmol), trifluoroacetic acid (0.29 mL, 3.8 mmol), didoromethane (5 mL). DIPEA (0.65 mL, 3.76 mmol), 4- (chloromethyl) -2- (2-fluoromethyl) -5-methyloxazole (210 mg, 0.95 mmol) and DMF (5 mL). Purification: IsoleraOne equipment, using a mixture of AcOEt / Methanol (9: 1) as a solvent, obtaining an oil. Yield: 135 mg (45%).
  • Reagents ethyl piperidine-3-carboxylate (0.313 mL, 2.04 mmoi), acetonitrile (5 mL), potassium carbonate (337 mg, 2.45 mmoi), 4- (cioromethyl) ⁇ 5 ⁇ methyl-2 ⁇ ( m-tolii) oxazole (450 mg, 2.04 mmoi).
  • Purification chromatographic column, using a mixture of Hexane: AcOEt (9: 1) as eluents, obtaining a yellow oil. Yield: 535 mg (76.5%).
  • Reagents ethyl piperidine-3-carboxylate (0.296 mL, 1.92 mmoi), acetonitrile (5 mL), potassium carbonate (317 mg, 2.30 mmol), 4- (chloromethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (400 mg, 1.92 mmoi).
  • Purification chromatographic column, using a mixture of Hexane: AcOEt (9: 1) as eluents, obtaining a yellow oil. Performance: 543 mg (86%).
  • the measurement of the inhibition of PDE8A was carried out using a commercial kit for measuring phosphodiesterase activity.
  • % inhibition ((cpm control - cpm sample) x 100) / (cpm control - white cpm)
  • the donor plate was placed on the acceptor forming a kind of "sandwich” and allowed to incubate for 2 h and 30 min at 25 ° C. In this way, the compounds will pass from the donor plate to the acceptor plate through the pig brain iipid by passive diffusion. After that time, the donor plate is carefully removed and the final concentration and absorbance of both commercial and synthesized compounds are determined. The results obtained showed that the compounds evaluated (1-3 and 8-9) are able to cross the blood-brain barrier.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piperidina como inhibidores de la enzima PDE8A. Estos compuestos, por tanto, son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en las que PDE8A esté implicada, tales como, enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas entre las que se encuentran el Alzheimer y Parkinson.

Description

La presente invención se refiere a inhibidores de ¡a enzima PDE8A y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurologicas tales como Alzheimer y Parkinson. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la química farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos guanosín y adenosín monofosfato-3',5' cíclicos (cAMP y cGMP) son ios segundos mensajeros que median la respuesta de las células a una amplia variedad de hormonas y neurotransmisores y modulan muchos procesos metabólicos. Las fosfodiesterasas (PDE) son las únicas enzimas que hídroiizan estos nudeótidos cíclicos y juegan así papeles cruciales en ios procesos fisiológicos que implican la ruta de señalización de estos nudeótidos. La fosfodiesterasa-8 (PDE8) es una enzima específica de cAMP y juega un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la activación de células T, la producción de testosterona, la hiperpiasia adrenocortical y la función tiroidea. Véase Wang et al., Biochemistry, 2008, 47 (48), 12760-8. Los inhibidores selectivos de PDE han sido ampliamente estudiados como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades humanas ( aurice, D. H. eí a/. Nal Rev, Drug Discov, 2014, 13, 290-314). Por ejemplo, en el documento WO201 1058478 se divulgan triazolopirimidina sustituidas como inhibidores de la enzima PDE8 y su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurologicas, tales como el Alzheimer.
En la publicación siguiente: Michael P. DeNinno et al."1 ,5-Substituted nipecotic amides: Selective PDE8 inhibitors dispiaying diastereomer-dependent microsomai stabiiity" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3095-3098, se divulgan compuestos como inhibidores de PDE8B que podrían tener utilidad en el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos derivados de piperidina como inhibidores de la enzima PDE8A útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurologicas donde esta enzima esté sobreexpresada. Se presenta, por tanto, una alternativa o mejora a los compuestos ya conocidos para el tratamiento de este tipo de enfermedades.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención presenta una familia de compuestos que poseen la capacidad de inhibir la enzima PDE8A en orden micromolar, resultando útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas y/o neurodegenerativas mediadas por dicha enzima.
