JP2009510106A - 2位においてフェニルによって置換された1h−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミドは強力なparp阻害薬である - Google Patents
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Abstract
Description
1実施形態において、本発明は、下記式(I)を有する化合物またはそれの塩を提供する。
R1、R2およびR3は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルからなる群から独立に選択され;
各R4は独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
mは4であり;
Zは、結合またはアルキレニルであり;
Aは、1または2個の窒素原子および適宜に1個の硫黄または酸素原子を含む非芳香族5または6員環であり;Aは炭素原子を介してZに結合しており;前記非芳香族環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、(NRCRD)スルホニルおよびオキソからなる群から選択される1、2、または3個の置換基で置換されていても良く;
RA、RB、RCおよびRDは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
別の実施形態において本発明は、式(I)を有する化合物またはそれの塩を提供する。
R1、R2およびR3は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
各R4は独立に、水素、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択され;
mは4であり、;
Zは、結合またはアルキレニルであり;
Aは、1個の窒素原子を含む非芳香族5または6員環であり、Aは炭素原子を介してZに結合しており、前記非芳香環はアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良い。
各R5が独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
R6が、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
RCおよびRDが独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
nが0、1、2または3である式(I)を有する化合物を含む医薬組成物を含む。
Zが結合であり;
Aが
各R5が独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
R6が、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
RCおよびRDが独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
nが0、1、2または3である式(I)を有する化合物を含む医薬組成物を含む。
Aが
Aが
ニコチンアミド[2,5′,8−3H]アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンSPAビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ(Amersham Biosiences;UK)から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)および6−ビオチン−17−NAD+は、トレビゲン(Trevigen, Gaithersburg, MD)から購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺DNA(dcDNA)は、シグマ(Sigma, St. Louis, MO)から購入した。MCAT配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン(Qiagen)から入手した。それらのオリゴを、10mM TrisHCl pH7.5、1mM EDTAおよび50mM NaClを含むアニーリング緩衝液に溶かして1mMとし、95℃で5分間インキュベートし、次に45℃で45分間アニーリングした。ヒストンH1(電気泳動上の純度95%)は、ロッシュ(Roche, Indianapolis, IN)から購入した。ビオチン化ヒストンH1は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード(Pierce Rockford, IL)からのスルホ−NHS−LC−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら4℃で3当量の10mM スルホ−NHS−LC−ビオチンを100mMヒストンH1のリン酸緩衝生理食塩水溶液(pH7.5)に1分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に4℃で1時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンでコーティングされた(フラッシュプレート・プラス(FlashPlate Plus))マイクロプレートは、パーキン・エルマー(Perkin Elmer, Boston, MA)から購入した。
C41細胞を、96ウェルプレートにて30分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、1mM H2O2で10分間DNAに損傷を与えることでPARPを活性化した。次に、細胞を氷冷PBSで1回洗浄し、予冷しておいた−20℃のメタノール:アセトン(7:3)で10分間固定した。風乾後、プレートをPBSで再水和し、5%無脂肪乾燥ミルクのPBS−Tween(0.05%)溶液(ブロッキング溶液)で室温にて30分間ブロックした。 細胞を抗PAR抗体10H(1:50)とともにブロッキング溶液中にて37℃で60分間インキュベートし、次にPBS−Tween20で5回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン5(6)−イソチオシアネート接合抗体(1:50)および1μg/mLの4′,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)とともにブロッキング溶液中で37℃にて60分間インキュベートした。PBS−Tween20で5回洗浄後、励起波長490nmおよび発光波長528nmフルオレセイン5(6)−イソチオシアネート(FITC)または励起波長355nmおよび発光波長460nm(DAPI)に設定したフィナックス(finax)蛍光マイクロプレート読み取り装置(Molecular Devices, Sunnyvalle, CA)を用いて分析を実施した。PARP活性(FITCシグナル)を細胞数で正規化した(DAPI)。
初期段階のMX−I乳癌異種移植片モデルでのシスプラチンと組み合わせたPARP阻害薬
1:10MX−I腫瘍ブライ0.2ccを、試験第0日に雌SCIDマウス(Charles River Labs)の脇腹に皮下注射した。第15日に、腫瘍の大きさを合わせ(188±25mm3)、動物を、下記の2つの治療群:
群1 媒体(皮下OMP×7)+シスプラチン6mg/kg/日(腹腔内、1日1回×1)
群2 PARPi25mg/kg/日(皮下OMP×7)+シスプラチン6mg/kg/日(腹腔内、1日1回×1)
のいずれかに入れた。PARP阻害薬とシスプラチンの両方について、媒体は0.9%NaClとした。各群に8〜10匹のラットがいた。PARPiによる治療は第16日に開始し、シスプラチン治療は第18日に開始した。腫瘍細胞接種以後の各種期間で、個々の腫瘍の大きさを、較正済み微小カリパーを用いて順次測定し、腫瘍の容量を式V=L×W/2(V:容量、L:長さ、W:幅)に従って計算した。腫瘍の容量が所定の大きさに達した時点で、マウスを人道的に屠殺した。
2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A
4−(4−(2−アミノ−3−カルバモイルフェニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−カルボキシフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g)のピリジン(3mL)およびDMF(3mL)溶液を40℃で30分間攪拌し、カルボニルジイミダゾール(CDI、0.55g)で処理し、1時間攪拌し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(米国特許第6737421号に記載の合成、0.73g)で処理し、室温で1時間攪拌し、イソプロパノール(10mL)で処理し、0℃で18時間冷却し、濾過した。濾過物を水(10mL)に溶かし、50%NaOH水溶液(0.26mL)で処理し、室温で3時間攪拌し、濾過した。
2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A(0.175g)の酢酸(2mL)溶液を還流下に90分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を水に溶かし、50%NaOH水溶液(0.2mL)で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、0%から100%CH3CN/水/0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いるC18カラムでの高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s、1H)、8.61(s、1H)、8.34(s、1H)、8.22(d、J=8.42Hz、1H)、7.87(d、J=6.55Hz、1H)、7.74(d、J=7.18Hz、2H)、7.46(d、J=8.11Hz、2H)、7.35(t、J=7.80Hz、1H)、3.42(d、J=12.48Hz、2H)、3.01〜3.09(m、2H)、2.97(ddd、J=12.01、8.58、3.43Hz、1H)、2.00(s、2H)、1.84(qd、J=13.05、3.90Hz、2H)。
2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例2A
2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(1g)、4−ピリジン−2−イルベンズアルデヒド(0.82g)および10%Pd/C(0.3g)のメタノール(30mL)中混合物を、還流下に18時間攪拌し、冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物をメタノールから結晶化した。
2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例2A(0.905g)およびPtO2の酢酸(20mL)中混合物を、室温で水素下に(約0.41MPa(60psi))4.5時間攪拌し、ナイロン膜で濾過し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.33(s、1H)、8.33(d、J=8.11Hz、2H)、7.89(d、J=7.49Hz、1H)、7.73〜7.81(m、4H)、7.36(t、J=7.64Hz、1H)、4.27(dd、J=11.70、2.96Hz、1H)、3.17(s、1H)、3.03(td、J=12.24、4.21Hz、2H)、1.81〜1.97(m、6H)、1.63〜1.66(m、1H)。
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例2(0.05g)および36%ホルムアルデヒド水溶液(0.012mL)のメタノール(1mL)溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.01g)および酢酸(0.2mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.35(s、1H)、8.15〜8.24(m、2H)、7.87(d、J=7.49Hz、1H)、7.72(d、J=6.86Hz、2H)、7.53(d、J=7.80Hz、2H)、7.32〜7.39(m、1H)、2.99(s、1H)、2.82(s、1H)、1.91(s、5H)、1.79(d、J=14.66Hz、2H)、1.67(s、3H)、1.31〜1.48(m、1H)。
2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3でホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、8.32(s、1H)、8.15(s、1H)、7.82〜7.92(m、3H)、7.75(d、J=7.93Hz、2H)、7.36(t、J=7.63Hz、1H)、4.10(q、J=5.19Hz、1H)、3.17(d、J=5.19Hz、2H)、2.09(s、1H)、2.04(s、1H)、1.78〜1.91(s、5H)、1.19(s、1H)、1.06〜1.15(m、2H)、0.87〜0.95(m、1H)。
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3でホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.35(s、1H)、8.17(m、2H)、7.86(d、J=7.67Hz、1H)、7.73(s、3H)、7.52(s、1H)、7.33(m、1H)、2.93(s、1H)、2.16(s、1H)、1.73(s、3H)、1.48(s、2H)、1.26(d、J=6.14Hz、2H)、1.11(m、1H)、0.95(s、2H)、0.76(s、2H)。
2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例6A
2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1で4−(4−カルボキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに代えてピリジン−3−イル−安息香酸を用いることで、本化合物を製造した。
2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例2で実施例2Aに代えて実施例6Aを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.33(s、1H)、8.16(d、J=7.93Hz、1H)、7.85(d、J=7.63Hz、1H)、7.73(d、J−8.24Hz、2H)、7.45(d、J=8.24Hz、2H)、7.32(t、J=7.78Hz、1H)、3.03(d、J=11.29Hz、1H)、2.97(d、J=12.21Hz、1H)、2.67〜2.75(m、1H)、2.52〜2.62(m、2H)、1.91(s、1H)、1.66〜1.71(m、1H)、1.63(dd、J=12.21、3.05Hz、1H)、1.52(d、J=12.21Hz、1H)。
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例5で実施例2に代えて実施例6を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.32(s、1H)、8.21(d、J=8.29Hz、2H)、7.87(d、J=7.36Hz、1H)、7.73(d、J=7.67Hz、2H)、7.55(d、J=8.29Hz、2H)、7.34(t、J=7.83Hz、1H)、3.43(m、4H)、3.16(d、J=5.22Hz、2H)、2.98(m、1H)1.90〜2.07(m、2H)、1.79〜1.89(m、1H)、1.27(d、J=4.60Hz、6H)。
