TW460466B - Pharmaceutical composition containing 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles - Google Patents
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Description
4 60466 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎之2 -苯基苯幷咪唑及2 -苯基啕哚、彼 等之製備及彼等用於藥物之製造作爲酶聚（腺：y：二鱗酸-核 糖）聚合酶或？人1〇>(£€2.4.2.30)之抑制劑之用途。 ---'' 聚（腺：y：二磷酸-核糖）聚合酶（parp)或聚（腺苷二磷酸_ 核糖）合成酶（PARS)，如其亦係知曉的，係於細胞核中發 現之一種調節酶（K .依開（Ikai)及其他人，J. Histochem. Cytochem· 1983，31，1261-1264)。假設’於去氧核糖核酸 (DNA)橋之修補中PARP扮演一種角色（M.S.沙托（Satoh)及 其他人，自然（Nature) 1992, 356, 356-358)。對於 DNA 絲條 之損傷或於其中之斷裂活化酶PARP，其，於受活化時， 催化自菸绘醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)變成爲腺苷二鱗酸 -核糖之轉化作用（S.蕭（Shaw), Adv. Radiat. Biol.，1984，11, 1-69)。於此種轉化作用之過程中，菸礆醯胺係自NAD釋 出。於殮醯胺係再轉化成爲NAD，伴隨著其他酶之能量載 體腺:y：三磷酸（ATP)之消耗。於是PARP之過度活化作用將 已造成ATP之非生理地高之消耗及此導致，於極端之情況 下，細胞損害及細胞死亡。 已知，自由基諸如超氧化物陰離子、NO及過氧化氩可 導致於細胞中之DNA損傷及因此活化PARP。於多種之病 理生理學之情況中觀察到大數量之自由基之生成及自此假 設，自由基之此種聚集導致或促成觀察之細胞或器官損 傷。此包括，例如，器官之局部缺血情況諸如於中風、心 臟梗塞（C .辛依莫瑪恩（Thiemermann)及其他人，porc Natl Acad. Sci. USA, 1997，94，679-683)或腎藏之局部缺血，但 -4- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^" r 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印敦 460466 A7 _B7_ 五、發明說明（2 ) 亦再灌注損傷諸如，例如，於心臟梗塞之消散之後發生 (見以上：辛依莫瑪恩及其他人）。於是，酶PARP之抑制 作用可依預防或至少部分地減輕此種損傷之一種方法。因 此，對於多種之疾病之處理，PARP抑制劑可係一種新穎 之治療之原理。 酶PARP影響DNA損傷之修補及由於觀察到其與抑制細 胞地活性之物質一起對抗腫瘤组織之作用之較高之可能 性，因此於癌之病症之治療中其亦可扮演一種角色（G .陳 (Chen)及其他人 Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22，303)。 腫瘤之非限制之實例係白血病、成膠質細胞瘤、淋巴组織 瘤、黑素瘤、乳癌及頸癌。 此外，已發現PARP抑制劑可顯示免疫抑制之作用（D.威 爾丁（Weltin)及其他人 Int. J· Immunopharmacol. 1995，.. 17, 265-271) ° 亦發現，PARP係牽涉於其中免疫系統扮演重要角色之 免疫之不適及疾病中，諸如，例如，類風濕性關節炎及敗 血性休克，及PARP抑制劑對於該疾病之過程可顯示有利 之效應（Η .克魯格（Kr0ger)及其他人發炎（Inflammation) 1996, 20, 203-215 ; W.衣里許（Ehrlich)及其他人，Rheumatol. Int. 1995, 15，171-172 ; C.斯沙波（Szabo)及其他人，Proc. Natl· Acad. Sci. USA 1998，95, 3867-3872 ; S.庫洛克里亞 (Cuzzocrea)及其他人歐洲藥物學雜誌、（Eur. J. Pharmacol.) 1998, 342, 67-76)。 於本發明之意義之内，PARP係瞭解如亦意表以上敘述 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --III--null— 装--- - I 丨丨 I 訂.11 — 丨 — ！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 460466 _____B7______ 五、發明說明（3 ) 之PARP酶之同功酶。 此外，於用於循環性休克之一種模型中，PARP抑制劑3 -胺基苯甲醯胺顯示保護之效應（S.庫洛克里亞及其他人，英 國藥學物學雜諸（Br. J. Pharmacol.) 1997，121，1065-1074)。 同樣地具有，酶PARP之抑制劑作爲糖尿病之治療之— 種藥劑可係有用之實驗之顯示（V.柏卡特（Burkart)及其他 人，自然醫學（Nature Med.) 1999, 5, 314-319)。 已廣泛地敌述2-苯基苯并咪吐。因此，於西德專利38 30 060中揭示，經烷基化之衍生物如紅血球聚集之抑制 劑。於西德專利35 22 230中，提及2 -苯基苯幷咪唑之一種 酯衍生物如血小板聚集之一種抑制劑。於世界智慧財產權 組織專利98/06703中已敘述，於笨基環上帶有經取代之胺 自由基之經鹵素取代之2 -苯基苯幷咪唑如MCP-1拮抗藥。 其中苯并咪唑基係經由一種醯胺基取代之2 -苯基苯并咪 唑亦係已知的。於世界智慧財產權組織專利94/12461中已 敘述，2-苯基苯并咪唑之5-醯胺基衍生物，其於苯基環 上帶有烷基氧基自由基，如環狀腺苷一磷酸（cAMP)磷酸二 酯酶之抑制劑。對於相似之衍生物，於西德專利3 5 46 575(例如實例1 5 )中發現，此等化合物實際地引發影響收 縮力之效應。於世界智慧財產權組織專利97/48697中亦敘 述，於3 -位置中帶有一個吡啶基自由基之4 -醯胺基衍生 物如cAMP磷酸二酯酶之抑制劑。 於 J. Chem. Soc· Perkin Trans 1, 1979，2303-2307 中已敘 述，2-苯基苯幷咪唑基_4_醯胺之合成。