CN117279907A - 吡咯烷酮衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
提供了一种吡咯烷酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用
Description
本发明涉及一种吡咯烷酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。
二磷酸腺苷核糖基化(ADP-ribosylation，ADP-核糖基化)是蛋白质转录后修饰过程，将单个或多个二磷酸腺苷核糖(ADP核糖)基团嵌入蛋白质的氨基酸残基上。ADP-核糖基化是可逆过程，涉及细胞信号转导、DNA损伤修复、转录、基因表达调控和细胞凋亡等生理调控。ADP-核糖来源于氧化还原辅因子：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)，介导ADP核糖嵌入修饰的酶为ADP-核糖基化酶。在该生理反应调节中，连接ADP-核糖分子和烟酰胺(nicotinamide)基团的NAD+的N-糖苷键发生裂解，随后其与靶蛋白相应氨基酸残基捕捉成键。ADP-核糖基酶可以进行两种类型的修饰：单-ADP核糖基化和聚-ADP核糖基化。当DNA损伤或细胞受到压力应激时，PARP会被激活，导致聚ADP-核糖量增加，而NAD+量减少。十多年来，人们一直认为PARP1是哺乳动物细胞中唯一的聚ADP-核糖聚合酶，因此对该酶的研究最多。迄今为止，科学家已经鉴定出17个不同的PARP。MonoPARP占据了PARP家族的大部分，并介导重要的生物学功能和各种应激反应，例如：未折叠的蛋白质反应、NF-κB信号传导、抗病毒反应和细胞因子信号传导。2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英(TCDD)诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-7)是MonoPARP家族成员之一，其表达受TCDD激活芳烃受体(AHR)的调节，AHR是一种配体激活的转录因子，可介导许多环境异源生物的毒性活性。AHR上调PARP-7的表达，PARP-7通过与激酶TBK1相互作用并使其ADP-核糖基化，导致TBK1活性受抑制、IFN-I(Ⅰ型干扰素)反应的下调，进而导致机体抗病毒和肿瘤免疫应答受到抑制。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性PARP7抑制剂或者其立体异构体、其药物组合物，以及其在医药上的应用。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物：
其中：
A为
R
14为OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、CN、C(＝O)R
14a、C(＝O)OR
14b、SR
14c或OR
14c，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、任选地被1至3个卤素取代；
X
1、X
2和L
2各自独立地选自O、S、C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NR
x1-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-S(＝O)NR
x1-、-S(＝O)
2NR
x1-、-NR
x1C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、 卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5、S(＝O)
2NR
x4R
x5、P(＝O)(R
x4)
2或P(＝O)
2；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5或S(＝O)
2NR
x4R
x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R
1、R
2、R
3、R
4、R
15各自独立地选自H、D、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；或R
1和R
2、R
3和R
4、R
1和R
3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
L
1为
R
17为H、D或C
1-6烷基,所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、 C
6-12芳基、C
3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5、S(＝O)
2NR
x4R
x5、P(＝O)(R
x4)
2或P(＝O)
2；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、C
3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5或S(＝O)
2NR
x4R
x5；
X
3为C或N；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
7、R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11、R
9和R
11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素、CN、OH、NO
2、OR
g2、SR
g2、C(＝O)R
g3、C(＝O)NR
g4R
g5、C(＝O)OR
g2、OC(＝O)R
g3、OC(＝O)NR
g4R
g5、NR
g4R
g5、NR
g4C(＝O)R
g3、NR
g4OC(＝O)R
g3、NR
g4C(＝O)NR
g4R
g5、C(＝NR
g6)R
g3、C(＝NR
g6)NR
g4R
g5、NR
g4C(＝NR
g6)NR
g4R
g5、NR
g4S(＝O)R
g2、NR
g4S(＝O)
2R
g2、NR
g4S(＝O)
2NR
g4R
g5、S(＝O)R
g2、S(＝O)NR
g4R
g5或S(＝O)
2NR
g4R
g5；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D；
R
14a选自H、OH、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、OR
c2、SR
c2、C(＝O)R
c3、C(＝O)NR
c4R
c5、C(＝O)OR
c2、OC(＝O)R
c3、OC(＝O)NR
c4R
c5、NR
c4R
c5、NR
c4C(＝O)R
c3、 NR
c4OC(＝O)R
c3、NR
c4C(＝O)NR
c4R
c5、C(＝NR
c6)R
c3、C(＝NR
c6)NR
c4R
c5、NR
c4C(＝NR
c6)NR
c4R
c5、NR
c4S(＝O)R
c2、NR
c4S(＝O)
2R
c2、NR
c4S(＝O)
2NR
c4R
c5、S(＝O)R
c2、S(＝O)NR
c4R
c5或S(＝O)
2NR
c4R
c5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
c2、SR
c2、C(＝O)R
c3、C(＝O)NR
c4R
c5、C(＝O)OR
c2、OC(＝O)R
c3、OC(＝O)NR
c4R
c5、NR
c4R
c5、NR
c4C(＝O)R
c3、NR
c4OC(＝O)R
c3、NR
c4C(＝O)NR
c4R
c5、C(＝NR
c6)R
c3、C(＝NR
c6)NR
c4R
c5、NR
c4C(＝NR
c6)NR
c4R
c5、NR
c4S(＝O)R
c2、NR
c4S(＝O)
2R
c2、NR
c4S(＝O)
2NR
c4R
c5、S(＝O)R
c2、S(＝O)NR
c4R
c5、S(＝O)
2NR
c4R