En un primer aspecto, ¡a presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000003_0001
0)
donde
Ri se selecciona de entre -(O)-alquilo C;~C3 -NH-(CH2)n-Ri';
n es un valor de entre 0 y 2 y
Ri' es un arilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C C3, por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo o por un alquilo C C3,
R2 es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo C C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo,
R3 es un alquilo CrC3,
con la condición de que cuando R es
Figure imgf000003_0002
el compuesto es el isómero R, para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A.
En una realización preferida de la presente invención, R es -NH-(CH2)n-Ri! (R- como se ha definido anteriormente) y n es un valor de entre 1 y 2, más preferiblemente 1.
En una realización preferida de la presente invención, R es -NH-(CH2)n-Ri', n es 1 y Ri' es un fenilo opcionalmente sustituido por un ~(0)~aiquilo C rC3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
En una realización más preferida Ri' es fenilo no sustituido.
En otra realización más preferida R-¡ ' es meta- o para-metoxifenilo.
En otra realización más preferida R^ es meta- o para-ciorofenilo.
En una realización preferida de la presente invención Ri es -(O)-alquilo C C3, más preferiblemente R ¡ es -O-etüo,
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo.
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo sustituido por alquilo C C3, preferiblemente metilo; preferiblemente la sustitución por alquilo d- C3 es en posición meta y más preferiblemente R2 es un mefa-mefilfenilo.
En otra realización preferida de la presente invención R2 es un es un fenilo sustituido por un halógeno, preferiblemente flúor; más preferiblemente la sustitución por halógeno es en posición orto y más preferiblemente R2 es un orfo-fluorofeniio.
En otra realización preferida de la presente invención, Ri es -~NH-(CH2)n-R1', siendo n 1 y R¡' un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-alquilo C ¡~C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente R-j'es seleccionado entre fenilo no sustituido, meta- o para-metoxifenilo y meta- o para-ciorofenilo, y R2 es un orfo-fluorofenilo.
En otra realización preferida de la presente invención, R es
Figure imgf000004_0001
, siendo n 1 y Ri' un fenilo opcionalmente sustituido por un -(O)-aiquiio C C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente R^'es seleccionado entre fenilo no sustituido, meta- o para-metoxifenilo y meta- o para-ciorofenilo, y R2 es un meía-metiifenilo.
En una realización preferida de la presente invención Ri es -(O)-aiquilo C C3, preferiblemente -O-etilo y R2 es un fenilo no sustituido.
En una realización preferida de la presente invención R-¡ es-(0)-alquiio CrC3, preferiblemente -O-etilo y R2 es un fenüo sustituido por un alquilo C C3, más preferiblemente R2 es mefa-metilfenilo.
En una realización preferida de la presente invención R3 es metilo.
En una realización más preferida de este primer aspecto, la invención se refiere ai uso de ios compuestos de fórmula (I) seleccionados de la lista que comprende:
(/:?)-A-benc¡l-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)rnetil)piper¡din-3- carboxamida;
(R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-A/-(3-metoxibencil)piperidin-3- carboxamida;
(fí)-A -(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
( ¾-AA(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
(fl)-1-((5-metii-2-(m-toiii)oxazoi-4-ii)metii)piperidin-3-carboxilato de etilo;
1-((5-metil-2-(/7>tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
(fí)-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Un segundo aspecto de la invención se refiere ai uso de un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000005_0001
Fórmula (I!)
donde
Ri es -(O)-alquilo C rC3>
R2 es un arilo opcionalmente sustituido por un alquilo Ci-C3,
R3 es un alquilo C C3,
para la preparación de un medicamento. En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, es - O-etilo.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R3 es un metilo.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R2 es un fenilo no sustituido.
En otra realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, R2 es un fenilo sustituido por un alquilo C C3, más preferiblemente R2 es meía-metiifenüo.
En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) es una mezcla racémica.
En una realización preferida de este segundo aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) es el isómero R,
En una realización más preferida de este segundo aspecto, la invención se refiere ai uso de los compuestos de fórmula (II) seleccionados de la lista que comprende:
( 7j-1-((5-metii-2-(m-toÍ!l)oxazoi-4-!l)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
1-((5-metil-2-( 7 -tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
(fí)-1-((5-metii-2-feniioxazoi-4-ji)metji)píperidin-3-carboxilato de etilo y
1-((5-metii-2-feniioxazol-4-ii)metii)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Los compuestos de la presente invención, tanto de fórmula general (i) como de fórmula general (II) son inhibidores de la enzima PDE8A, por tanto, estos compuestos se utilizan para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las que está implicada esta enzima.