於j. Med. Chem. -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） ,I — — — — — — — — — 哀·丨 1丨1_ — 丨訂· 1 1 I 丨 I 丨 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 60466 A7 _ B7 五、發明說明（4 ) 1990, 33, 814-819中提及，於醯胺自由基上帶有一個另外 之經取代之烷基鏈之相似之化合物，及宣稱彼等具有細胞 毒素之作用。然而’於世界智慧財產權组織專利97/〇477 j 中，it及抑制PARS之苯幷咪吐_4_酿胺。特定言之，其中 敘述於2 -位置中帶有—個苯基環之衍生物如活性的，另外 用簡單之取代基諸如硝基、甲氧基及CP;取代該苯基環係 可能的。雖然於某些情況中此等物質顯示酶PARP之良好 之抑制作用，但是於其中敘述之衍生物具有無等於水溶液 中僅顯示微小或無溶解度之缺點及因此不能如一種水溶液 施藥。 於多種之治療諸如中風中，活性化合物係如一種注入溶 液而靜脈内地施藥。爲了此種目的，具有可利用之物質， 於此種情況中PARP抑制劑，其於生理之ρ η或近似之p Η (例如：5-8之pH)具有足夠之水溶解度以使可製備一種輸 入义液，係需要的。然而，多種之叙述之PARp抑制劑， 特定言之較佳之活性PARP抑制劑，具有於此等ρ η下僅顯 示低或無水溶解度及因此係不適用於靜脈内施藥之缺點。 此種類型之活性化合物僅可與用以調節水溶解度之輔助劑 一起施藥（比較世界智慧財產權组織專利97/04771)。此等 輔助劑，例如聚乙二醇及二甲亞砜，時常造成副作用或甚 至係不能忍受的。直到目前尚未敘述具有適合之水容解度 之很有效之PARP抑制劑。 已令人驚討地發現，於苯基環上另外帶有一個胺自由基 之2 -苯基苯并咪唑係很有效之抑制劑，然而，由於脂族胺 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公爱） ---- --------- '哀 i — ll — i·^·!---線| <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁> ^ 60466 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（5 ) 自由基之組合因此使用酸生成鹽變成可能及結果顯示顯著 地改良之水溶解度。 於本發明中’敘述通式I之新穎之2_笨基苯并咪唑及2_ 苯基β嗓衍生物，與已敘述之化合物比較，其等顯示利益 及係有效之PARP抑制劑及同時亦顯示適合之水溶解度， 其使如一種注入溶液施藥變成可能的。 本發明係關於通式I之經取代之2 -笨基苯并咪嗅及2苯 基ρ朵：
Α 係N或CH， R1係氫、分枝或未分枝之q-C6-烷基，其中該貌基自由 基之一個C原子可另外帶有OR11或一個基反5，其中 R11係氫或CrC4-烷基，及 R2係氫、氣、氟、漠、琪、分枝或未分枝之c! _ς;丨-ί•芙 硝基、CF3、CN、NR2lR22、NH-CO-R23、〇R2l，其中 R21及R22彼此分別地係氫或CrC4-烷基及 R23係氫、CrC4-烷基或苯基，及 R3 係-(CH2)q-NR31R32 ’（CH2)q-NR33R34其中 q 可係 〇、玉、2 或3 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公复） --I ----------^---------訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 係氫、C^-Ce-炫基、（CH2)<tNR R ’ R32 係（CH2)rNR33R34， 其中，倘若R3!與R32係彼此不相關的，則r係2、3、 4、5或6及R33及R34彼此分別地係氫、G-CV烷基、與 該氮原子共同地係可帶有選自0、N-CrC4-烷基、N-C0-C2-苯基或NH、苯基-CfCr烷基之一種另外之雜原 子之一種3至8個原子之環，其中該苯基環可係經由至 多3個選自包括CrC6-烷基、鹵素、硝基’、S02NR35R36 (.其中R35、R36彼此分別地係氫、CrCr烷基或與該氮 共同地係可帶有選自0、S、S02、N-CVCV烷基、 C(rC2-苯基或NH之一種另外之雜原子之一種3至8個 原子之環）、CrCV烷氧基、S(O)0_2-R37(其中R37係氫、 CVC4-烷基）、CF3、（CH2)0.4-COR37、（CH2)0.4NR35R3fi、 (ch2)0.4conr35r36、（CH2)0.4OR37-CH2CO〇R37之相同或 不同之取代基所取代， R4 係氫、分枝或未分枝之CrC6-烷基、氣、溴、氟'_ 基、氰基、NR41R42 ' NH-CO-R43、OR41，其中 及R42彼此分別地係氩或CrC4-烷基及 尺43係C〖-C4-虎基或苯基。 於通式ί中自由基R2之較佳之位置係相對於苯并咪唑環 之3 -位置及4 -位置。對於自由基r3，相對於苯幷咪„坐環之 3 -位置或4 -位置同樣地係較佳的。 Α之較佳之意義係氮。 R1之較佳之意義係氫。 -9 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ Γ%先閱讀背面之iit事項再填寫本頁} ^ i — — — — — — ---------I II — —————----- I - I II I — — — — — 4 6〇466 A7 B7 五、發明說明（7 ) R2之較佳之意義係氫、分枝或未分枝之Ci_C6烷基、硝 基、CN、NH2、Ο-CVCV炫基。R2特別較佳地係氫。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> R3之較佳之意義係（CH2)i-2NR35R36及n(rJ>7)_(CH2)2 3nr35r3， 其中R37可係氫或燒基’ R35及汉36彼此分別地係氫或 q-cv烷基及共同地如nr35r36亦可係環狀之脂族胺諸如六 氫吡啶、吡咯啶、吖庚因（azepine)及六氫吡畊，其中於第 二個N原子上之六氫吡畊可係經由氫或Ci_c4_烷基而另外 地取代》 R4之較佳之意義係氫。 以上較佳意義之分別之組合係很特別較佳的。 式I之化合物可係如外消旋物、如鏡像異構地純粹之化 合物或如非鏡像異構物使用。倘若鏡像異構地純粹之化合 物係需要的，則彼等可係，例如，經由以式I之化合物或 彼等之中間體使用一種適合之光學活性之鹼或酸進行一種 傳統之分離方法而獲得。 本發明亦係關於對於式I之化合物係共振之或互變異構 之化合物。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 本發明另外係關於可係經由化合物I與一種適合之酸或 絵之反應而獲得之化合物I之生理上可容忍之鹽。適合之 酸及鹼係表列，例如，於藥物研究之進展（Fortschritte der
Arzneimittelforschung)，1966，柏克霍瑟出版社（Birkt^user