c5、P(＝O)(R
c4)
2或P(＝O)
2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
14b、R
14c、R
16各自独立地H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6- 12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、COOH、OR
d2、SR
d2、C(＝O)R
d3、C(＝O)NR
d4R
d5、C(＝O)OR
d2、C(＝NR
d6)R
d3或C(＝NR
d6)NR
d4R
d5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
d2、SR
d2、C(＝O)R
d3、C(＝O)NR
d4R
d5、C(＝O)OR
d2、OC(＝O)R
d3、OC(＝O)NR
d4R
d5、NR
d4R
d5、NR
d4C(＝O)R
d3、NR
d4OC(＝O)R
d3、NR
d4C(＝O)NR
d4R
d5、C(＝NR
d6)R
d3、C(＝NR
d6)NR
d4R
d5、NR
d4C(＝NR
d6)NR
d4R
d5、NR
d4S(＝O)R
d2、NR
d4S(＝O)
2R
d2、NR
d4S(＝O)
2NR
d4R
d5、S(＝O)R
d2、S(＝O)NR
d4R
d5或S(＝O)
2NR
d4R
d5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
a1、R
a2、R
a3、R
a4、R
a5、R
a6、R
b1、R
b2、R
b3、R
b4、R
b5、R
b6、R
c1、R
c2、R
c3、R
c4、R
c5、R
c6、R
d1、R
d2、R
d3、R
d4、R
d5、R
d6、R
x1、R
x2、R
x3、R
x4、R
x5或R
x6、各自独立地选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
e2、SR
e2、C(＝O)R
e3、C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝O)OR
e2、OC(＝O)R
e3、OC(＝O)NR
e4R
e5、NR
e4R
e5、NR
e4C(＝O)R
e3、NR
e4OC(＝O)R
e3、NR
e4C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝NR
e6)R
e3、C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4S(＝O)R
e2、NR
e4S(＝O)
2R
e2、NR
e4S(＝O)
2NR
e4Re
5、S(＝O)R
e2、S(＝O)NR
e4R
e5或S(＝O)
2NR
e4R
e5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
a4和R
a5、R
b4和R
b5、R
c4和R
c5、R
d4和R
d5、R
x4和R
x5各自独立地连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN、OR
f2、SR
f2、C(＝O)R
f3、C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝O)OR
f2、OC(＝O)R
f3、OC(＝O)NR
f4R
f5、NR
f4R
f5、NR
f4C(＝O)R
f3、NR
f4OC(＝O)R
f3、NR
f4C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝NR
f6)R
f3、C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4S(＝O)R
f2、NR
f4S(＝O)
2R
f2、NR
f4S(＝O)
2NR
f4R
f5、S(＝O)R
f2、S(＝O)NR
f4R
f5或S(＝O)
2NR
f4R
f5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
f1、R
f2、R
f3、R
f4、R
f5、R
f6、R
e1、R
e2、R
e3、R
e4、R
e5、R
e6、R
g1、R
g2、R
g3、R
g4、R
g5、R
g6各自独立地选自C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3- 10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1；
p为1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
R
14为C
1-6烷基、C
3-5环烷基、C
2-6烯基、卤素、CN或C(＝O)R
14a，所述C
1-6烷基、C
3-5环烷基、C
2-6烯基任选地被1至3个卤素取代；
R
14a为OH、C
1-6烷基、C
3-5环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-5环烷基任选地被1至3个卤素取代；
X
1为NR
x1、O、S、3至10元杂环烷基的单环或多环,所述杂环烷基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN或OH，所述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
X
2为NR
x1、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-S(＝O)NR
x1-、-S(＝O)
2NR
x1-、-NR
x1C(＝O)NR
x1-或键；
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地选自H、D、卤素、NR
a4R
a5、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR
a4R
a5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；或R
1和R
2、R
3和R
4、R
1和R
3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR
a4R
a5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；
R
a4、R
a5各自独立的地为H或C
1-6烷基，或者R
a4和R
a5各自独立地连同其所连接的原子形成5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；
L
1为
R
17为H、D或C
1-6烷基,所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷 基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
X
3为C或N；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C(＝O)NH
2、C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
7、R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11、R
9和R
11相连；
B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D；
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1；
p为1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物：
其中：
A为
R
14为C
1-6烷基、C
3-5环烷基、C