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3で実施例2に代えて実施例6を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.32(s、1H)、8.15(d、J=7.98Hz、2H)、7.85(d、J=7.36Hz、1H)、7.71(d、J=7.06Hz、2H)、7.48(t、J=7.83Hz、2H)、7.32(t、J=7.83Hz、1H)、2.77〜2.88(m、3H)、2.20(s、3H)、1.95〜2.03(m、1H)、1.88〜1.05(m、1H)、1.85(s、2H)、1.67〜1.75(m、1H)、1.56〜1.67(m、1H)、1.43(dd、J=11.97、3.99Hz、1H)。
2−(4−(1−エチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例4で実施例2に代えて実施例6を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.48(s、1H)、8.28(d、J=8.29Hz、2H)、7.98(d、J=7.36Hz、1H)、7.84(d、J=7.36Hz、2H)、7.60(d、J=7.98Hz、2H)、7.45(t、J=7.67Hz、1H)、3.00〜3.08(m、2H)、2.92〜2.98(m、1H)、2.50(q、J=7.26Hz、2H)、2.13(t、J=10.74Hz、1H)、2.04(d、J=11.97Hz、1H)、1.97(s、2H)、1.82〜1.90(m、1H)、1.67〜1.78(m、1H)、1.61(td、J=12.04、3.53Hz、1H)、1.13(t、J=7.21Hz、3H)。
2−(4−(1−ベンジル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例8でホルムアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、8.13(d、J=7.98Hz、2H)、7.93(d、J=7.06Hz、1H)、7.85(d、J=7.36Hz、1H)、7.70(d、J=7.36Hz、2H)、7.41〜7.50(m、3H)、7.29〜7.34(m、5H)、3.51(s、2H)、2.86(m、4H)、2.00〜2.10(m、2H)、1.80(s、1H)、1.69〜1.75(m、1H)、1.60〜1.68(m、1H)、1.48〜1.58(m、1H)。
2−(4−(1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例8でホルムアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.35(s、1H)、8.14(d、J=7.98Hz、2H)、7.85(d、J=7.67Hz、1H)、7.71(d、J=7.06Hz、2H)、7.48(d、J=8.29Hz、2H)、7.33(t、J=7.67Hz、1H)、7.14〜7.28(m、5H)、2.92〜3.0(m、3H)、2.82〜2.86(m、2H)、2.69〜2.81(m、3H)、2.03〜2.14(m、2H)、1.70〜1.90(m、2H)、1.55〜1.65(m、1H)、1.44〜1.54(m、1H)。
4−(3−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−イルメチル)−1−カルボン酸ベンジル
実施例8でホルムアルデヒドに代えて4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.36(s、1H)、8.15(d、J=7.98Hz、2H)、7.86(d、J=7.36Hz、1H)、7.66〜7.75(m、2H)、7.49(d、J=8.29Hz、2H)、7.29〜7.39(m、6H)、5.06(s、2H)、3.98(s、2H)、2.83(s、5H)、2.17(d、J=6.75Hz、2H)、1.86〜2.04(m、2H)、1.73(d、J=9.82Hz、5H)、1.55〜1.65(m、1H)、1.44〜1.54(m、1H)、0.90〜1.05(m、2H)。
2−(4−(1−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例8でホルムアルデヒドに代えて4−モルホリン−4−イル−ベンズアルデヒドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.32(s、1H)、8.14(d、J=8.42Hz、2H)、7.85(d、J=7.49Hz、1H)、7.72(d、J=8.11Hz、2H)、7.45(d、J=8.42Hz、2H)、7.33(t、J=7.80Hz、1H)、7.15(d、J=8.42Hz、1H)、6.88(d、J=8.73Hz、1H)、3.69〜3.74(m、4H)、3.05〜3.09(m、4H)、2.81〜2.88(m、4H)、1.97〜2.06(m、2H)、1.72(dt、J=6.55、3.28Hz、1H)、1.56〜1.65(m、2H)、1.49(td、J=11.93、3.90Hz、1H)。
2−(4−(1−(4−ピペリジン−1−イルベンジル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例8でアセトアルデヒドに代えて4−ピペリジン−1−イル−ベンズアルデヒドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.30(s、1H)、8.14(d、J=8.42Hz、2H)、7.85(d、J=7.49Hz、1H)、7.68〜7.74(m、2H)、7.45(d、J=8.42Hz、2H)、7.32(t、J=7.64Hz、1H)、7.12(d、J=8.42Hz、2H)、6.85(d、J=8.73Hz、2H)、3.22(m、2H)、3.07(m、2H)、2.84(d、J=13.41Hz、3H)、1.97〜2.01(m、1H)、1.74(m、1H)、1.55〜1.64(m、5H)、1.46〜1.55(m、3H)、1.22〜1.26(m、1H)。
2−(4−(1−ピペリジン−4−イルメチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例12(0.057g)および20%Pd(OH)2/C(0.01g)のエタノール(5mL)および酢酸(0.5mL)中混合物を、水素下に18時間攪拌し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.33(s、1H)、8.16(d、J=8.29Hz、2H)、7.84(d、J=7.67Hz2H)、7.72(d、J=7.98Hz、2H)、7.48(d、J=8.29Hz、2H)、7.31(t、J=7.67Hz、1H)、3.17(s、2H)、2.89〜2.94(m、3H)、2.83〜2.88(m、3H)、2.46(s、1H)、2.14(d、J=7.06Hz、2H)、2.02(t、J=10.13Hz、1H)、1.50〜1.73(m、5H)、1.44〜1.54(m、1H)、0.95〜1.05(m、2H)。
2−(4−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例4で実施例2に代えて実施例1を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、8.22(d、J=8.29Hz、2H)、7.87(d、J=7.36Hz、2H)、7.77(d、J=7.67Hz、2H)、7.48(d、J=7.67Hz、2H)、7.35(t、J=7.67Hz、1H)、3.49〜3.59(m、2H)、3.14〜3.19(m、2H)、2.90〜3.07(m、2H)、2.06〜2.12(m、2H)、1.91(d、J=5.52Hz、3H)、1.27(t、J=7.21Hz、3H)、1.20(d、J=7.36Hz、1H)。
4−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1の生成物(0.085g)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.25g)、トリエチルアミン(0.2mL)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)の塩化メチレン(2mL)溶液を室温で72時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、7%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.17(d、J=8.29Hz、2H)、7.85(d、J=7.67Hz、1H)、7.72(d、J=7.98Hz、2H)、7.47(d、J=8.59Hz、2H)、7.32(t、J=7.83Hz、1H)、4.06〜4.12(m、2H)、2.74〜2.92(m、2H)、1.75〜1.85(m、2H)、1.55(dd、J=12.43、3.84Hz、2H)、1.43(s、9H)、1.33〜1.39(m、2H)。
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3で実施例2に代えて実施例1を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.35(d、J=2.75Hz、1H)、8.22(d、J=8.24Hz、2H)、7.87(d、J=7.32Hz、1H)、7.73〜7.80(m、2H)、7.48(d、J=7.93Hz、2H)、7.35(t、J=7.78Hz、1H)、3.51(s、2H)、3.11(s、1H)、2.94(s、1H)、2.83(s、3H)、2.05(s、2H)、1.91(s、2H)、1.23(s、1H)。
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例5で実施例2に代えて実施例1を用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.97(s、1H)、8.23(d、J=8.24Hz、2H)、7.87(d、J=7.63Hz、1H)、7.73〜7.81(m、2H)、7.47(d、J=8.24Hz、2H)、7.36(t、J=7.78Hz、1H)、3.53(d、J=9.46Hz、1H)、3.26(s、1H)、3.10〜3.16(m、3H)、3.00(ddd、J=12.13、8.77、3.81Hz、1H)、2.11(d、J=13.73Hz、2H)、1.91〜2.00(m、2H)、1.30(d、J=6.71Hz、6H)。
2−(4−ピペリジン−4−イルメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20A
4−(4−(2−アミノ−3−カルバモイルフェニルカルバモイル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(4−(N−Boc−ピペリジニル)メチル)−4−安息香酸(1.1g)のピリジン(25mL)およびDMF(25mL)溶液を40℃で、30分間かけてCDI(587mg)で処理し、次に2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(772mg)で処理し、室温で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。2相混合物から沈澱した固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
2−(4−ピペリジン−4−イルメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20Aの酢酸懸濁液を還流下に2時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を20%メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.27〜1.44(m、2H)、1.75(d、J=13.20Hz、2H)、1.82〜1.97(m、1H)、2.65(d、J=7.06Hz、2H)、2.76〜2.92(m、2H)、3.26(d、J=12.89Hz、2H)、7.35(t、J=7.83Hz、1H)、7.42(d、J=8.29Hz、2H)、7.74(d、J=0.92Hz、1H)、7.76(d、J=0.92Hz、1H)、7.87(d、J=6.75Hz、1H)、8.18(d、J=8.29Hz、2H)、8.25(d、J=7.98Hz、1H)、8.55(d、J=11.97Hz、1H)、9.26(s、1H)。
2−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N−Boc−4−ピロリジン−2−イル安息香酸(0.29g)のジメチルホルムアミド(DMF、1mL)およびピリジン(1mL)溶液を40℃で10分間攪拌し、CDI(0.17g)で処理し、30分間攪拌し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(0.22g)で処理し、室温で3.5時間攪拌し、イソプロパノール(2mL)で処理し、室温で16時間攪拌し、イソプロパノール(5mL)およびヘキサン(40mL)で処理し、傾斜法で分離した。残留物を、50%NaOH 2滴を加えた水(3mL)中で室温にて5時間攪拌し、濾過した。濾過物を酢酸(3mL)中で還流下に7.5時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレン(5mL)およびヘキサン(15mL)中で攪拌し、濾過した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.35(br、1H)、9.35(br、1H)、8.18(brd、J=7.8Hz、2H)、7.87(d、J=7.4Hz、1H)、7.75(br、1H)、7.72(d、J=8.2Hz、1H)、7.40(brd、J=8.5Hz、2H)、7.34(t、J=7.8Hz、1H)、4.79(brm、1H)、3.55(m、2H)、2.36(m、1H)、1.80(m、3H)、1.41(s、4H)、1.12(s、5H)。
2−(4−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22A
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.48g)のピリジン(12mL)およびDMF(12mL)溶液に、CDI(1.88g)を加えた。溶液を45℃で2時間攪拌し、冷却し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(2.36g)で処理し、室温で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(70mL)と水(100mL)との間で分配し、濾過した。濾過物を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。この固体を酢酸(40mL)に懸濁させ、混合物を125℃で4時間加熱し、濾過した。濾液を冷却して室温とし、濾過した。濾過物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、第1のバッチの生成物を得た。母液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレンで処理し、濾過して、第2のバッチの固体を得た。
2−(2−クロロ−4−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22A(200mg)、Pd2(dba)3(パラジウムジベンジリデンアセトン、52mg)およびトリ−o−トリルホスフィン(52mg)に、DMF(10mL)、2−ビニルピリジン(123μL)およびトリエチルアミン(238μL)を加えた。混合物を窒素でパージし、80℃で18時間攪拌し、冷却して室温とし、膜フィルターで濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。