Verlag)，第1 0卷，第224-285頁中。此等包括，例如，氫 氯酸、擰檬酸、酒石酸、乳酸、鱗酸、甲烷績酸、乙酸、 曱酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸及其他、及氫氧化鈉、氫 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 4 6 〇 4 6 6 Α7 B7 五、發明說明（8 ) 氧化鉀、氩氧化鉀及三羥曱基胺基甲烷（tris)。 前體藥物（Prodrugs)係暸解如意表於活體内新陳代謝成爲 通式I之化合物之此等化合物。典型之前體藥物係胺基酸 之鱗酸鹽、胺甲酸鹽、酯及其他。 物質I根據本發明之製備可係以各種方法進行，其等係 相似於已於世界智慧財產權組織專利98/〇67〇3中對於苯并 唑及吲哚描述者、及合成方案1-3 » 合成方案1
CHO
VI + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONR
CO-R
烷基 VM wN^Nh
C〇.R
^--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
Ra
Vfr
c〇nh2 -11、 ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 60466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 笨并咪嗅νπ係經由苯曱酸與伸苯基二胺之縮合反應而 獲得’反應較佳地係於極性溶劑諸如乙醇或二甲基甲酿胺 中、及以酸諸如乙酸之添加、於高溫度（通常80_120°c)進 行。弱氧化劑諸如銅（II)鹽之添加，其等係如一種水溶液 添加，對於反應係有利的。 合成方案2
倘若於伸苯基二胺VII中之r=nh2，則根據本發明之化合 物I係於縮合反應中直接地生成。否則，倘若R=〇_烷基、 倘若於高溫度及高壓力係適合的，則此種酯可係與氨反應 以產生酿胺I。或者，酿VII可係於極性溶劑諸如醇類丁醇 及乙醇或可選擇地二甲基甲醯胺中、於高溫度（較佳地80-130Ϊ)與肼反應，獲得一種醯肼VII(R=NHNH2)，然後可將 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 — II — 丨 — It 丨 I^. — —— |!1 訂 — — II I 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460466
XUI
XIV A7 B7 五、發明說明（10 ) 其於還原之條件下，諸如用雷氏鎳於醇中於回流下，另外 地還原以產生醯胺I。 自由基R1之引進入於I中之苯幷咪唑自由基（R1=H)係於如 以上之烷基化條件下發生（見V-VI)，然而，其中必須使用 反應成分Rl-L(L =脱離基，如以上）（見方案丨）。 合成方案3
GO-R 或者對於在方案1中顯示之苯甲醛VI，可使用苯甲酸類 諸如XI(見方案2)或苯甲腈類諸如XI V(見方案3 )以取代苯 甲醛。此等衍生物之製備係相似於經取代之苯甲醛V之製 備而進行。自X1開始，產生VII之縮合反應係以兩階段進 行。首先，苯曱酸XI與苯胺VI以一種似肽之偶合作用反 應以產生醯胺X11。此▲之反應係根據習用之條件進行， 其係，例如，於霍本-威爾（Houben-Weyl)，Methoden der -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） III---------^.·!—訂---I-----線 (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 460466 ------B7____— —_ 五、發明說明（11 )
Organischen Chemie(有機化學之方法），第4版，E5，第五 章或C.R.拉洛克（Larock) ’廣博之有機轉換作用’ VCH出版 公司（VCH Publisher)，1989，第972 ff頁中表列。然後環封 閉係於高溫度（例如6〇-18(TC)、具有或不具有溶劑（諸如二 甲基甲酿胺）、用酸諸如乙酸之添加或直接地於乙酸本身 中進行，以產生苯幷咪唑。 伸苯基二胺VII與一種苯甲腈XIV之反應係同樣地於習用 之條件下進行。於此種情況中反應可係於溶劑諸如二甲基 甲醯胺中具有酸之添加或亦於聚膦酸中於高溫度諸如6〇_ 200 C進行。然而，亦可使用自苯甲腈製備脒之習用方 法’諸如係於霍本-威爾’有機化學之方法，E 5，第1304 f.頁；美國化學學會雜誌（j. Amer. Chem. Soc.) 1957, 427及 有機化學雜諸（J. 〇rg· Chem.) 1987，1017中敌述》 包含於本發明中之經取代之2_笨基苯幷咪唑及2_苯基啕 '朵I係酶（腺:y：二鱗酸-核糖）聚合酶或PARP (Ec 2.4.2.30)之 抑制劑。 經取代之2 -苯基苯并咪唑及2 -苯基吲哚I之抑制作用係 使用於文獻中已知之一種酶試驗而測定，一種I値係如_ 種活性標準測定。2 -苯基苯幷咪唑及2 _苯基峭哚{係以此 種方法對於酶聚（腺甞二磷酸_核糖）聚合酶或pARp(Ec 2.4,2.30)之抑制作用測量。 通式I之經取代之2-苯基苯幷咪唑及2_苯基啕哚係聚（腺 钻二磷酸-核糖）聚合酶（PARP)或如其亦稱爲聚（腺坫二磷 酸-核糖）合成酶（PARS)之抑制劑及因此可係使用於與此等 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .Ί4----------------- (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6〇466 A7