Las enfermedades neurodegenerativas y/o neuroiógicas se pueden seleccionar de la lista que comprende, pero sin limitarse a, enfermedad de Aizheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalitico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia y combinaciones de las mismas.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1) o (I!) junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (i) o (II) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y éste debe ajusfar las dosis en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), una o más veces ai día, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre 0.1 y 1000 mg/kg masa corporal/día, preferentemente 10 mg/kg masa corporal/día.
Un último aspecto de la presente invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula (I):
(^-A -bencil-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
(R)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-A -(3-metoxibencil)piperidin-3- carboxamida;
( ¾-AA(3-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
- (/¾-A-(4-clorobencil)-1-((2-(2-fluorofenil)-5-met¡loxazol-4-il)met¡l)piperidin-3- carboxamida;
(^-1-((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
1-((5-metil-2-(Ar>tolil)oxazol-4-il)metil)piper¡din-3-carboxilato de etilo;
( 7j-1~((5-metil-2-fen!Íoxazol-4-!Í)met!Í)p!perid!n-3-carboxilato de etilo;
- 1-((5-metii-2-feniioxazoi-4-ii)metii)piperidin-3-carboxilato de etilo.
Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) y fórmula (II) presentan la capacidad de atravesar la barrera hematoencefáiica, tai y como se muestra más adelante en ios ejemplos. Esto supone una ventaja adicional de ios compuestos a la hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (i) o por la fórmula (II) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) y (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenterai (incluyendo subcutánea, intraperitoneai, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos así como las composiciones farmacéuticas que ios contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
A menos que se indique lo contrario, ios compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 1&N, están dentro del alcance de esta invención.
En la presente invención, el término "alquilo C1-C3" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propiio, etilo, metilo, isopropilo, undecanoilo, heptadecanoiio, octadecanoiio, etc. Estos radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por uno o más grupos tales como hidroxiio, aminas, amidas, oxo, ciano, halógenos, arilo, etc.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo feniio.
La expresión "tratamiento o prevención" tal y como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica en tales términos, uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
La expresión "excipientes, adyuvantes y/o vehículos" se refiere a entidades moleculares o sustancias con las que se administra el ingrediente activo. Tales excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como aguas y aceites, incluyendo aquellas de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutica! Sciences" de E.W. Martin,
A ¡o largo de la descripción y ¡as reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por ¡os inventores, que ponen de manifiesto ¡a efectividad del producto de la invención. Ejemplo 1 : Procedimiento genera! de síntesis de derivados de piperidin- carboxamidas ¿^sustituidas (compuestos 1 a 5):
La síntesis de esta familia de compuestos se ¡levó a cabo mediante una ruta sintética que consta de 4 etapas a partir del ácido 3-piperidincarboxílico comercial (Esquema 1). La primera etapa de síntesis consiste en la reacción de protección del grupo amino de ¡a piperidina (a) para obtener el derivado de piperidina A/-protegido con el grupo protector (GP) Boc. A partir de esta etapa inicial el ácido carboxiiico se transforma en amida mediante reacción con la amina correspondiente (b). Finalmente la desproteccion de ¡a amina (c) seguida de ¡a A/-alquiiación con el haluro de alquilo correspondiente (d) permite la obtención del producto final.
Figure imgf000010_0001
Esquema 1. Ruta sintética para obtener ios nuevos derivados 1 ,3 disustituidos propuestos.
En un matraz de 25 mL se adiciona el derivado de carboxamida /V-sustituida correspondiente (1eq,), y se disuelven en 5 mi de didorometano, una vez disuelto se añade el ácido trifluoroacético (4 eq.) a temperatura ambiente y se deja en agitación durante 2 horas. A continuación, se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en dimetiiformamida (DMF), se traspasa a un vial de microondas, se añade diisopropiietilamina (DIPEA) (4eq.) y el haluro correspondiente (1 eq.). Se somete a irradiación de microondas durante 1 hora y 10 minutos a 130 °C. A continuación, el crudo de reacción se adiciona sobre 30 mi de una disolución de NaClsa( y se extrae con acetato de etilo (3x25mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía la mezcla de eluyenfes indicada en cada caso.