2−(4−(2−ピリジン−2−イル−エチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22B(100mg)のメタノール(10mL)および塩化メチレン(4mL)混合物中溶液に、窒素下にて10%Pd/C(30mg)を加えた。この懸濁液を水素でパージし、水素(風船)下に4時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、SBC−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。
2−(4−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22C(30mg)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2/C(50mg)を加えた。反応混合物を水素でパージし、約0.41MPa(60psi)の水素下に18時間振盪し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.47〜1.62(m、3H)、1.66〜1.72(m、1H)、1.88〜1.98(m、3H)、1.99〜2.07(m、1H)、2.14(d、J=15.26Hz、1H)、2.81〜2.95(m、2H)、3.01(t、J=12.82Hz、1H)、3.11〜3.19(m、1H)、3.37〜3.44(m、1H)、7.56(d、J=7.93Hz、2H)、7.57(t、J=7.78Hz、1H)、7.90(d、J=7.32Hz、1H)、8.01(d、J=7.63Hz、1H)、8.15(d、J=8.54Hz、1H)。
2−(4−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例38(100mg)のメタノール(10mL)溶液に、アセトン(38mg)を加えた。溶液を室温で40分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(253mg)および酢酸(100μL)で処理し、18時間攪拌し、塩化メチレンで処理し、希NaOHおよび水で洗浄した。有機相を濃縮し、濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.44(d、J=6.71Hz、6H)、2.16〜2.34(m、1H)、2.56〜2.63(m、1H)、3.24〜3.37(m、1H)、3.52〜3.61(m、2H)、3.64〜3.73(m、1H)、3.77〜3.88(m、2H)、4.02(dd、J=10.68、7.02Hz、1H)、7.54(t、J=7.93Hz、1H)、7.65(d、J=7.93Hz、2H)、7.88(d、J=7.63Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.19(d、J=7.93Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、アセトンに代えてシクロペンタノンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.68〜1.91(m、6H)、2.15〜2.25(m、2H)、2.28〜2.37(m、1H)、2.55〜2.63(m、1H)、3.26〜3.33(m、1H)、3.49〜3.55(m、1H)、3.67〜3.77(m、2H)、3.82〜3.94(m、2H)、4.06(dd、J〜10.68、7.02Hz、1H)、7.53(t、J=7.78Hz、1H)、7.64(d、J=7.63Hz、2H)、7.88(d、J=7.32Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.18(d、J=7.93Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロヘキシルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、アセトンに代えてシクロヘキサノンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.16〜1.36(m、3H)、1.41〜1.52(m、2H)、1.66(d、J=12.82Hz、1H)、1.79〜1.92(m、2H)、2.01(d、J=12.21Hz、1H)、2.09〜2.15(m、J=11.60Hz、1H)、2.23〜2.35(m、3H)、2.55〜2.63(m、1H)、3.12〜3.20(m、1H)、3.49〜3.56(m、1H)、3.69〜3.77(m、1H)、4.80(t、J=7.93Hz、1H)、7.47(t、J=7.93Hz、1H)、7.80(d、J=8.24Hz、2H)、7.84(d、J=7.63Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.33(d、J=8.24Hz、2H)。
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26A
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(5g)ピリジン(50mL)およびDMF(50mL)混合液中溶液を45℃で、CDI(0.856g)で処理し、45℃で1時間攪拌し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(5.1g)で処理し、室温で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(100mL)に溶かし、70℃で1時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、有機相を単離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(2−フルオロ−4−ピリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26A(200mg)、Pd2(dba)3(55mg)およびトリ−o−トリルホスフィン(55mg)に、DMF(10mL)、4−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(220mg)およびトリエチルアミン(238μL)を加えた。混合物を窒素でパージし、75℃で18時間加熱し、冷却し、(5%メタノール/20%酢酸エチル/75%ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成物をメタノールから再結晶した。
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26B(80mg)および触媒量の5%Pt/Cのメタノール(10mL)溶液を、原料が消費されるまで約0.41MPa(60psi)の水素下に水素化し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.93〜2.02(m、2H)、2.15(d、J=14.04Hz、2H)、3.03〜3.10(m、1H)、3.14〜3.22(m、2H)、3.55(d、J=12.82Hz、2H)、7.32−7.40(m、2H)、7.52(t、J=7.93Hz、1H)、7.90(d、J=7.93Hz、1H)、8.01(d、J=7.63Hz、1H)、8.21(t、J=7.78Hz、1H)。
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26についての手順に従い、4−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.83〜1.97(m、2H)、2.07〜2.13(m、2H)、3.04〜3.10(m、1H)、3.14〜3.21(m、2H)、3.45〜3.55(m、2H)、7.38〜7.41(m、2H)、7.50(t、J=7.78Hz、1H)、7.88(d、J=7.93Hz、1H)、8.00(d、J=7.63Hz、1H)、8.22(t、J=8.09Hz、1H)。
2−(4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例19(50mg)のアセトンおよび1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液を40分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(63mg)および酢酸(43μL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックスC−8、0.1%TFA/CH3CN/水)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.34(d、J=6.75Hz、6H)、1.52〜1.61(m、2H)、1.97〜2.00(m、3H)、2.76(d、J=6.44Hz、2H)、3.00(t、J=11.97Hz、2H)、3.40〜3.54(m、3H)、7.46〜7.56(m、3H)、7.86(d、J=7.98Hz、1H)、7.99(d、J=7.67Hz、1H)、8.14(d、J=8.29Hz、2H)。
2−(4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.34(dd、J=6.56、1.98Hz、6H)、2.23〜2.37(m、3H)、2.56〜2.64(m、1H)、3.45〜3.56(m、2H)、3.66〜3.74(m、1H)、4.71〜4.77(m、1H)、7.49(t、J=7.93Hz、1H)、7.81〜7.86(m、3H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.32(d、J=8.54Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、アセトンに代えてシクロプロピルカルボキシアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.46〜0.51(m、2H)、0.74〜0.79(m、2H)、1.16〜1.24(m、1H)、2.18〜2.38(m、1H)、2.56〜2.65(m、1H)、3.17〜3.38(m、2H)、3.46〜3.54(m、1H)、3.71〜3.78(m、1H)、3.85〜3.94(m、1H)、3.95〜4.02(m、1H)、4.09〜4.14(m、1H)、7.54(t、J=7.93Hz、1H)、7.65(d、J=8.24Hz、2H)、7.88(d、J=7.63Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.19(d、J=7.93Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例24についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.33〜1.43(m、1H)、1.54〜1.91(m、6H)、2.14〜2.19(m、1H)、2.28〜2.37(m、3H)、2.59〜2.66(m、1H)、3.46〜3.52(m、1H)、3.67〜3.74(m、1H)、3.81〜3.87(m、1H)、4.68(t、J=7.93Hz、1H)、7.48(t、J=7.93Hz、1H)、7.81(d、J=8.24Hz、2H)、7.85(d、J=8.24Hz、1H)、8.00(d、J=7.63Hz、1H)、8.32(d、J=8.24Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.16〜1.36(m、3H)、1.41〜1.52(m、2H)、1.66(d、J=12.82Hz、1H)、1.83(dd、J=13.12、1.83Hz、1H)、1.90(d、J=13.12Hz、1H)、2.01(d、J=12.21Hz、1H)、2.12(d、J=11.60Hz、1H)、2.24〜2.35(m、3H)、2.55〜2.63(m、1H)、3.12〜3.20(m、1H)、3.48〜3.55(m、1H)、3.70〜3.77(m、1H)、4.80(t、J=7.93Hz、1H)、7.47(t、J=7.93Hz、1H)、7.80(d、J=8.24Hz、2H)、7.84(d、J=7.63Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.33(d、J=8.24Hz、2H)。
2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例21(0.23g)の1M HClエタノール溶液(5mL)溶液を19時間攪拌し、12M HCl(0.5mL)で処理し、19時間攪拌し、12M HCl(0.5mL)で処理し、6時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、95:5:1から80:20:1の塩化メチレン/メタノール/NH4OHを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.34(br、1H)、8.17(d、J=8.4Hz、2H)、7.85(d、J=7.4Hz、1H)、7.74(br、1H)、7.73(d、J=7.1Hz、1H)、7.59(d、J=7.8Hz、2H)、7.33(t、J=7.8Hz、1H)、4.18(t、J=7.6Hz、1H)、3.01(m、2H)、2.20(m、1H)、1.80(m、2H)、1.56(m、1H)。
2−(4−(1−プロピルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、アセトンに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.06(t、J=7.48Hz、3H)、1.77〜1.86(m、2H)、2.17〜2.38(m、1H)、2.55〜2.64(m、1H)、3.24〜3.34(m、2H)、3.42〜3.50(m、1H)、3.67〜3.75(m、2H)、3.83〜3.95(m、1H)、4.06(dd、J=10.37、7.32Hz、1H)、7.51(t、J=7.78Hz、1H)、7.64(d、J=7.02Hz、2H)、7.86(d、J=7.63Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.20(d、J=7.93Hz、2H)。
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例30についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.24(dd、J=8.70、3.81Hz、1H)、0.34〜0.41(m、1H)、0.63〜0.70(m、2H)、0.98〜1.07(m、1H)、2.31〜2.38(m、3H)、2.58〜2.66(m、1H)、2.98〜3.08(m、2H)、3.42〜3.48(m、1H)、4.01〜4.07(m、1H)、4.53〜4.60(m、1H)、7.46(t、J=7.78Hz、1H)、7.78(d、J=8.24Hz、2H)、7.83(d、J=7.32Hz、1H)、7.99(d、J=6.71Hz、1H)、8.32(d、J=8.24Hz、2H)。
2−(4−(1−プロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例34についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.93(t、J=7.32Hz、3H)、1.58〜1.64(m、1H)、1.70〜1.78(m、1H)、2.30〜2.39(m、3H)、2.59〜2.64(m、1H)、3.03〜3.12(m、2H)、3.33〜3.40(m、1H)、3.89〜3.95(m、1H)、4.53〜4.58(m、1H)、7.43〜7.48(m、1H)、7.78(d、J=8.24Hz、2H)、7.83(d、J=7.32Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.33(d、J=8.54Hz、2H)。