五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 酶之増加之酶活性相關之疾病之治療及預防。 式I之化合物可係使用於在局部缺血之後損傷之治療及 於各種器官之預期之局部缺血之情況中用於預防之藥物之 製造。 於是通式I中之本2-苯基苯并咪唑及2_苯基，5丨哚可係使 用於局部缺血、創傷（顱與腦之外傷）、塊狀出血（maw hemorrhages)、蛛網膜下出血及中風之後發生之神經變性 之疾病，及神經變性之疾病諸如多梗塞痴呆、早老性痴 呆、遺傳性慢性舞蹈病、及癲癎（特定言之一般性癲癎發 作，諸如，例如，癲癎小發作及強直陣彎性發件及部分之 癲癎發作，諸如顳葉及複雜之部分發作）之治療及預防， 及進一步用於在心臟局部缺血之後對於心臟之損傷及於腎 之局部缺血之後對於腎臟之損傷（例如急性腎功能不足、 急性腎衰竭）或於腎移植之期間及之後發生之損傷之治療 及預防。通式I之化合物可係另外地使用於急性心肌梗塞 及於其之醫療之消散（例如用12-鄰十四烷醯基沸波醇1 3 _ 乙酸酯（TPA)、reteplase、鏈球菌激酶或機械地用一種雷射 或Rotablator)之期間及之後發生之損傷及於心瓣膜更換、 動脈瘤切除及心臟移植之期間及之後之微梗塞之治療。本 2 -苯基苯并咪吐及2 -苯基啕'•朵I同樣地可係使用於危地狹 縮之冠狀動脈之血管再通（例如於PCTA及旁路手術中）、 及危急地狹縮之周圍動脈（例如腿動脈）之血管再通之治 療》此外，2 -苯基苯幷咪唑及2 -苯基吲哚I於腫瘤及其之 轉移之化學治療中可係有益的及可係使用於發炎及風濕性 -15- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 -----------^------- 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Δ6〇46β Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) 病症，諸如，例如，類風濕性關節炎，之治療。 除了習用之製藥之助劑以外，根據本發明之製藥之製劑 包含治療有效數量之化合物I。 對於局部外部之施藥，例如以粉末、油膏或噴霧施藥， 活性化合物可係以習用之濃度包含。通常，活性化合物# 以重量計〇麓至1%，較佳地以重量計請UG1%，之數 量包含》 於内部施藥之情況中，製劑係以供一人用之劑量施藥。 於個供一人用之劑量中，每公斤體重提供01至100毫 克。視疾病之本質及嚴重性而定，製劑可係以一個或多個 劑量每日施藥。 根據需要之施藥之類型，除了活性化合物以外根據本發 明之製藥之製劑包含習用之載體及稀釋劑。對於局部之外 部施藥’可使用工業之製藥助劑，諸如乙醇、異丙醇、經 羥乙基化之蓖麻油、經羥乙基化之氫化蓖麻油、聚丙烯 酸、聚乙二醇 '聚乙二醇硬脂酸酯 '經羥乙基化之脂肪 醇、石壌油、石油膠及羊也脂。對於内部之施藥，例如， 乳糖、丙二醇、乙醇、澱粉、滑石及聚乙烯基吡咯啶酮係 適合的。 可另外包含抗氧化劑諸如生育酚及經丁基化之羥基苯基 甲基醚及亦經丁基化之羥基甲苯、增進香味之添加劑、安 定劑、乳化劑及潤滑劑。 除了於製劑中之活性化合物及於製藥製劑之製造中使用 之物質以外，包含之物質係毒物學上可接受的及與個別之 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣 · --線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4e〇466 Α7 ---SZ____ 五、發明說明（μ ) 活性化合物相容的。製藥製劑之製造係以一種習用之方式 進行，例如經由用其他之習用之載體及稀釋劑混合活性化 合·物。 製藥之製劑可係以施藥之各種方式施藥，例如口服、非 經腸地，諸如經由注入而靜脈内地、皮下地、腹膜内地及 局部地。因此製劑形式諸如片劑、乳液、注入及注射溶 液、糊劑、油膏、凝膠、乳霜、洗劑、粉末及噴霧係可能 的。 實例1 2-(4-(N，N-2-(N，N-二乙胺基）乙_卜基甲胺基）苯基）苯并咪唑 -4-甲酿胺（carboxamide) a) 2-(4-(N，N-2-(N，N-二乙胺基）乙基甲胺基）苯基）苯弁 咪唑-4-甲酸乙酯 將2.0克（1 2毫莫耳）之2,3-二胺基苯曱酸乙酯溶解於 100毫升之甲薛中及與！ ·7毫升（27 7毫莫耳）之乙酸混 合。然後於30分鐘之過程中將溶解於1〇〇毫升曱醇中之 2.4克（1〇_1毫莫耳）ι4_(2·(ν，ν·二乙胺基）乙-^基甲胺 基）苯甲醛滴狀地加入。然後將1 7克（85毫莫耳）之乙 酸铜（II)於3 0毫升之水中之一種溶液滴狀地加入然後將 將所有物質於回流下加熱歷時5 〇分鐘。容許反應溶液 冷卻至50°C及將2 0毫升之32%強度氫氯酸謹愼地加 入。然後亦將3.9克（16.2毫莫耳）之硫化鈉水合物於20 毫升之水中之一種溶液滴狀地加入及將所有物質攪拌 歷時1 0分鐘。用抽吸將沈澱物過濾出及經由碳酸氫鈉 -17- 本紙張尺度刺巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） --I I i I· I I I~ II 衣· ~ - ----— ---I I i I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 15 ς〇466 五、發明説明（ 水溶液之添加而使濾液變成鹼性。用乙酸乙酯萃取此 種水相’及將有機相分離出。於真空中乾燥及濃縮。 獲得2.6克之產物。 b) 2-(4-(N，N-2-(N，N-二乙胺基）乙-^基甲胺基）苯基）苯并 咪唑-4-二胺脲 將2.6克（6·8毫莫耳）之中間體1及34克（68.3毫莫耳） 之肼水合物加入70毫升之正丁醇中及於120°C加熱混合 物歷時1 2小時。然後於真空中移除丁醇。獲得之殘渣 係於水與乙酸乙酯之間分配。將有機相分離出，於真 空中乾燥及濃縮。獲得1.丨克之產物。 c) 2-(4-(N，N-2-(N，N-二乙胺基）乙-1-基甲胺基）苯基）苯并 咪唑-4-甲醯胺 將1克之雷氏鎳加入於30毫升之二甲基甲酷胺中之 1.1克（2.9毫莫耳）之中間體1 b中及將所有物質於12〇°c 加熱歷時8小時。過遽反應混合物及將遽液於真空中濃 縮。獲得之殘渣係於水與乙酸乙酯之間分配。將有機 相分離出，於真空中乾燥及濃縮。獲得0.9克之產物。 'H-NMR (D6-DMSO):5=2.2 (6H), 2.4 (2H), 3.0 (3H), 3.5 (2H), 6.8 (2H), 7.2 (1H), 7.6-7.8 (3H), 8.1 (2H), 9.5 (1H) 及 13.2 (1H) ppm。 實例2 2-(4·(Ν，Ν-2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙-1-基甲胺基）苯基）苯并味 唑-4-甲醯胺 該化合物係以相似於在實例1中之程序之方式製備。 -18 各紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（2丨〇 X 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
,一II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d 6〇466 A7