( ?)-^bencil-1-((5-metil-2-(f7rtolil)oxazol-4-M (1 )
Reactivos: 1-( ¾-(3-(bencilcarbamoil)piper¡din) carboxilato de tero-butilo (300 mg, 0.95 mmol), ácido trifluoroacético (0.29 mL, 3.8 mmol), didorometano (5 mL). DIPEA (0,65 mL, 3,76 mmol), 4-(ciorometil)-5-metil-2-(/? -toiii)oxazoi (210 mg, 0,95 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: equipo IsoleraOne, empleando una mezcla de AcOEt Metanoi (9: 1 ) como eiuyentes, obteniéndose un aceite. Rendimiento: 229 mg (54%). 1H~RMN (300 MHz, Acetona-efe): δ 7,83 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,06 (m, 7H), 4,42-4,23 (m, 2H), 3,52- 3,33 (m, 2H), 2,84-2,66 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (s, 7H), 1 ,82-1 ,56 (m, 4H). 13C- HMñ (75 MHz, Methanol-oi): δ 177,2, 161 ,5, 148,5, 140,3, 140, 1 , 133,2, 132,4, 130, 1 , 129,7, 128,6, 128,5, 128,3, 127,7, 124,4, 56,4, 54,9, 54,2, 44, 1 , 44,0, 28,5, 25,0, 21 ,6, 10,4. HRfVtS (ESI) caled (C25H29N3O2): 403,2264, hallado [M+H]+: 404,2337.
( ?)-J^bencil-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazo
(2)
Reactivos: 1-(fl)-(3-(bencilcarbamoil)p¡peridin) carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,95 mmol), ácido trifluoroacético (0,29 mL, 3,8 mmol), didorometano (5 mL). DIPEA (0,65 mL, 3,76 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorometil)-5-metiloxazol (210 mg, 0,95 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: equipo IsoleraOne, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9: 1) como eiuyentes, obteniéndose un aceite. Rendimiento: 135 mg (45%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,94 - 7,80 (m, 1 H), 7,46 - 7,31 (m, 1 H), 7,18 - 7,07 (m, 7H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 3,53 - 3,24 (m, 2H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1 H), 2,29 (s, 5H), 2,06 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,78 - 1 ,51 (m, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDC ): δ 174,9, 159,8 (d, J = 255,2 Hz), 156,2 (d, J = 4,7 Hz), 146,6, 139,2, 132, 1 , 131 ,6 (d, J = 8, 1 Hz), 129,4 (d, J = 1 ,7 Hz), 128,4, 127,3, 126,9, 124,3 (d, J = 3,7 Hz), 118,8 (d, J= 21,5 Hz), 115,8 (d, J= 13,4 Hz) 54,3, 54,2, 53,4, 43,0, 42,8, 27,1, 22,8, 10,2. HRMS (ESI) caled (Cs^HseFNaOz): 407,2024, hallado [M+Hf : 408,2096.