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26についての手順に従い、4−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.77〜1.87(m、2H)、1.97〜2.10(m、3H)、2.18(d、J=15.87Hz、1H)、3.24(t、J=10.0、1H)、3.54(d、J=12.82Hz、1H)、4.37〜4.42(m、1H)、7.44(t、J=7.93Hz、1H)、7.51〜7.54(d、J=10.0、2H)、7.85(d、J=7.93Hz、1H)、7.99(d、J=7.63Hz、1H)、8.44(t、J=7.78Hz、1H)。
3−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
この化合物は、N−Boc−4−ピロリジン−2−イル安息香酸に代えてN−Boc−4−ピロリジン−3−イル安息香酸を用いて、実施例21および33に記載の方法に従って製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.29(br、1H)、8.19(d、J=8.5Hz、2H)、7.86(d、J=7.4Hz、1H)、7.75(br、1H)、7.73(d、J=7.9Hz、1H)、7.52(d、J=8.5Hz、2H)、7.33(t、J=7.8Hz、1H)、3.32〜3.46(m、2H)、3.22(m、1H)、3.09(m、1H)、2.89(m、1H)、2.28(m、1H)、1.86(m、1H)。
2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例33を用い、アセトンに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.28〜2.45(m、3H)、2.58〜2.66(m、1H)、2.84(s、3H)、3.31〜3.39(m、1H)、3.89〜3.95(m、1H)、4.46〜4.52(m、1H)、7.44〜7.48(m、1H)、7.78(d、J=8.24Hz、2H)、7.82(d、J=8.24Hz、1H)、7.98(d、J=7.63Hz、1H)、8.31(d、J=8.54Hz、2H)。
2−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、アセトンに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.19〜2.39(m、1H)、2.56〜2.65(m、1H)、3.06(s、3H)、3.23〜3.46(m、1H)、3.63〜3.80(m、2H)、3.85〜4.07(m、2H)、7.52(t、J=7.93Hz、1H)、7.62(d、J=7.93Hz、2H)、7.86(d、J=7.93Hz、1H)、7.98(d、J=7.63Hz、1H)、8.17(d、J=8.24Hz、2H)。
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例27を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.41(d、J=6.41Hz、3H)、1.42(d、J=6.41Hz、3H)、1.79〜2.18(m、4H)、3.05〜3.13(m、1H)、3.19〜3.33(m、2H)、3.52〜3.67(m、3H)、7.39〜7.46(m、2H)、7.53(t、J=7.78Hz、1H)、7.90(d、J=8.24Hz、1H)、8.01(d、J=7.63Hz、1H)、8.21(t、J=7.93Hz、1H)。
2−(4−ピペリジン−3−イル−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26についての手順に従い、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸に代えて4−ブロモ−3−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.89〜2.20(m、3H)、2.97(s、1H)、3.11〜3.20(m、1H)、3.32〜3.66(m、4H)、7.44〜7.49(m、1H)、7.83(d、J=8.24Hz、1H)、7.90(dd、J=11.90、8.24Hz、1H)、7.98(d、J=7.63Hz、1H)、8.46(d、J=8.24Hz、1H)、8.54(s、1H)。
2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例27を用い、アセトンに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.75〜1.83(m、1H)、1.93〜2.01(m、1H)、2.07〜2.15(m、2H)、2.94(s、3H)、3.02〜3.07(m、1H)、3.14〜3.22(m、2H)、3.30〜3.33(m、1H)、3.58〜3.66(m、2H)、7.32〜7.37(m、2H)、7.44(t、J=7.78Hz、1H)、7.84(d、J=8.24Hz、1H)、7.98(d、J=7.63Hz、1H)、8.25〜8.29(m、1H)。
6−クロロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例44A
2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロベンズアミド
2−アミノ−3−ニトロベンズアミド(5g)のアセトニトリル(1250mL)溶液を60℃で、N−クロロコハク酸イミド(3.87g)で処理し、24時間攪拌し、冷却し、濾過した。
2,3−ジアミノ−5−クロロベンズアミド
実施例44A(4g)のTHF(500mL)およびエタノール(500mL)溶液に、50%ラネーニッケル/水(2g)を加えた。反応混合物を水素(風船)下に6時間攪拌し、濾過した。
2−(4−(4−カルバモイル−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−(4−カルボキシフェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg)の塩化メチレン(10mL)溶液をオキサリルクロライド(0.15mL)およびDMF(1滴)で処理し、1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶かし、この溶液を実施例44B(316mg)のTHF(10mL)溶液に加え、トリエチルアミン(2mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(10mL)に溶かし、80℃で2時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
6−クロロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例44C(410mg)の塩化メチレン(20mL)溶液をTFA(4mL)で処理し、1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.04〜2.20(m、3H)、2.41〜2.52(m、2H)、3.33〜3.46(m、2H)、4.65〜4.71(m、1H)、7.72(d、J=8.29Hz、2H)、7.81〜7.84(m、1H)、7.95(s、1H)、8.34(d、J=8.29Hz、2H)、8.94(s、1H)、9.14(s、1H)、9.73(s、1H)。
6−フルオロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例45A
2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロフェニルアミン
4−フルオロ−2−ニトロアニリン(20g)の塩化メチレン(600mL)および酢酸(200mL)混合液中溶液に、臭素(13mL)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間および室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル(500mL)と重炭酸ナトリウム溶液(500mL)との間で分配した。有機相を重亜硫酸ナトリウム溶液(400mL)で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、少量の塩化メチレンを含むヘキサンから再結晶した。
2−アミノ−5−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル
実施例45A(22.7g)、シアン化亜鉛(22.6g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.78g)の脱水DMF(300mL)懸濁液を80℃で22時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)とブライン(500mL)との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物のメタノールからの再結晶によって、実施例45Bを得た。
2−アミノ−5−フルオロ−3−ニトロベンズアミド
実施例45B(13.9g)のリン酸(400g)懸濁液を、115℃で3時間攪拌した。冷却後、水および塩化メチレンを加え、混合物を室温で10分間攪拌した。固体取得物を濾過によって回収し、メタノールから再結晶した。
2,3−ジアミノ−5−フルオロベンズアミド
実施例45C(11.2g)のTHF(50mL)およびエタノール(50mL)混合液中溶液に、ラネーニッケル(水中50%品、11.0g)を加え。混合物を水素(約0.41MPa(60psi))下に5時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮した。
6−フルオロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例44についての手順に従い、実施例44Bに代えて実施例45Dを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.04〜2.20(m、3H)、2.41〜2.53(m、1H)、3.32〜3.49(m、2H)、4.69(s、1H)、7.60〜7.64(m、2H)、7.72(d、J=8.24Hz、2H)、7.99(s、1H)、8.33(d、J=8.24Hz、2H)、8.96(s、1H)、9.21(s、1H)、9.77(s、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例44を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.23(d、J=6.41Hz、6H)、2.10〜2.21(m、4H)、2.44〜2.49(m、1H)、3.35〜3.43(m、2H)33.58〜3.63(m、1H)、4.69(q、J=8.24Hz、1H)、7.81〜7.85(m、3H)、7.98(s、1H)、8.36(d、J=8.54Hz、2H)、9.14(s、1H)、9.78(s、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−シクロペンチル−ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例44を用い、アセトンに代えてシクロペンタノンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.23〜1.30(m、1H)、1.40〜1.50(m、2H)、1.55〜1.67(m、2H)、1.70〜1.80(m、2H)、2.00〜2.06(m、1H)、2.14〜2.21(m、4H)、2.47〜2.54(m、1H)、3.39(dd、J=11.14、7.17Hz、1H)、3.58〜3.65(m、1H)、3.72〜3.78(m、1H)、4.63(q、J=8.14Hz、1H)、7.80〜7.84(m、3H)、7.99(s、1H)、8.35(d、J=8.54Hz、2H)、9.13(s、1H)、9.97(s、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例44を用い、アセトンに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.13〜2.27(m、3H)、2.48〜2.53(m、1H)、2.73(d、J=3.36Hz、3H)、3.23〜3.29(m、1H)、3.77〜3.82(m、1H)、4.44〜4.52(m、1H)、7.77(d、J=8.54Hz、2H)、7.82(d、J=1.83Hz、1H)、7.84(d、J=1.83Hz、1H)、7.98(s、1H)、8.37(d、J=8.24Hz、2H)、9.12(s、1H)、10.09(s、1H)。
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例38に代えて実施例45を用い、アセトンに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.13〜2.29(m、3H)、2.48〜2.54(m、1H)、2.73(s、3H)、3.22〜3.31(m、1H)、3.77〜3.84(m、1H)、4.45〜4.53(m、1H)、7.60〜7.65(m、2H)、7.77(d、J=8.29Hz、2H)、7.96(s、1H)、8.35(d、J=7.98Hz、2H)、9.19(s、1H)、10.19(s、1H)。
2−(4−(1−エチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50A
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(30.8g)のDMF(150mL)溶液に、ヨウ化メチル(17.5mL)および粉末炭酸水素ナトリウム(23.5g)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を単離し、希重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。濃縮物を7%から20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
2−(3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル)ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例50A(4g)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(5.44g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.2g)の7:3:2DME/水/エタノール(300mL)および2M Na2CO3水溶液(17.2mL)中混合物を80℃で、140分間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、濃縮した。濃縮物を1:4酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
2−(3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例50B(5.5g)および5%Pt/C(20mg)の酢酸(200mL)中混合物を、約0.41MPa(60psi)で12時間水素化し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を単離し、濃縮した。濃縮物を、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