五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H NMR (D.-DMSO)： ^ =2.2 (6H), 2.55 (2H), 3.1 (2H), 7.4 〇H), 7.8 (2H), 7.9 (1H), 8.1 (iH), 8.3 (1H), 8.4 (1H)} 9.2 (1H) ppm。 實例3 2 O (2-(N，N-一甲胺基）乙小基）_4硝基苯基）苯并咪峻 甲醯胺 a) 3 (E-2-N，N-一甲胺基乙稀小基）_4_硝基苯甲酸甲酯 將1 0克（47,8毫莫耳）之3_甲_4硝基苯甲酸乙酯及3〇 耄升之N，N-二曱基甲醯胺二甲縮醛於1〇〇毫升之二甲基 甲酿胺中回流歷時8小時。然後於眞空中濃縮混合物。 將殘渣溶解於100毫升之曱苯中及經由石油醚之添加而 沈澱產物。獲得7.5克之產物。 b) 3-(2-N,N-一甲胺基乙-1 _基）·4_硝基节酵 將2.0克（53毫莫耳）之硼氫化鈉分批地加入於7〇毫 升乙醇中之7克（26.5毫莫耳）之中間體3&中。然後將所 有物質於回流下加熱歷時3 0分鐘。然後於眞空中濃縮 反應溶液。獲得之殘渣係於水與乙酸乙酯之間分配。 將有機相分離出，用水及用氣化鈉水溶液洗滌，於眞 空中乾及濃縮。將如此獲得之油溶解於乙醇中及用 氣化氫於醚中之溶液處理。產物結晶如氫氣酸鹽。獲 得2.5克。 c) 3-(2-Ν，Ν-二甲胺基乙-1-基）-4-硝基苯甲醛 將2_35克（9毫莫耳）之中間體3b及6.3毫升（45毫莫耳） 之三乙基胺溶解於50毫升之二甲亞職中。然後將2.9克 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------衣--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 β〇4 66 Α7 ______Β7____ 五、發明說明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 8毫莫耳）之吡啶-三氧化硫加成物分批地加入及將所 有物質攪拌歷時6 0分鐘。然後於眞空中濃縮混合物及 將殘渣於水與乙酸乙酯之間分配。將有機相用水洗滌 另外兩次’於眞空中乾燥及濃縮。獲得18克之產物。 d) 2-(3-(2-(N，N-二甲胺基）乙-1-基）-4-硝基苯基）苯并咪唑- 4-甲醯胺 以相似於實例29a、b及c之程序之方式，反應中間體 3 c以產生產物。 iH-NMR (D6-DMSO): ί =1.25 (6H)，3·1 (3H)，3.2 (4H)， 3.9 (2Η), 7.0 (2Η), 7.2 (1Η), 7.6-7.9 (3H), 8.1 (2H), 9.5 (1H)，10.9 (1H)及 13.5 (寬幅）ppm。 以相似於在世界智慧財產權組織專利98/06703中敌述之 方法或於本專利申請案中敘述之方法之方式，製備下列之 實例： 1. 2-(4-(二甲胺基）甲基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 2. 2-(4-(二甲胺基）甲基）苯基苯幷咪唑-4-甲醯胺 3. 2-(4-(吡咯啶-1-基）甲基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 4. 2-(4-(Ν-ττ風p比峻-1-基）甲基）苯基苯幷味也-4-曱酿胺 5. 2-(4-胺基甲基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 6. 2-(4-(甲胺基）甲基）苯基苯幷咪唑-4-甲醯胺 7. 2-(4-(丙胺基）甲基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 8. 2-(4-(2-(二乙胺基）乙-1-基）苯基）苯幷咪唑-4-甲醯胺 9. 2-(4-(2-(二甲胺基）乙-1-基）苯基）苯幷咪唑-4-曱醯胺 1〇, 2-(4-(2-胺基乙-1-基）笨基）苯并咪唑-4-曱醯胺 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
五、發明說明(18 ) G〇406 .1-(2-(2-(甲胺基）乙-1-基）苯基）苯幷咪峻_4_甲酿胺 2· 2 -(4-(2-(乙胺基）乙-1-基）苯基）苯幷咪峻_4_甲醯胺 13’ 2-(4-(2-(吡咯啶-1-基）乙-1-基）苯基）苯幷咪唑_4_甲醯胺 14· 2 -(4-(2-(N-六氫吡啶-1-基）乙-1-基）苯基）苯幷咪唑_4_ 甲醯胺 15· 2-(3-(二乙胺基）甲基）苯基苯并咪唑_4_甲醯胺 16· 2-(3-(二甲胺基）甲基）苯基苯并咪唑曱醯胺 17· 2 -(3-(p比洛咬-1-基）甲基）苯基苯幷咪吃·‘甲醯胺 18· 2-(3-(Ν-ΤΤ氣》比症-1-基）甲基）苯基苯并味嗅_4-甲酿胺 19* 2*(3-胺基甲基）苯基苯幷咪唑_4_甲醯胺 2G· 2-(3-(曱胺基）甲基）苯基苯并咪唑·4-甲醯胺 21. 2-(3-(正丙胺基）甲基）苯基笨幷咪唑·4·甲醯胺 22· 2-(3-(2-(二乙胺基）乙-1-基）苯基）苯幷咪唑-4-甲醯胺 23_ 2-(3-(2-(二甲胺基）乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4-甲醯胺 24, 2-(3-(2-胺基乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4-甲醯胺 25· 2-(3-(2-(N-甲胺基）乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4·甲醯胺 26. 2-(3-(2·Ν-甲胺基）乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4-甲醯胺 27. 2-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4-甲醯胺 28. 2-(3-(2-(N-六氫吡啶-1-基）乙-1-基）苯基）苯并咪唑-4-甲醯胺 29_ 2-(4-N，N-(2-胺基乙-1-基）甲胺基）苯基）苯并咪唑-4-甲 醯胺 30. 2-(4-N-(2-(二乙胺基）乙-1-基）胺基）苯基）苯幷咪唑-4- 甲醯胺 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印數