(R)~1 (2 2~f^uoroleπy)»5~met o azol·4~ )met )-/^{3-metoxi enci erWiπ-3» carboxamida (3)
Reactivos: (fí)-3-((3-metoxibencil)carbarr!Oí!)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (315 mg, 0,90 mmol), ácido trifluoroacético (0,28 mL, 3,62 mmoi), diciorometano (5 mL). DI PEA (0,6 mL, 3,62 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol (203 mg, 0,90 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/ etano! (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 105,5 mg (26,5 %)
1H- MR (300 MHz, CDCI3): δ 7,94-7,80 (m, 1H), 7,46-7,31 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 7H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 3,53 - 3,24 (m, 2H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1 H), 2,29 (s, 5H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,51 (m, 3H). 13C HMR (75 MHz, CDCI3) δ 175,1, 159,6 (d, J= 257,9 Hz), 159,6, 156,3 (d, J= 4,6 Hz), 146,5, 140,7, 132,3, 131,5 (d, J= 8,4 Hz), 129,3, 129,3 (d, J= 1,9 Hz), 124,2 (d, J= 3,7 Hz), 119,4, 116,7 (d, J = 21,5 Hz), 115,7 (d, J= 11,0 Hz), 112,6, 112,4, 55,0, 54,2, 54,0, 53,2, 42,7, 41,5, 27,0, 22,7, 10,2, HRMS (ESI) caled (C25H28FN303): 437,2148, hallado [M+Hf: 438,2187. (R}-N~(3-cÍQrobencil}-1-({2-{2-íiuomíen'ü)-5^
carboxamida (4)
Reactivos: ( ?)-3-((3-dorobenci!)carbamoil)piperidin-1-earboxi!ato de íerc-butilo (280 mg, 0,81 mmol), ácido trifluoroacético (0,23 mL, 3,08 mmol), diciorometano (5 mL). DI PEA (0,5 mL, 3,08 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol (174 mg, 0,77 mmol) y DMF (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 74 mg (21%). SH HMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,81 (td, J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,40-4,33 (m, 2H), 3,55-3,23 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 1 H), 2,29 (s, 5H), 2,07 - ,95 (m, H), ,80 - 1,50 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 175,1, 159,6 (d, J= 256,4 Hz), 156,2 (d, J = 4,6 Hz), 146,3, 141,2, 133,9, 132,2, 131,4 (d, J= 8,4 Hz), 129,4, 129,0 (d, J= 1,9 Hz), 126,9, 126,7, 124,9, 124,0 (d, J= 3,7 Hz), 116,6 (d, J= 21,5 Hz), 115,4 (d, J= 10,9 Hz), 54,2, 53,6, 53,0, 41,9, 41,2, 26,8, 22,5, 10,0. HRMS (ESI) caled (C24H25CIFN3O2): 441,1616, hallado [M+Hf: 442,1652.
Figure imgf000013_0001
carboxamida (5)
Reactivos: (fí)-3-((4-clorobencil)carbamoil)p¡perid¡n-1-carboxilato de tere-butilo (273 mg, 0,77 mmol), ácido trifluoroacético (0,23 mL, 3,09 mmol), diclorometano (5 mL). DI PEA (0,54 mL, 3,09 mmol), 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)-5-met¡loxazol (174 mg, 0,77 mmol) y D F (5 mL). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de AcOEt/Metanol (9: 1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 88,5 mg (26%). H NMR (300 Hz, CDCI3) δ 7,83 (td, J = 7,9, 1 ,8 Hz, H), 7,42 - 7,32 (m, 1 H), 7, 19 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 4H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 3,54 - 3,22 (m, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 2,55 (m, 1 H), 2,28 (s, 5H), 2,04 - 1 ,95 (m, 1 H), 1 ,73 - 1 ,50 (m, 3H).13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 175,2, 159,7 (d, J = 256,4 Hz), 156,3 (d, J = 4,8 Hz), 146,5, 137,8, 132,4, 131 ,7 (d, J = 8,4 Hz), 129,1 (d, J = 1 ,8 Hz), 128,4, 128,4, 124,3 (d, J = 3,7 Hz), 1 16,8 (d, J = 21 ,4 Hz), 115,6 (d, J = 10,9 Hz), 54,4, 53,7, 53,1 , 42,0, 41 ,3, 27,0, 22,6, 10,2. HRMS (ESI) caled (C24H25CIFN3O2): 441 , 1619, hallado [M+H]+: 442, 1676.
Ejemplo 2: Procedimiento general de síntesis de derivados de piperidin-3- carboxilato de etilo ¿V-sustituido (compuestos 6 a 9):
Se disuelve el piperidin-3-carboxiiato de etilo (1 equiv) correspondiente en 5 mL de acetonitrilo, añadiéndose K2G03 (1 ,2 equiv) y el derivado de oxazol (1 equiv). La mezcla de reacción se calienta bajo irradiación microondas 75 min a 95°C. Transcurrido este tiempo, se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo 3x15mL. La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía empleando una mezcla de Hexano:AcOEt como eluyentes.