2−(4−カルボキシ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例50C(5.5g)および水酸化リチウム・1水和物(1.43g)のTHF(50mL)および水(50mL)中混合物を、透明になるまでメタノールで磨砕し、室温で2時間攪拌し、2M HClでpH2の酸性とし、濃縮して約40mLとし、濾過した。
2−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例50D(1.48g)のピリジン(5mL)およびDMF(5mL)溶液に、CDI(0.856g)を加えた。溶液を45℃で2時間攪拌し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(1.08g)で処理し、室温で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(30mL)に溶かし、この溶液を80℃で3時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。濃縮物を、0%から15%メタノール/2:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50E(1.5g)の塩化メチレン(50mL)溶液をTFA(10mL)で処理し、1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ2.21〜2.36(m、3H)、2.54〜2.63(m、1H)、3.47〜3.59(m、2H)、4.76(dd、J=9.51、7.06Hz、1H)、7.43(t、J=7.83Hz、1H)、7.50〜7.55(m、2H)、7.84(d、J=7.36Hz、1H)、7.98(d、J=7.67Hz、1H)、8.42(t、J=8.13Hz、1H)。
2−(4−(1−エチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50F(150mg)のメタノール(6mL)溶液に、トリエチルアミン(125mL)および32重量/体積%アセトアルデヒド水溶液(210mL)を加えた。溶液を1時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(95mg)で処理し、室温で3時間および50℃で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.31〜1.36(m、3H)、2.30〜2.42(m、2H)、2.61〜2.70(m、1H)、3.17〜3.29(m、2H)、3.34〜3.41(m、1H)、3.52〜3.62(m、1H)、3.94〜4.01(m、1H)、4.64〜4.73(m、1H)、7.75(t、J=7.98Hz、1H)、7.87(d、J=7.67Hz、1H)、7.93(d、J=11.35Hz、1H)、8.07(d、J=7.98Hz、1H)、8.13(d、J=7.67Hz、1H)、8.28(t、J=7.52Hz、1H)。
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50F(80mg)のメタノール(3mL)溶液に、トリエチルアミン(67mL)およびアセトン(35mL)を加えた。この溶液を室温で1時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(30mg)で処理し、50℃で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.33(d、J=6.71Hz、3H)、1.35(d、J=6.71Hz、3H)、2.25〜2.34(m、3H)、2.58〜2.64(m、1H)、3.47〜3.61(m、2H)、3.67〜3.74(m、1H)、4.72〜4.79(m、1H)、7.45(t、J=7.78Hz、1H)、7.63(d、J=8.24Hz、1H)、7.66(d、J=11.90Hz、1H)、7.86(d、J=8.24Hz、1H)、8.00(d、J=7.32Hz、1H)、8.48(t、J=7.78Hz、1H)。
2−(4−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51についての手順に従い、アセトンに代えてシクロブタノンを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.74〜1.82(m、3H)、1.93〜1.99(m、1H)、2.25〜2.40(m、6H)、2.59〜2.65(m、1H)、3.76〜3.82(m、1H)、3.93〜3.98(m、1H)、4.53〜4.57(m、1H)、7.46(t、J=7.78Hz、1H)、7.62(d、J=8.24Hz、1H)、7.65(d、J=11.90Hz、1H)、7.86(d、J=7.93Hz、1H)、8.01(d、J=7.63Hz、1H)、8.45(t、J=7.93Hz、1H)。 実施例53
実施例51についての手順に従い、アセトンに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.94(t、J=7.32Hz、3H)、1.61〜1.69(m、1H)、1.71〜1.81(m、1H)、2.29〜2.37(m、3H)、2.62(m、1H)、3.04〜3.14(m、2H)、3.34〜3.41(m、1H)、3.90−3.96(m、1H)、4.53〜4.60(m、1H)、7.45(t、J=7.93Hz、1H)、7.61(d、J=8.24Hz、1H)、7.64(d、J=11.90Hz、1H)、7.86(d、J=7.63Hz、1H)、8.00(d、J=7.63Hz、1H)、8.46(t、J=7.78Hz、1H)。
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51についての手順に従い、アセトンに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.24〜0.30(m、1H)、0.38〜0.42(m、1H)、0.63〜0.71(m、2H)、1.00〜1.09(m、1H)、2.30〜2.38(m、3H)、2.62〜2.67(m、1H)、3.01〜3.09(m、2H)、3.42〜3.48(m、1H)、4.00〜4.07(m、1H)、4.59(t、J=8.39Hz、1H)、7.45(t、J=7.93Hz、1H)、7.60(d、J=8.24Hz、1H)、7.62(d、J=12.21Hz、1H)、7.86(d、J=7.93Hz、1H)、8.00(d、J=7.63Hz、1H)、8.47(t、J=7.78Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例55A
2−(4−(4−カルバモイル−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例50D(700mg)の塩化メチレン(8mL)溶液をオキサリルクロライド(296μL)およびDMF(1滴)で処理し、1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレン(8mL)に溶かし、この溶液を実施例45D(382mg)およびトリエチルアミン(378μL)のTHF(8mL)溶液に加えた。混合物を18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(15mL)に溶かし、80℃で3時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、3:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例55A(360mg)の塩化メチレン(25mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ2.20〜2.37(m、3H)、2.56〜2.62(m、1H)、3.47〜3.57(m、2H)、4.76(dd、J=9.31、7.17Hz、1H)、7.50〜7.54(m、3H)、7.71(dd、J=10.37、2.44Hz、1H)、8.43(t、J=7.93Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例23についての手順に従い、実施例18に代えて実施例55を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.36(dd、J=6.41、2.44Hz、6H)、2.25〜2.35(m、3H)、2.57〜2.65(m、1H)、3.45〜3.59(m、2H)、3.66〜3.73(m、1H)、4.73〜4.77(m、1H)、7.52(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.60〜7.66(m、2H)、7.71(dd、J=10.53、2.59Hz、1H)、8.47(t、J=7.93Hz、1H)。
2−(4−(1−エチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例55を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.31(t、J=7.21Hz、3H)、2.29〜2.38(m、2H)、2.58〜2.68(m、1H)、3.11〜3.21(m、1H)、3.26〜3.40(m、2H)、3.51〜3.78(m、1H)、3.88〜3.95(m、1H)、4.53〜4.59(m、1H)、7.52(dd、J=8.13、2.61Hz、1H)、7.56〜7.64(m、2H)、7.71(dd、J−10.43、2.45Hz、1H)、8.46(t、J=7.82Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例55を用い、アセトアルデヒドに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.28〜2.43(m、3H)、2.61〜2.69(m、1H)、2.88(s、3H)、3.32〜3.40(m、1H)、3.88〜3.96(m、1H)、4.48〜4.54(m、1H)、7.53(dd、J=8.29、2.45Hz、1H)、7.57〜7.63(m、2H)、7.72(dd、J=10.43、2.46Hz、1H)、8.47(t、J=7.82Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59A
2−フルオロ−4−ピリジン−3−イル−安息香酸メチル
実施例50A(5g)、3−ピリジニルボロン酸(4g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(1.1g)の7:3:2DME/水/エタノール(200mL)および2M Na2CO3水溶液(1mL)中混合物を80℃で18時間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチル層を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、1:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
3−(4−メトキシカルボニル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例59A(4.5g)を、実施例26に記載の方法に従って約0.41MPa(60psi)の水素下に触媒5%Pt/Cで水素化した。この生成物および炭酸カリウム(4g)のジオキサン(50mL)および水(30mL)中混合物に、クロルギ酸ベンジル(2.8mL)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、ピペラジンで処理し、30分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルと希塩酸との間で分配し、酢酸エチル層を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、1:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
3−(4−カルボキシ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例50Dについての手順に従い、実施例50Cに代えて実施例59Bを用いて、この化合物を製造した。
3−(4−(4−カルバモイル−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例59C(1.1g)の塩化メチレン(20mL)溶液を、オキサリルクロライド(240μL)およびDMF(1滴)で処理し、1時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレン(10mL)に溶かし、この溶液を、実施例45D(450mg)およびトリエチルアミン(2mL)のTHF(10mL)溶液に加え、室温で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(15mL)に溶かし、80℃で3時間加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59D(150mg)のTFA(10mL)溶液を40℃で2.5日間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/CH3CN;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ1.83〜1.96(m、2H)、2.07〜2.15(m、2H)、3.02〜3.21(m、3H)、3.44〜3.54(m、2H)、7.32(dd、J=4.14、1.69Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.50(dd、J=8.29、2.45Hz、1H)、7.69(dd、J=10.43、2.45Hz、1H)、8.30(t、J=7.98Hz、1H)。
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例60A
2−フルオロ−4−ピリジン−2−イル−安息香酸メチル
実施例50A(5g)、Pd2(dba)3(1.5g)およびトリ−2−フリルホスフィン(1.5g)のDMF(100mL)懸濁液に、2−トリメチルスタンニルピリジン(9.5g)およびトリエチルアミン(2mL)を加えた。反応混合物を80℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。酢酸エチル層を分離し、濃縮し、濃縮物について1:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(4−カルボキシ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例59Cについての手順に従い、実施例59Aに代えて実施例60Aを用いて、この化合物を製造した。