«— — — — — I—』sOJ«IIJ — Ϊ — —— I If - - I---- - — — — — — 1 - ----- I I I Α7 Β7 五、發明說明（19 ) 3 1. 2 - (4-Ν-(2-(二甲胺基）己-1·基）胺基）苯基）苯并咪嗤_4_ 甲醯胺 32. 2-(4-N-(2-胺基乙_卜基）胺基）苯基）苯幷味峡-4 -甲酿胺 33· 2-(3-N，N-(2-(二甲胺基）乙-1-基）甲胺基）苯基苯幷咪唑 -4-甲醯胺 34. 2 -(3-N，N-(2-胺基乙基）甲胺基）表基苯幷咪唆_4_甲 醯胺 35· 2-(3-N-(2-(二乙胺基）乙-1-基）胺基）苯基苯并咪峻_4_甲 醯胺 36. 2-(3-N-(2-(二乙胺基）乙-1-基）胺基）笨基笨幷味吐_4-甲 醯胺 37. 2-(3-N-(2-胺基乙-1-基）胺基）苯基苯幷咪吐-4-曱酿胺 3 8. 2-(3-N，N-(d-(二乙胺基）丙-1-基）甲胺基）苯基苯并咪唑 -4-甲醯胺 39. 2-(3-N，N-(D-(二甲胺基）丙-1-基）甲胺基）苯基苯幷咪唑 -4-甲醯胺 40. 2-(3-N，N-(3-胺基丙-I-基）甲胺基）苯基苯幷咪唑·4-甲 醯胺 41. 2-(3-N-(D-(二甲胺基）丙-1-基）甲胺基）苯基苯并咪唑· 4-甲醯胺 42. 2·(3-Ν-(3-(二甲胺基）丙-1-基）甲胺基）苯基苯幷咪唑_4-甲醯胺 43. 2-(3-Ν-(3-胺基丙-1-基）胺基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 44. 2-(3-Ν，Ν-(2-吡咯啶-1-基乙-1-基）甲胺基）笨基苯幷咪 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公2 ) (諳先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 ^--------訂---------線一----------------------- 460466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 唑-4-甲醯胺 45· 2-(3_Ν·(2-(吡咯啶-1-基）乙-1-基）胺基）苯基苯并咪唑-4-甲醯胺 46· 2_(3_Ν，Ν-(3-(吡咯啶-1-基）丙-1-基）甲胺基）苯基苯并咪 唑-4-甲醯胺 47. 2-(3-Ν，Ν-(3-(Ν-六氩吡啶-1-基）丙-1-基）曱胺基）苯基苯 幷咪唑-4-甲醯胺 48· 2-(3-Ν，Ν-(2_(Ν-六氫吡啶-1-基）乙-1-基）甲胺基）苯基苯 并咪唑-4-甲醯胺 實例A :酶聚（腺苷二磷酸-核糖）聚合酶或PARp(EC 2.4.2.30)之抑制作用 用組織蛋白（類型II-AS ; SIGMA H7755)塗覆一種96-井微 量滴定板（microtiter plate)(獵廉公司（Falcon))。對於此工 作，將組織蛋白溶解於碳酸鹽缓衝液（〇〇5莫耳濃度（M) NaHC03 ; pH 9.4)中以產生5 0微克/毫升之濃度。微量滴定 板之個別之井每個係用100微升之此種組織蛋白溶液培養 過夜。然後移出組織蛋白溶液及用200微升之於碳酸鹽緩 衝液中之一種1 %強度BSA(牛血清蛋白）溶液於室溫培養個 別之井歷時2小時。然後用洗滌緩衝液（於磷酸鹽緩衝之食 鹽水（PBS)中之0·〇5% Tween 10)進行洗滌三次。用於酶反 應，每個井將5〇微升之酶反應溶液（5微升之反應緩衝液 (pH 8力之1莫耳濃度（M)三羥甲基胺基甲烷HCI鹽，100毫 莫耳濃度（mM)MgCI2，10毫莫耳濃度二硫蘇糖醇（DTT))、 0.5微升之PARP(濃度（c)=〇‘22微克/微升）、4微升之經活化 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣---- 訂---------線| A7 460466 B7___ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之去氧核糖核酸（SIGMA D-4522，於水中1毫克/毫升）、 40.5微升之水）與1 〇微升之一種抑制劑溶液預培養歷時t 〇 分鐘。酶反應係經由40微升之一種反應物溶液（4微升之 反應緩衝液（見以上）、8微升之NAD溶液（於H20中100微莫 耳濃度）、28微升之ΗζΟ)之添加而開始。於室溫下反應時 間係2 0分鐘。反應係經由用洗滌緩衝液（見以上）洗務三 次而停止。然後接著用一種特定抗-聚-腺芸二磷酸-核糖 抗體於室溫之1小時培養。使用之抗體係一種單株之抗_聚 -(腺甞二磷酸-核糖）抗體”1〇Η"(皮舞通（Kawamaitsu)H及其 他人（1984)單株之抗體對於聚（腺甞二磷酸核糖）認知不同 之結構，生物化學（Biochemistry) 23，3771-3777)。亦可使 用多株之抗體。 於抗體緩衝液（於磷酸鹽緩衝之食鹽水中之丨％牛血清蛋 白；0.05% Tween 20)中以1 : 5,000稀釋使用抗體。於用洗 滌緩衝液洗滌三次之後，於室溫用第二次抗體進行丨小時 培養。此處’對於單株之抗體使用偶合於過氧物酶 (Boehringer Mannheim)之一種以老鼠免疫球蛋白g爲抗原 得到之抗體（anti-mouse IgG)及對於兔子抗體使用偶合於過 乳物酶（SIGMA A-6154)之一種以兔子免疫球蛋白〇爲抗原 得到之抗體（anti-rabbit IgG)，於每種情況中以於抗體緩衝 液中1 : 10,000稀釋，於用洗滌緩衝液洗滌三次之後，使用 100微升/井之顏色試劑（SIGMA，3,3，，5,5，-四甲基聯苯胺 (TMB)快速混合物（ready-mix)T8540)於室溫進行顏色反鹿 歷時約1 5分鐘。顏色反應係經由1 〇〇微升2莫耳濃度H s〇 -24- A7 4 60466 五、發明說明（22 ) — - 之添加而停止。然後其係立即測量（45〇奈米相對於㈣奈 未，Ε·微量滴定板·讀取裝置1易讀取器（Easy
Reader)” EAR340AT ，SLT實驗室儀器公司叫丁
Lablnstruments)，澳洲（Austda))。受測量之一種抑制劑之 半抑制濃度（icy値係於半一最大顏色濃度改變發生之處 之抑制劑濃度。心値對應於抑制作用常數。測定下列之κ 値： ' 實例1 : 16奈莫耳濃度（nivt) 實例2 : 1〇奈莫耳濃度（nM) 實例3 : 4奈莫耳濃度（nM) 實例B :水溶解度之測定 將受測量之一種化合物直接地溶解於一特定體積之水中及 使用一種乙酸鈉溶液調節生成之溶液至pH 5至6，致使達成 受試驗之活性化合物之濃度。倘若受測量之物質不是如_ 種水溶性鹽存在，則將此物質溶解於儘可能地少量之二甲 亞颯中然後將其用水稀釋（二甲亞颯之最後濃度$1%)，其 後亦另外地調節p Η。有效之PARP抑制劑NU 1076(世界智 慧財產權組織專利97/04771)此處顯示<0.01%之溶解度，與 其比較根據本發明之實例具有>0.5%之溶解度。 實例C :於一種細胞之鑑定中PARP抑制劑之試驗 爲了試驗PARP抑制劑之作用，用化學品處理眞核細胞 株以使細胞株之去氧核糖核酸受到損傷及因此於細胞中存 在之PARP酶受到活化。由於酶之活化作用，因此聚-腺苷 二磷酸-核糖（PAR)之鏈係於蛋白質上生成。