(l¾-1-((5-met ~2~(m olil)oxazol-4» )metil)piperidin»3»carboxilato de etilo (6) Reactivos: (f?)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,398 mg, 2,59 mmol), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (429 mg, 3, 11 mmol), 4-(ciorometii)-5-metil-2-(m-toiil)oxazoi (600 mg, 2,71 mmol). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9: 1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 492 mg (56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4, 10 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25 - 2,04 (m, 1 H), 2,04 - 1 ,88 (m, 2H), 1 ,79 - 1 ,51 (m, 2H), 1 ,50 - 1 ,35 (m, 1 H), 1 ,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).13C MR (75 Hz, CDCI3) δ 174,3, 159,7, 146,2, 138,4, 132,3, 130,7, 128,6, 127,6, 126,7, 123,2, 60,3, 55,3, 53,9, 53,5, 41,8, 27,0, 24,5, 21,4, 14,2, 10,5,
1-((5-metsl-2-{fi toi )oxazo!-4-sS)meti!)piperidsn--3-carboxi!ato de etiSo (7)
Reactivos: piperidin-3-carboxiiato de etilo (0,313 mL, 2,04 mmoi), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (337 mg, 2,45 mmoi), 4-(ciorometil)~5~metil~2~(m-tolii)oxazol (450 mg, 2,04 mmoi). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 535 mg (76,5%). Η RMH (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,49 Hz, 1H), 4,10 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13-3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 2,69-2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26-2,04 (m, 1 H), 1 ,98 (m, 2H), 1 ,79 - 1 ,50 (m, 2H), 1,51 - 1 ,30 (m, 1 H), 1 ,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 174,3, 159,6, 146,0, 138,3, 132,4, 130,6, 128,5, 127,6, 126,7, 123,1, 60,2, 55,3, 53,9, 53,4, 41,8, 27,0, 24,4, 21,3, 14,2, 10,4. HRMS (ESI) caled (C24H25CIF 302): 343,20162, hallado [M+Hf : 343,20165
(l¾-1-((5-metil-2-leniloxazof-4-il}metsl)psperidin-3-carboxsSato de etilo (8)
Reactivos: (fí)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,221 mL, 1,44 mmoi), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (165,5 mg, 1,78 mmoi), 4-(clorometil)-5-metll-2-feniloxazol
(300 mg, 1,44 mmoi). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 348,5 mg (73,8%).1H RM (300 MHz, CDCi3) δ 8,01 - 7,86 (m, 2H), 7,41 - 7,25 (m, 3H), 4,03 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,06 -2,94 (m, 1H), 2,86 -2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) 2,12 (t, J= 10,8 Hz, 1H), 2,03 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,44 (m, 2H), 1,44- 1,24 (m, 1H), 1,15 (t, J= 7,1 Hz, 3H).13C HMR (75 MHz, CDCI3) δ 174,3, 159,5, 146,2, 132,6, 129,8, 128,6, 127,8, 126,1, 60,3, 55,4, 54,0, 53,5, 41,9, 27,1, 24,5, 14,3, 10,5.
1-((5-metsl-2-leni!oxazof-4-i!}metsS)piperidin-3-carboxsSato de etilo (9)
Reactivos: piperidin-3-carboxiiato de etilo (0,296 mL, 1,92 mmoi), acetonitrilo (5 mL), carbonato potásico (317 mg, 2,30 mmoi), 4-(clorometil)-5-metll-2-feniloxazol (400 mg, 1,92 mmoi). Purificación: columna cromatográfica, empleando una mezcla de Hexano:AcOEt (9:1) como eluyentes, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 543 mg (86%). 1H RMH (300 Hz, CDCI3) δ 7,95 - 7,85 (m, H 12, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 3H), 4,00 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 1 H), 2,80 - 2,70 (m, 1 H), 2,51 (tt, J = 10,6, 3,8 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2, 10 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,02 - 1 ,78 (m, 2H), 1 ,68 - 1 ,42 (m, 2H), 1 ,40-1 ,23 (m, 1 H), 1 , 1 1 (t, J = 7, 1 Hz, 2H), 13C HMR (75 Hz, CDC!3) δ 174,0, 159,2, 145,9, 132,4, 129,6, 128,4, 127,5, 125,9, 60,0, 55,2, 53,7, 53,3, 41 ,6, 26,8, 24,3, 14,0, 10,2.
Ejemplo 3: Medida de la inhibición de PDE8A
La medida de la inhibición de !a PDE8A se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida de actividad fosfodiesterasa.