2-6烯基、卤素、CN或C(＝O)R
14a，所述C
1-6烷基、C
3-5环烷基、C
2-6烯基任选地被1至3个卤素取代；
R
14a为OH、C
1-6烷基、C
3-5环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-5环烷基任选地被1至3个卤素取代；
X
1为NR
x1、O、S、
或者
X
2为NR
x1、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-S(＝O)NR
x1-、-S(＝O)
2NR
x1-、-NR
x1C(＝O)NR
x1-或键；
R
18、R
19、R
20、R
21、R
22和R
23各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C
1- 6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH，所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
C为5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环包含1至3个选自O、N和S的杂原子；
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地选自H、D、卤素、NR
a4R
a5、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR
a4R
a5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；或R
1和R
2、R
3和R
4、R
1和R
3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR
a4R
a5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；
R
a4、R
a5各自独立的地为H或C
1-6烷基，或者R
a4和R
a5各自独立地连同其所连接的原子形成5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；
L
1为
R
17为H、D或C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、--C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、C(＝O)NH
2、OH、C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
7、R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11、R
9和R
11相连；
B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D；
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂 环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1；
p为1、2或者3；
q为1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
R
14为C
1-6烷基、C
3-5环烷基或卤素，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
X
1为NH、O、
或者
X
2为NH、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)
2NH-、-NHC(＝O)NH-或键；
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地选自H、D、C
1-6烷基，R
1和R
2、R
3和R
4、R
1和R
3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；
L
1为
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R
5和R
6、R
9和R
10各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R
11和R
12与其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11相连；
B为
X
5、X
6、X
7各自独立的选自CH、CH
2、N、NH、O或S；
为双键或单键；
D选自5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环、5至10元芳杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D。
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1- 6烷基、C
3-10环烷基、CN、NH
2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
X
2为NH、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地选自H、D、C
1-6烷基；
L
1为
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R
5和R
6、R
9和R
10各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R
11和R
12与其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11相连；
B为
X
5、X
6各自独立的选自CH、CH
2、N、NH、O或S；
为双键或单键；
D选自5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环、5至10元芳杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D。
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、CN、NH
2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
X
2为NH、O、S、-C(＝O)NH-或键；
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
L
1为
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C
1-6烷基；
B为
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1 至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D。
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、CN、NH
2所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
X
2为NH、O、S、-C(＝O)NH-或键；
L
1为
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C
1-6烷基；
B为
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或C
3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D。
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键；所述3至10元杂环烷基的单环或多环包含1至3个选自N、O、S 的杂原子；