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59についての手順に従い、実施例59Cに代えて実施例60Bを用い、実施例45Dに代えて実施例44Bを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.77〜1.88(m、2H)、1.95〜2.12(m、3H)、2.15〜2.22(m、1H)、3.19〜3.28(m、1H)、3.51〜3.58(m、1H)、4.39(dd、J=12.27、2.76Hz、1H)、7.51(d、J=10.13Hz、2H)、7.78(d、J=1.84Hz、1H)、7.91(d、J=2.15Hz、1H)、8.44(t、J=7.82Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例60についての手順に従い、実施例44Bに代えて実施例45Dを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.78〜1.89(m、2H)、1.98〜2.09(m、3H)、2.15〜2.21(m、1H)、3.21〜3.26(m、1H)、3.54(d、J=12.51Hz、1H)、4.39(dd、J=12.21、2.44Hz、1H)、7.49〜7.53(m、3H)、7.70(dd、J=10.37、2.44Hz、1H)、8.43(t、J=7.78Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例59を用い、アセトアルデヒドに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.77〜1.83(m、1H)、1.92〜2.02(m、1H)、2.09〜2.18(m、2H)、2.95(s、3H)、3.02〜3.10(m、1H)、3.16〜3.21(m、2H)、3.61(d、J=12.21Hz、1H)、3.65(d、J=7.93Hz、1H)、7.33(d、J=4.58Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.50(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.69(dd、J=10.37、2.44Hz、1H)、8.29(t、J=7.93Hz、1H)。
2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例59を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.40(t、J=7.32Hz、3H)、1.80〜1.88(m、1H)、1.91〜2.02(m、1H)、2.08〜2.20(m、2H)、2.97〜3.04(m、1H)、3.12〜3.21(m、1H)、3.26(q、J=7.32Hz、2H)、3.63〜3.71(m、2H)、7.32〜7.37(m、2H)、7.50(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.69(dd、J=40.37、2.44Hz、1H)、8.29(t、J=7.93Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例59を用い、アセトンに代えてアセトアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.42(dd、J=6.56、3.51Hz、6H)、1.79〜1.90(m、1H)、1.94〜2.05(m、1H)、2.11(d、J=13.73Hz、1H)、2.18(d、J=14.65Hz、1H)、3.08〜3.15(m、1H)、3.19〜3.26(m、2H)、3.51〜3.63(m、3H)、7.35(s、1H)、7.37(d、J=7.02Hz、1H)、7.49(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.68(dd、J=10.68、2.44Hz、1H)、8.28(t、J=8.09Hz、1H)。
2−(4−(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例59を用い、シクロブタノンに代えてアセトアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.76〜1.97(m、4H)、2.14(t、J=15.71Hz、2H)、2.25〜2.43(m、4H)、2.79〜2.87(m、1H)、2.99(t、J=12.36Hz、1H)、3.10〜3.18(m、1H)、3.57(d、J=11.90Hz、2H)、3.66〜3.75(m、1H)37.35(d、J=10.07Hz、2H)、7.50(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.70(dd、J=10.37、2.44Hz、1H)、8.31(t、J=7.93Hz、1H)。
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例60を用い、アセトアルデヒドに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.73〜1.82(m、1H)、1.94〜2.22(m、5H)、2.68(s、3H)、3.21〜3.28(m、1H)、3.69〜3.77(m、1H)、4.29(dd、J=11.44、3.81Hz、1H)、7.52〜7.57(m、2H)、7.76(d、J=2.14Hz、1H)、7.87(d、J=1.83Hz、1H)、8.45(t、J=7.93Hz、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例60を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.26(t、J=7.32Hz、3H)、1.75〜1.82(m、1H)、1.94〜2.07(m、2H)、2.08〜2.21(m、3H)、2.92〜3.02(m、1H)、3.06〜3.14(m、1H)、3.14〜3.22(m、1H)、3.80(d、J=12.82Hz、1H)、4.40(dd、J=11.44、3.51Hz、1H)、7.53〜7.58(m、2H)、7.77(d、J=2.14Hz、1H)、7.88(d、J=2.14Hz、1H)、8.46(t、J=7.78Hz、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例60を用い、アセトアルデヒドに代えてシクロプロピルアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.21〜0.27(m、1H)、0.27〜0.35(m、1H)、0.66〜0.79(m、2H)、1.00〜1.10(m、1H)、1.74〜1.84(m、1H)、1.99〜2.09(m、2H)、2.09〜2.21(m、3H)、2.79(dd、J=13.58、7.48Hz、1H)、2.93(dd、J=13.58、6.87Hz、1H)、3.23〜3.32(m、1H)、4.05(d、J=11.90Hz、1H)、4.40(dd、J=11.14、3.81Hz、1H)、7.51〜7.57(m、2H)、7.77(d、J=1.83Hz、1H)、7.88(d、J=1.83Hz、1H)、8.47(t、J=7.93Hz、1H)。
2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例61を用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.26(t、J=7.36Hz、3H)、1.74〜1.84(m、1H)、1.92〜2.20(m、5H)、2.96(dd、J=13.35、7.21Hz、1H)、3.06〜3.14(m、1H)、3.14〜3.23(m、1H)、3.79(d、J=12.58Hz、1H)、4.39(dd、J=11.20、3.84Hz、1H)、7.50〜7.58(m、3H)、7.71(dd、J=10.59、2.61Hz、1H)、8.48(t、J=7.93Hz、1H)。
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例61を用い、アセトアルデヒドに代えてシクロプロピルアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.21〜0.27(m、1H)、0.28〜0.35(m、1H)、0.66〜0.78(m、2H)、1.01〜1.13(m、1H)、1.75〜1.86(m、1H)、1.97〜2.20(m、5H)、2.76〜2.83(m、1H)、2.91〜2.96(m、1H)、3.23〜3.31(m、1H)、4.04(d、J=12.58Hz、1H)、4.40(dd、J=10.13、4.91Hz、1H)、7.50〜7.58(m、3H)、7.70(dd、J=10.59、2.61Hz、1H)、8.45(t、J=8.13Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50についての手順に従い、実施例50Fに代えて実施例61を用い、アセトアルデヒドに代えてホルムアルデヒドを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.73〜1.82(m、1H)、1.93〜2.20(m、5H)、2.68(s、3H)、3.21〜3.29(m、1H)、3.72(d、J=13.43Hz、1H)、4.29(dd、J=11.75、3.51Hz、1H)、7.52〜7.57(m、3H)、7.72(dd、J=10.53、2.59Hz、1H)、8.48(t、J=7.93Hz、1H)。
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59についての手順に従い、実施例45Dに代えて実施例44Bを用いて、この化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.86〜2.01(m、2H)、2.08〜2.16(m、2H)、3.05〜3.13(m、1H)、3.20〜3.28(m、2H)、3.48(d、J=12.51Hz、1H)、3.53(d、J=7.93Hz、1H)、7.50〜7.55(m、2H)、8.01(d、J=1.83Hz、1H)、8.11(d、J=1.83Hz、1H)、8.18(t、J=7.93Hz、1H)。
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例74A
4−(4−(2−アミノ−3−カルバモイル−5−クロロフェニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2,3−ジアミノ−5−クロロベンズアミド(0.75g)、4−(4−カルボキシフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.17g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、0.22g)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP、0.85g)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.85mL)のDMF(5mL)溶液を18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例74A(60mg)の酢酸(5mL)溶液を還流下に60分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.24(s、1H)、8.22(d、J=7.98Hz、2H)、7.96(s、1H)、7.75〜7.84(m、2H)、7.46(d、J=8.29Hz、2H)、3.41(d、J=12.27Hz、2H)、2.99〜3.08(m、2H)、2.96(t、J=3.53Hz、1H)、2.01(d、J=12.27Hz、2H)、1.79〜1.90(m、2H)。
2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26(40mg)および37重量%ホルムアルデヒド水溶液(45mL)のメタノール(3mL)溶液を室温でを1時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(38mg)で処理し、50℃で18時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックスC−8、0.1%TFA/CH3CN/水)によって精製した。得られたTFA塩を、メタノールに溶かし、HClのジエチルエーテル溶液で処理することでHCl塩に変換した。1H NMR(CD3OD)δ2.01〜2.15(m、2H)、2.17〜2.27(m、2H)、2.95(s、3H)、3.08〜3.16(m、1H)、3.17〜3.26(m、2H)、3.67(d、J=12.58Hz、2H)、7.43〜7.51(m、2H)、7.64(t、J=7.98Hz、1H)、7.98(d、J=7.98Hz、1H)、8.07(dd、J=7.52、0.77Hz、1H)、8.19(t、J=7.98Hz、1H)。
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例74で4−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに代えて3−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.22(s、1H)、8.23(d、J=8.29Hz、2H)、7.95(s、1H)、7.76〜7.80(m、2H)、7.53(d、J=7.98Hz、2H)、3.36〜3.41(m、1H)、2.99〜3.10(m、3H)、2.92(s、1H)、1.91〜1.97(m、2H)、1.75〜1.85(m、3H)。
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例76で2,3−ジアミノ−5−クロロベンズアミドに代えて2,3−ジアミノ−5−フルオロベンズアミドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.22(s、1H)、8.22(d、J=8.29Hz、2H)、7.94(s、1H)、7.55〜7.62(m、2H)、7.51(d、J=8.29Hz、2H)、3.02〜3.12(m、3H)、2.90(s、1H)、1.91〜1.97(m、2H)、1.75〜1.86(m、3H)。
2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いて実施例75についての手順に従って、本化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.44(t、J=7.52Hz、3H)、1.74〜1.87(m、1H)、2.05〜2.20(m、2H)、2.20〜2.32(m、2H)、3.11〜3.21(m、1H)、3.56〜3.67(m、3H)、3.69〜3.78(m、1H)、3.79〜3.88(m、1H)、7.46〜7.54(m、2H)、7.68(t、J=7.98Hz、1H)、8.01(d、J=7.98Hz、1H)、8.09(dd、J=7.52、0.77Hz、1H)、8.17(t、J=7.82Hz、1H)。
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて実施例75についての手順に従って、本化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.44(d、J=6.75Hz、6H)、2.13〜2.29(m、4H)、3.10〜3.20(m、1H)、3.21〜3.29(m、2H)、3.54〜3.68(m、3H)、7.49〜7.56(m、2H)、7.69〜7.76(m、1H)、8.04(dd、J=8.29、0.61Hz、1H)、8.11(dd、J=7.67、0.61Hz、1H)、8.12〜8.17(m、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26に代えて実施例73を用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロピルアルデヒドを用いて、実施例75についての手順に従って、本化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.43〜0.50(m、2H)、0.75〜0.84(m、2H)、1.14〜1.24(m、1H)、1.80〜1.88(m、1H)、1.95〜2.06(m、1H)、2.15(t、J=16.78Hz、2H)、3.00〜3.12(m、3H)、3.15〜3.26(m、2H)、3.76(d、J=7.63Hz、2H)、7.33(d、J=9.76Hz、2H)、7.75(d、J=1.83Hz、1H)、7.87(d、J=1.83Hz、1H)、8.29(t、J=7.93Hz、1H)。