Los compuestos de la presente invención (ejemplos 1 y 2) fueron evaluados. Para ello, dichos compuestos se incubaron (en un rango de concentraciones de 0, 1 nM a 100 μΜ) en presencia de 0,02 U/pocilio de PDE8A y 0,05 μθί de [3H] cAMP, durante 20 min a 30°C en el buffer de ensayo suministrado con el kit (volumen total por pocilio = 100 μί). Transcurrido este tiempo se añadieron 50 μί de una suspensión de 20 mg/mL de microesferas de SPA de silicato de vidrio y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20 min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo. En todos los ensayos se incluyeron dos puntos en ausencia de PDE8A (blanco/control negativo) y dos puntos con PDE8A en ausencia de inhibidores (control positivo).
Análisis de ios datos: Todos los compuestos se evaluaron iniciaimente a la concentración de 10 μΜ y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE8A de acuerdo con la siguiente fórmula:
% inhibición = ((cpm control - cpm muestra) x 100)/(cpm control - cpm blanco)
Para aquellos compuestos con valores de % de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (Cl50) construyendo una curva concentración-respuesta, siguiendo el protocolo explicado anteriormente (concentración del compuesto analizado de 0, 1 nM a 100 μΜ). Los datos se ajustaron con un software utilizando un ajuste no lineal. Los datos obtenidos se recogen en la Tabla 1 : Tabla 1. Concentración inhibitoria 50 (CISo) de la enzima PDE8A de los compuestos sintetizados (1-9)
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 4: Predicción de! paso de barrera hematoenceláiica
Un requisito imprescindible que deben cumplir los fármacos destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas es la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) ya que, en caso contrario, no podrían actuar sobre la diana de interés. Por tanto, para ios compuestos no permeables o situados en la zona de incertidumbre, podría ser necesario que fueran vehiculizados adecuadamente un su formulación farmacéutica mediante métodos conocidos por un experto en la materia como por ejemplo mediante encapsulación. Esta capacidad puede predecirse in viíro utilizando un método conocido con las siglas PAMPA (Parallel Artificia! Membrane Permeability Assay) descrito por Di y colaboradores (Di, L; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Cárter, G. T, Eur. J. Med, Chem,, 2003, 38 (3), 223-232) y que posteriormente ha sido puesto a punto en nuestro grupo de investigación. Dicho método permite predecir la permeabilidad efectiva a través de membranas artificiales mediante un proceso de difusión pasiva.
En primer lugar, es preciso validar el método, para lo cual se utilizan 10 compuestos comerciales (se especifican a continuación), cuya capacidad de penetración en el sistema nervioso central (SNC) es conocida, obteniéndose en este caso una buena correlación lineal entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y ios descritos. La recta de correlación obtenida siguiendo el patrón descrito en la bibliografía permite establecer los limites para predecir si un compuesto puede atravesar o no la barrera hematoencefálica. Así, se considera que un compuesto es permeable a ¡a BHE (SNC+) si presenta una permeabilidad > 4,48 x 10"s cnrvs'1.
Para el procedimiento, se tomaron entre 3-5 mg de cafeína, desipramina, enoxacino, hidrocortisona, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina y 25 mg de atenolol y verapamilo, y se disolvieron en EtOH (1000 μί_). Se tomaron 100 μΐ. de estas disoluciones y se añadieron EtOH (1400 μΐ_) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 μΙ_) con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% v/v en disolución. Por último, se filtraron las disoluciones.
Por otro lado, se añadió una disolución de PBS/EtOH (70:30) a cada pocilio de la placa aceptora (180 μΙ_). La placa donadora fue impregnada con una disolución de iípido de cerebro porcino (4 μί disuelto en dodecano (20 mg-mL" ). Una vez transcurridos 5 min, se añadió disolución de cada compuesto sobre esta placa (180 μί).
De ios compuestos 1 a 9 evaluados, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en EtOH (1500 μί) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 μί), se filtraron y se añadieron a la placa donadora. Con estas disoluciones, se determinan las longitudes de onda a las cuales absorben los compuestos y se miden los niveles de absorbancia inicial a estas longitudes de onda empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada de dos a cinco longitudes de onda, en tres pocilios y en dos experimentos independientes.