此種鏈係受到 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 > ^-------- 訂 - -------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 60466 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（23 ) 一種特定之抗體結合。此種抗體係轉而受到具有一種螢光 標諸之一種第二次抗體結合。螢光係使用一種螢光掃描器 測量及以與酶PARP之活性成比例地表.現。parp抑制劑可 係經由螢光訊號之減弱而覺察。爲了避免結果受到不同之 細胞計數之改變，細胞之去氧核糖核酸係用一種另外之染 料標識及其之螢光係於螢光掃描器中同樣地測定。 將40〇,〇〇〇個人體細胞株C4I之細胞於具有2 4個孔洞之細 胞培養板中於RPMI介質中於37°C、5 % C02用10°/。胎兒牛 血清培養，直到獲得一層厚細胞群（cell lawn)爲止。用 DMEM洗滌細胞及將受試驗之parp抑制劑以於DMEM中之 不同之濃度加入。於在37°C培養歷時20分鐘之後，使用過 氧化氫以建立1毫莫耳濃度之濃度及於371培養混合物歷 時另外之1 0分鐘。爲了對照，於某些孔洞中之紐胞不用 過氧化氫處理（無PARP活化作用）或未接受抑制劑（最大之 PARP活化作用）。細胞係用磷酸鹽緩衝之食鹽水洗滌一次 及經由已預冷卻至-20°C之甲醇/丙酮混合物（7份甲醇、3 份丙嗣）之添加而於_20 C固定歷時1 〇分鐘。然後細胞係乾 燥，經由磷酸鹽緩衝之食鹽水之添加而於室溫再水合歷時 1 0分鐘，及非特定之結合位置係於室溫於磷酸鹽緩衝之 食鹽水中用0.05% Tween 20及5%乾燥奶粉堵塞歷時30分 鐘。以於具有0.05% Tween 20及5 %乾燥奶粉之磷酸鹽緩衝 之食鹽水中20微克/毫升之濃度將以聚-腺甞二磷酸-核糖 爲抗原注射老鼠後得到之抗體（mouse anti-PAR antibody)加 入及混合物係於3 7 °C培養歷時1小時。於每種案例中，未 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ ^ --------訂 ί n n n a— I 線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4 6〇4 gg A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 B7 五、發明說明（¾ ) 、經結合之抗體係經由用磷酸鹽缓衝之食鹽水洗滌五次歷時 5分鐘而移除。然後混合物係用一種稀釋之以偶合異硫氰 酸螢光黃（FITC)之老鼠免疫球蛋白爲抗原注射山羊後得到 之第二次抗體（於具有0.05% Tween 20、5 %乾燥奶粉及1微 克/毫升之DAPI(4’，6-二甲脒基-2-苯基吲味）之磷酸鹽緩衝 之食鹽水中稀釋1 : 50)於37°C培養歷時30分鐘。於每種案 例中，未結合之抗體係經由用磷酸鹽緩衝之食鹽水洗蘇5 次歷時5分鐘而移除《異硫氰酸螢光黃及4，，6_二甲妹基_2-苯基啕嗓螢光係於孔洞中之若干位置以一種營光掃描器之 k助而測量。爲了分析’異硫氰酸螢光黃訊號係對於4，,6_ 二甲脒基-2-苯基叫哚訊號標準化。半抑制濃度値係經由 各種抑制劑濃度之經標準化値之半對數績圖 (serailogarithmic plotting)而計算。測定下列之半抑制渡度 値： 實例1 : 115奈莫耳濃度 實例2 : 119奈莫耳濃度 實例3 : 118奈莫耳濃度 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規^21〇 x 297公爱） ·… - 一 ]u n n n n n u [t n n I c <請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- ^ SU466 申請專 第8812002;號專利申請案 ， 土文申諳條^fqn#1. 一種用於治療或預防其中聚（腺苷二磷酸_核糖）聚合酶 (PARP)活性増加之疾病之醫藥組合物，其包括式ι之化 合物及可能之生理上可接受之鹽 Ο 其中 A 係NR' R2 R3 R31 R32 經濟部中央棣牟局貝工消費合作衽印装 係氫， 係氫或硝基， 係-(CH2)q-NR31R32，其中 q 可係 i 或 2 , 係氫、C|-C6-烷基或（CH2)rNR33R34, 係（CH2)rNR33R34， 其中，倘若R31與R32係彼此不相關的，則r係2或 3 ’且彼此不相關的R33及R34係氫或Cl_c6·烷基， 係氫" 2 ·如申請專利範園第1項之醫藥組合物，係用於治療神經變 性疾病及神經元損傷。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療局部缺 血、創傷或塊狀出血所造成之神經變性疾病及神經元損傷。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，係用於治療中風及 R4 ^^1 ^ n^i VH ^51 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用申困國家梂準（CNS ) ( 2丨0X297公釐） 6 6 4 C β ABCD 經濟部中央棣率局貝工消f合作社印製 、申請專利範圍 顱與腦之創傷。 5-如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，係用於治療早老性 疮呆、震顫麻痒、及遗傳性慢性舞蹈病。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療或預防 局部缺血引起之損傷。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療癲痼》 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該癲癎係癲癎 小發作及強直陣彎性發作及部分之癲癎發作，諸如顳葉 及複雜之部分發作。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療局部腎 出血之後之腎臟損傷及用於腎移植之期間及之後之治 療- 10. 如申請專利範圍第”員之醫藥組合物，係用於治療心臟局 部缺血之後之心臟損傷。 11. 如申請專利範圍第1項之醫藥组合物，係用於治療微梗塞 (在心瓣膜更換、動脈瘤切除及心臟移植之期間及之 後）。 12. 如申請專利範園第1項之醫藥組合物，係用於治療危急地 狹縮之冠狀動脈，PTCA及繞道手術或危急地狹縮之周 圍動脈之血管再通。 13. 如申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該周圍動脈 係腿動脈· 14. 如申請專利範圍第！