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例44Bに代えて実施例45Dを用い、2−トリメチルスタンニルピリジンに代えて4−トリブチルスタンニルピリジンを用いて、実施例60についての手順に従って、本化合物を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.90〜2.00(m、2H)、2,15(d、J=14.04Hz、2H)、3.00〜3.07(m、1H)、3.14〜3.21(m、2H)、3.55(d、J=12.82Hz、2H)、7.25(d、J=12.82Hz、1H)、7.29(d、J=7.93Hz、1H)、7.48(dd、J=8.24、2.44Hz、1H)、7.67(dd、J=10.68、2.44Hz、1H)、8.23(t、J=7.93Hz、1H)。
6−クロロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例82A
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)安息香酸
4−ピペリジン−4−イル安息香酸(0.5g)および36%ホルムアルデヒド水溶液(0.175mL)のメタノール(5mL)溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.13g)および酢酸(0.5mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
6−クロロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例82A(0.089g)および塩化チオニル(1mL)の混合物を室温で18時間攪拌し、濃縮した。実施例74で、4−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに代えて、その濃縮物を用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.14(s、1H)、8.24(d、J=8.29Hz、2H)、7.93(s、1H)、7.76〜7.80(m、2H)、7.47(d、J=8.29Hz、2H)、3.51(d、J=11.97Hz、2H)、3.02〜3.08(m、2H)、2.86〜2.95(m、1H)、2.79(d、J=4.91Hz、3H)、1.99〜2.07(m、3H)。
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例82で2,3−ジアミノ−5−クロロベンズアミドに代えて2,3−ジアミノ−5−フルオロベンズアミドを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.64(d、J=8.40Hz、2H)、9.10(dd、J=10.72、2.61Hz、1H)、9.02(dd、J=8.26、2.46Hz、1H)、8.97(d、J=8.11Hz、2H)、4.94〜4.98(m、2H)、4.56〜4.60(m、2H)、4.41〜4.47(m、1H)、4.28(s、3H)3.54〜3.58(m、2H)3.45〜3.51(m、2H)。
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例77で4−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに代えて2−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いることで、本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.32(d、J=8.59Hz、2H)、7.94(s、1H)、7.76(d、J=8.29Hz、2H)、7.58〜7.64(m、2H)、4.33(s、1H)、3.38(s、2H)、3.07(s、1H)、1.98(s、1H)、1.88〜1.95(m、2H)、1.83(d、J=2.45Hz、2H)、1.68(s、1H)。
6−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例82Aに記載の条件を用いて、実施例84から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.31(d、J=2.44Hz、1H)、8.17(d、J=7.93Hz、2H)、7.96(d、J=2.75Hz、1H)、7.51〜7.60(m、4H)、2.97(s、1H)、2.86(s、1H)、2.07(s、1H)、1.89〜1.98(m、4H)、1.76(s、1H)、1.65(s、3H)、1.46(s、1H)、1.35(s、1H)。
(+)−(R)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例86A
(R)−3−(4−メトキシカルボニル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
ラセミ体の実施例60A 1gを、HPLC(キラルセル(Chiralcel)OJ、85:7.5:7.5ヘキサン/EtOH/MeOH)で分割して、先に溶出するR−エナンチオマー(100%e.e.)としての標題化合物448mgおよび遅く溶出する分画としてのS−エナンチオマー(98%e.e.)460mgを得た。MS(DCI):m/z372(M+H)+。
(R)−2−(4−カルボキシ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例60Bについての手順に従い、、実施例60Aに代えて実施例86Aを用いて、この化合物を製造した。MS(DCI):m/z358(M+H)+。
(R)−2−[4−(2−アミノ−3−カルバモイルフェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例86B(440mg、1.23mmol)のピリジン(5mL)およびDMF(5mL)混合物中溶液を、40℃にて30分間CDI(240mg、1.48mmol)で処理した。2,3−ジアミノ−ベンズアミド・2塩酸塩(275mg、1.23mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。明黄色固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI/NH3)m/z491(M+H)+。
(R)−2−[4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−フルオロフェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例86Cの酢酸(15mL)懸濁液を、還流下に2時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、標題化合物300mgを得た。MS(DCI/NH3)m/z473(M+H)+。
(+)−(R)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26Bに代えて実施例86Dを用いて実施例26についての手順に従って標題化合物を製造した。[α]589=+3.0。1H NMR(CD3OD)δ1.77〜1.97(m、2H);1.97〜2.13(m、3H);2.16〜2.24(m、1H);3.20〜3.30(m、1H);3.56(d、J=12.89Hz、1H);4.49(d、J=11.66Hz、1H);7.66〜7.73(m、3H);8.02(d、J=8.29Hz、1H);8.11(d、J=7.67Hz、1H);8.30(t、J=7.82Hz、1H)。
(−)−(S)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
先に溶出するR−エナンチオマーに代えて実施例86Aの遅く溶出するS−エナンチオマーを用いて、実施例86についての手順に従って標題化合物を製造した。[α]589=−3.03。1H NMR(CD3OD);δ1.78〜1.88(m、1H);1.90〜2.13(m、3H);2.19(d、J=11.29Hz、1H);3.22〜3.33(m、2H);3.57(d、J=12.82Hz、1H);4.48〜4.56(m、1H);7.72〜7.82(m、3H);8.07(d、J=8.24Hz、1H);8.13(d、J=7.63Hz、1H);8.25(t、J=7.63Hz、1H)。
tert−ブチル5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−5−オキソペンチルカーバメート
1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨードベンゼン(44.22g、0.147mol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、73.5mL)を0℃で加え、混合物を0℃で3時間攪拌した。この溶液を、1−BOC−2−ピペリドン(24.4g、0.122mol)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液に−78℃でカニューレを用いて入れ、混合物を−78℃で1時間攪拌した。溶液を昇温させて室温とし、1時間攪拌してから、水で反応停止した。塩酸(2N、120mL)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮によって粗生成物を得て、それをヘキサンおよび塩化メチレンから再結晶して、標題化合物33.95gを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s、9H)、1.52〜1.63(m、2H)、1.70〜1.83(m、2H)、2.96(t、J=7.1Hz、2H)、3.16(q、J=6.4Hz、2H)、4.58(s、1H)、7.59〜7.71(m、3H)。
6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン
実施例87A(15.97g、42.67mmol)のギ酸(200mL)溶液を40℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと希水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20%から60%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(9.5g)。MS(DCI):m/z256、258)(M+H)+。
(S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例87B(1.128g、4.4mmol)、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム・ジクロライド(28.9mg、0.043mmol)、(R)(+)−2,2−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(60mg、0.0884mmol)、メタノール(5mL)およびベンジルアミン(47.1μL、0.431mmol)を、乾燥した反転攪拌リアクタ中のシンチレーションバイアル中で合わせた。このリアクターを、アルゴン下に室温で45分間磁気攪拌し、水素で加圧した。混合物を水素(約6.21MPa(900psi))下に室温で3日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残留油状物をジオキサンおよび水の混合物に溶かし、炭酸カリウム(1.21g)およびクロルギ酸ベンジル(743μL)で室温にて終夜処理した。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を5%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.47g)を得た。
(S)−2−(3−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例87C(1.46g、3.7mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド(145mg)およびトリエチルアミン(0.52mL、3.7mmol)のメタノール(16mL)中混合物を、約0.41MPa(60psi)の一酸化炭素下に100℃で1時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、残留物を10%から40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た(1.215g).[α]589=−102.2(c=0.95、メタノール中)。
(−)−(S)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例86Aに代えて実施例87Dを用い、実施例86についての手順に従って標題化合物を製造した。
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例88A
4−(4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(0.7g、2.3mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.27g、2.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.37g、2.7mmol)および1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(1.1g、5.8mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中混合物を室温で48時間攪拌した。追加のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.14g、1mmol)を加え、混合物をさらに4時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、シリカゲルで濾過した。溶液を濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
4−(4−ホルミルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例88A(0.8g、2.3mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を冷却して−78℃とし、水素化リチウムアルミニウム(0.25g、6.6mmol)で処理した。混合物を30分間攪拌し、水(1mL)および15%水酸化ナトリウム(0.25mL)で処理した。塩化メチレンを加え、混合物を硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルで濾過した。溶液を濃縮し、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.18g)。
4−(4−(4−カルバモイル−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例45D(0.1g、0.6mmol)および実施例88B(0.18g、0.6mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(0.06g)を加え、混合物を終夜還流させた。混合物を冷却し、セライト層で濾過し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例88C(0.26g、0.6mmol)の塩化メチレン(5mL)中混合物を、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理し、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、0%から10%メタノール/塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、次に0%から100%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸を用いるC18カラムでのHPLCによって精製して、標題化合物(0.131g)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.22(s、1H)、8.63(s、1H)、8.38(s、1H)、8.21(d、J=8.3Hz、2H)、7.94(s、1H)、7.55〜7.62(m、2H)、7.45(t、J=7.7Hz、2H)、3.40(s、2H)、2.99〜3.07(m、2H)、1.99(s、2H)、1.78〜1.90(m、2H)。