A continuación, la placa donadora se depositó sobre la aceptora formando una especie de "sándwich" y se dejaron incubar durante 2 h y 30 min a 25 °C. De esta forma, ios compuestos irán pasando de la placa donadora a la placa aceptora a través del iípido de cerebro porcino mediante difusión pasiva. Transcurrido ese tiempo, se retira cuidadosamente la placa donadora y se determinan la concentración y absorbancia final tanto de los compuestos comerciales como de ios sintetizados. Los resultados obtenidos demostraron que los compuestos evaluados (1-3 y 8-9) son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000018_0001
se selecciona de entre -(O)-alquilo C G3 y -NH-{CH2)n-R-¡'; n es un valor de entre 0 y 2 y R,! es un arilo opcionaimente sustituido por un -(O)-alquilo C C3, por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, o por un alquilo C C3i R2 es un arilo opcionaimente sustituido por un alquilo C C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo,
R3 es un alquilo C C3,
con la condición de que cuando Ri es
Figure imgf000018_0002
el compuesto es el isómero R, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A.
2. Compuesto para su uso según reivindicación 1 , donde Ri es - NH -{CH2)rrRi' y n es un valor de entre 1 y 2,
3. Compuesto para su uso según reivindicación 2, donde Ri es -NH-(CH2)n-Ri' y n es 1 .
4. Compuesto para su uso según reivindicación 3, donde Ri! es un fenilo opcionaimente sustituido por un -(O)-alquilo C1-C3 o por un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde Ri! es fenilo no sustituido.
6. Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde F es un meta- o para- metoxifeniio,
7. Compuesto para su uso según reivindicación 4, donde R , ' es un meta- o para- clorofeniio.
8. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es un orto-íluorofenilo,
9. Compuesto para su uso, según reivindicaciones 1 -7, donde R2 es un meta- metilfenilo.
1 0. Compuesto para su uso según reivindicación 1 , donde Ri es -(O)-aiquilo C C3.
1 1 . Compuesto para su uso según reivindicación 10, donde Ri es -O-etilo.
1 2. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 0 o 1 1 , donde R2 es un feniio sustituido por alquilo C C3.
1 3. Compuesto para su uso según reivindicación 12, donde R2 es un mefa-metilfenilo.
14. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 0 o 1 1 , donde R2 es un feniio no sustituido.
1 5. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es metilo.
1 6. Compuesto para su uso según reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de la lista que comprende:
( ?)-A -bencil-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piper¡din-3- carboxarnida;
(R)-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)- -(3-metoxibencil)piperidin-3- carboxamida;
(fí)-A -{3 ¡orobencil)-1 -{(2-(2 luoroíenir^5-metiloxazol-4-!¡)metil)piperidin-3- carboxamida ;
(/^-A/-{4-clorobencil)-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida; (^-1 -((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piper¡din-3-carbox¡lato de etilo;
1 -((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
(fí)-1 ~{(5-metil-2~feniioxazol-4~ii)metii)piperidin~3~carboxilato de etilo y
1 -((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
17. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas mediadas por la enzima PDE8A son seleccionadas del grupo que comprende Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos ¡írnbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.
18. Compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000020_0001
(II)
donde:
es -(O)-alquilo Ci-G3,
R2 es un arilo opcionaimente sustituido por un alquilo C C3
R3 es un alquilo Ci-C3,
para su uso como medicamento.
19. Compuesto para su uso según reivindicación 18, donde Ri es -O-etilo.
20. Compuesto para su uso según reivindicación 18 o 19, donde R3 es un metilo.
21 . Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde R2 es un feniio no sustituido.
22. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 donde R2 es un íenilo sustituido por un alquilo CrC3.
23. Compuesto para su uso según reivindicación 22, donde R2 es meía-metilfenilo.
24. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, donde el compuesto de fórmula (II) es una mezcla racémica.
25. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, donde ei compuesto de fórmula (II) es ei isómero R.
26. Compuesto para su uso según reivindicación 18 donde el compuesto de fórmula (li) es seleccionado de la lista que comprende:
- (/^-1 -((5-metil-2-(/7 tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo:
1 -((5-metil-2-(Ar tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo;
(/^-1 -((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y
1 -((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
27. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:
(fí)-A -bencil-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
(R)-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-A -(3-metoxibencil)piperidin-3- earboxamida;
(/^-A/-(3-clorobencil)-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
- (/?)-A/-(4-clorobencil)-1 -((2-(2-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-3- carboxamida;
(fí)-1 -((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)rnetil)piperidin-3-carboxilato de etilo; 1 -((5-metil-2-(m-tolil)oxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo; - (£¡)~1 -((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo y 1 -((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-3-carboxilato de etilo.
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