項之醫藥组合物，係用於治療急性心 肌梗塞及醫療或機械性溶血之期間及之後之損傷。 -2- 木紙張尺度逋用中國國家揉车（CNS > A4洗格（210X297公釐） , 1 n^i (請先B讀背面之注意事項存填寫本育) ^60466 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 15·如申請專利範圍第.1項之醫藥組合物，係用於治療腫瘤及 其轉移。 16.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療敗血性 休克期間之多器官衰竭敗血症及”急性呼吸窘迫徵候群··。 Π.如申請專利範圍第！項之醫藥組合物，係用於治療免疫疾 病’發炎及風濕症，或風濕性關節炎。 18.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療糖尿 病。 19·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係選 自包括2-(4-(N，N-2-(N，N-二乙胺基）乙-1-基甲胺基）苯基) 苯并咪唑-4-羧基醢胺、2-(4-(Ν，Ν-2·(Ν，Ν-二甲胺基）乙-1-基甲胺基）苯基）苯并咪唑-4-羧基醯胺、2-(3-(2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙-1-基）-4-硝基苯基）苯并咪崎-4-幾基斑胺或 其鹽之化合物。 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) •*τ 經濟部中央榡準局工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) A4規冰（210 X 297公釐） 金告本 心冓專 案 號 類 别 88120025 cc〇n. >&Τ/ιν. Α£ί^\\ Λ tfr if, ν0‘ 2· 23 修正 年Λ β彳、補无 Α4 C4 46〇466 (以上各攔由本局塡註） 中文說明書修正頁(90年2月） 專利説明書 發明 名稱 中 文 包含2-苯基苯并咪咬及2-苯基4丨嗓之醫藥組合物 英 文 1 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 2-PHENYLBENZIMIDAZOLES AND 2-PHENYLINDOLES 姓 名 國 籍 發明 播 人 住、居所 姓 名 (名稱） 1. 威弗瑞德路比奇 2. 麥克可克 3. 湯瑪士哈哲 1-3.均德國 1. 德國海德堡市好瑟街15號 2. 德國西佛斯泰德市李蘭凱斯街8〇號 3. 德國伊丁真-尼卡妤森市瑞森奥街12號 德商巴地斯顏料化工戚 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三、中請人 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 德國 德國來恩河勞域沙芬市 1. 安德瑞斯‘拜伯拜奇 2. 維拉·史塔克 本紙張尺度適用中SS家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 4 b 0 4 6 6 第88120025號專利申請案 Φ文說明書條正百⑼)年2 m fJT了Γ f「Ί_Π 丨_|『2-23 4~~Ά~ft 修正 A5 B5 四，中文發明摘要（發明之名稱 512-苯基4哚之醫藥组合物 R3 本發明係關於通式I之2 -苯基苯并咪唑及2 -苯基吲哚用於 藥物之製造作為酶聚（腺苷二磷酸-核糖）聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase)之抑制劑之用途：R2 其中 A 係N或CH， R1係氫、分枝或未分枝之Ct-Ce-烷基，其中該烷基自由基 之一個C原子可另外帶有〇RU或一個基R5，其中 --'--^-------裝丨 <請先間讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱： "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONCONTAINING 2-PHENYLBENZIMIDAZOLES AND Z-PHENYUNDOLES'1 IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" The present invention relates to the use of 2-phenyl-benzimidazoles and 2-phenylindoles of the general formula I:R2 in which N oder CH bedeutet, A rL is hydrogen, branched or unbranched Ci-Cg-alkyl/ where one C atom of the alkyl radical can further carry OR11 or a group R5, where 琛 •2· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0 X 297公釐） ^ SU466 申請專 第8812002;號專利申請案 ， 土文申諳條^fqn#1. 一種用於治療或預防其中聚（腺苷二磷酸_核糖）聚合酶 (PARP)活性増加之疾病之醫藥組合物，其包括式ι之化 合物及可能之生理上可接受之鹽 Ο 其中 A 係NR' R2 R3 R31 R32 經濟部中央棣牟局貝工消費合作衽印装 係氫， 係氫或硝基， 係-(CH2)q-NR31R32，其中 q 可係 i 或 2 , 係氫、C|-C6-烷基或（CH2)rNR33R34, 係（CH2)rNR33R34， 其中，倘若R31與R32係彼此不相關的，則r係2或 3 ’且彼此不相關的R33及R34係氫或Cl_c6·烷基， 係氫" 2 ·如申請專利範園第1項之醫藥組合物，係用於治療神經變 性疾病及神經元損傷。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療局部缺 血、創傷或塊狀出血所造成之神經變性疾病及神經元損傷。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，係用於治療中風及 R4 ^^1 ^ n^i VH ^51 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用申困國家梂準（CNS ) ( 2丨0X297公釐）
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