(S)−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例87の合成における副生成物として単離した。1H NMR(CD3OD)δ1.77〜1.88(m、2H)、1.94〜2.19(m、4H)、3.21〜3.27(m、1H)、3.53(brd、J=12.8Hz、1H)、4.37(dd、J=11.9、2.7Hz、1H)、7.46(t、J=7.9Hz、1H)、7.71(d、J=8.5Hz、2H)、7.82(d、J=7.3Hz、1H)、7.98(d、J=6.7Hz、1H)、8.28(d、J=8.2Hz、2H)。
(R)−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例86の合成における副生成物として単離した。1H NMR(CD3OD)δ1.75〜1.87(m、2H)、1.95〜2.19(m、4H)、3.20〜3.26(m、1H)、3.50〜3.54(m、1H)、4.35〜4.39(m、1H)、7.47(t、J=7.9Hz、1H)、7.70(d、J=8.3Hz、2H)、7.81(d、J=7.1Hz、1H)、7.98(d、J=7.7Hz、1H)、8.28(d、J=8.2、2H)。
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例91A
4−(1−(メチルピペリジン−3−イル)安息香酸
4−ピペリジン−3−イル安息香酸トリフルオロ酢酸塩(0.32g、1.1mmol)、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.066g、1.1mmol)、36%ホルムアルデヒド水溶液(0.15mL、1.8mmol)および酢酸(0.5mL)のメタノール(4mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
N−メトキシ−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−3−イル)ベンズアミド
4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸に代えて実施例91Aを用い、実施例88Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
4−(1−メチルピペリジン−3−イル)ベンズアルデヒド
実施例88Aに代えて実施例91Bを用い、実施例88Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例88Bに代えて実施例91Cを用い、実施例88Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、0%から10%メタノール/塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.31(s、1H)、8.16(d、J=8.2Hz、2H)、7.95(s、1H)、7.59(dd、J=10.7、2.4Hz、1H)、7.56(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、7.48(d、J=8.2Hz、2H)、2.82〜2.91(m、2H)、2.24(s、3H)、2.05(t、J=10.1Hz、1H)、1.98(t、J=10.7Hz、1H)、1.80〜1.88(m、1H)、1.73(td、J=6.4、3.0Hz、1H)、1.64(qt、J=12.5、3.7Hz、1H)1.45(qd、J=12.2、4.0Hz、1H)。
(+)(R)−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(R)−2−(3−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N−BOC−ピロリジン(3.0mL、17.1mmol)および(−)−スパルテイン(3.9mL、17.1mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(36mL)溶液に−78℃で、sec−ブチルリチウム(1.4Mシクロヘキサン溶液、12.21mL、17.1mmol)を加え、混合物を−70℃で3時間攪拌した。塩化亜鉛(II)溶液(1Mジエチルエーテル溶液、10.2mL、10.2mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間攪拌し、昇温させて室温とした。混合物を30分間攪拌し、実施例50A(3.32g、14.25mmol)、t−ブチルホスフィン−テトラフルオロホウ酸(249mg、0.855mmol)および酢酸パラジウム(II)(153mg、0.69mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。濃水酸化アンモニウム(1mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を0.5M塩酸および水で洗浄し、濃縮した。残留物を、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.66g)。
(R)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−フルオロ安息香酸
実施例92A(2.65g、8.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(688mg、16.4mmol)の水(20mL)溶液を加え、透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、2N塩酸でpH2の酸性とした。混合物を濃縮して約10mLとし、水で希釈し、室温で終夜静置した。白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た(2.21g)。メタノールおよび水からの再結晶によって、標題化合物1.61gを得た。
(R)−2−(2−フルオロ−4−(ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50Dに代えて実施例92Bを用いて、実施例50Eおよび50Fについての手順に従って標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩をメタノールおよび塩化メチレンに溶かし、1M塩酸のジエチルエーテル溶液を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た。[α]589=+7.3(c=0.6、メタノール中);1H NMR(CD3OD)δ2.21〜2.38(m、3H)、2.60〜2.66(m、1H)、3.50〜3.61(m、2H)、4.81〜4.85(m、1H)、7.71〜7.76(m、3H)、8.05(d、J=8.2Hz、1H)、8.12(d、J=7.6Hz、1H)、8.26(t、J=7.8Hz、1H)。
(−)(S)−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−(3−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ラセミ体の実施例50C(6.3g)をキラルHPLC(ウェルク(Whelk)O、95:2.5:2.5ヘキサン/エタノール/メタノール)によって分割して、先に溶出する分画としての標題化合物(2.6g、100%e.e.)、[α]589=−110.0(c=0.65、メタノール中)および遅く溶出する分画としての実施例92A(2.7g、97.5e.e.)を得た。
(−)(S)−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例92Aに代えて実施例93Aを用いて、実施例92についての手順に従って標題化合物を製造した。[α]589=−6.8(c=0.7、メタノール);1H NMR(CD3OD)δ2.22〜2.37(m、3H)、2.60〜2.65(m、1H)、3.50〜3.61(m、2H)、4.81〜4.86(m、1H)、7.71〜7.77(m、3H)、8.05(d、J=7.6Hz、1H)、8.12(d、J=7.6Hz、1H)、8.26(t、J=7.8Hz、1H)。
Claims (15)
- 下記式(I)を有する化合物または該化合物の塩。
R1、R2およびR3は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルからなる群から独立に選択され;
各R4は独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
mは4であり;
Zは、結合またはアルキレニルであり;
Aは、1または2個の窒素原子および適宜に1個の硫黄または酸素原子を含む非芳香族5または6員環であり;Aは炭素原子を介してZに結合しており;前記非芳香族環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、(NRCRD)スルホニルおよびオキソからなる群から選択される1、2、または3個の置換基で置換されていても良く;
RA、RB、RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。] - Zが結合である請求項1に記載の化合物。
- Aが
各R5が独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
R6が、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
RCおよびRDが独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
nが0、1、2または3である請求項1に記載の化合物。 - R1、R2およびR3が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2がハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- 各R4が水素である請求項1に記載の化合物。
- 2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−ベンジル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
4−(3−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−イルメチル)−1−カルボン酸ベンジル;
2−(4−(1−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−(4−ピペリジン−1−イルベンジル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−ピペリジン−4−イルメチル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
4−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
2−(4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−ピペリジン−4−イルメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
2−(4−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロヘキシルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−プロピルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−プロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−ピペリジン−3−イル−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−シクロペンチル−ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−プロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピロリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロブチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−エチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピペリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−フルオロ−4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
(S)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
(R)−2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
(S)−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
(R)−2−(4−ピペリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−フルオロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
(+)(R)−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミドおよび
(−)(S)−2−(2−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1に記載の式(I)を有する化合物もしくは該化合物の塩ならびに治療上許容される担体を含む組成物。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)を有する化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、哺乳動物での炎症を治療する方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)を有する化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、哺乳動物での敗血症の治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)を有する化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、哺乳動物での敗血症ショックの治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の式(I)を有する化合物もしくは該化合物の塩を投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
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