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、CN、NH
2所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
X
2为O；
L
1为
R
5、R
6各自独立地选自H、D或C
1-6烷基；
R
7、R
8各自独立地选自H或D；
R
9、R
10各自独立地选自H、D、OH或C
1-6烷基；
R
11和R
12各自独立地选自H或D；
B为
R
13为
R
13a、R
13b各自独立地选自H、卤素、CN、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基或NH
2；
L
2选自C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-或键；所述3至10元杂环烷基的单环或多环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
x1选自H、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素CN、NH
2、或COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
X
2为O；
L
1为
R
5、R
6各自独立地选自H或D；
R
7、R
8各自独立地选自H或D；
R
9、R
10各自独立地选自H、D或OH；
R
11和R
12各自独立地选自H或D；
B为
或者
R
13为
R
13a、R
13b选自H、卤素、CF
3；
L
2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
X
2为O；
L
1为
R
5、R
6各自独立地选自H或D；
R
7、R
8各自独立地选自H或D；
R
9、R
10各自独立地选自H、D或OH；
R
11和R
12各自独立地选自H或D；
B为
或者
R
13为、
R
13a、R
13b选自H、卤素、CF
3；
L
2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自H或者D；
X
2为O；
L
1为
R
5、R
6各自独立地选自H或D；
R
7、R
8各自独立地选自H或D；
R
9、R
10各自独立地选自H、D或OH；
R
11和R
12各自独立地选自H或D；
B为
或者
R
13为
R
13a选自H、卤素、CF
3；
L
2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或者1。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
A为
X
1为NH、
或者
R
1、R
2各自独立地选自H、D或者C
1-6烷基；
R
3、R
4各自独立地选自D；
X
2为O；
L
1为
L
2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；
R
5、R
6各自独立地选自H或D；
R
7、R
8各自独立地选自H或D；
R
9、R
10各自独立地选自H、D或OH；
R
11和R
12各自独立地选自H或D；
B为
或者
R
13为CN或CF
3。
n为0、1、2、3或者4；
o为0或1。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其选自以下结构：
或者
本申请一个或多个实施方式提供了用于制备通式(I)、(I-1)一种化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物的中间体化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物，其具有通式(II)或(III)所示的化合物：
其中：
X
1选自OH、SH、C
1-6烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NHR
x1、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR
x1H、-S(＝O)H、-S(＝O)
2H、-S(＝O)NR
x1H、-S(＝O)
2NR
x1H、-NR
x1C(＝O)NR
x1H或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5、S(＝O)
2NR
x4R
x5、P(＝O)(R
x4)
2或P(＝O)
2；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、 NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5或S(＝O)
2NR
x4R
x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
X
2和L
2选自O、S、C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NR
x1-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR
x1-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-S(＝O)NR
x1-、-S(＝O)
2NR
x1-、-NR
x1C(＝O)NR
x1-或键，所述C
1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5、S(＝O)
2NR
x4R
x5、P(＝O)(R
x4)
2或P(＝O)
2；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
x2、SR
x2、C(＝O)R
x3、C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝O)OR
x2、OC(＝O)R
x3、OC(＝O)NR
x4R
x5、NR
x4R
x5、NR
x4C(＝O)R
x3、NR
x4OC(＝O)R
x3、NR
x4C(＝O)NR
x4R
x5、C(＝NR
x6)R
x3、C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4C(＝NR
x6)NR
x4R
x5、NR
x4S(＝O)R
x2、NR
x4S(＝O)
2R
x2、NR
x4S(＝O)
2NR
x4R
x5、S(＝O)R
x2、S(＝O)NR
x4R
x5或S(＝O)
2NR
x4R
x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
X
4为NHR
x1、OH、SH或键；
R
1、R
2、R
3、R
4、R
15各自独立地选自H、D、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；或R
1和R
2、R
3和R
4、R
1和R
3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
a2、SR
a2、C(＝O)R
a3、C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝O)OR
a2、OC(＝O)R
a3、OC(＝O)NR
a4R
a5、NR
a4R
a5、NR
a4C(＝O)R
a3、NR
a4OC(＝O)R
a3、NR
a4C(＝O)NR
a4R
a5、C(＝NR
a6)R
a3、C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4C(＝NR
a6)NR
a4R
a5、NR
a4S(＝O)R
a2、NR
a4S(＝O)
2R
a2、NR
a4S(＝O)
2NR
a4R
a5、S(＝O)R
a2、S(＝O)NR
a4R
a5或S(＝O)
2NR
a4R
a5；所述5至12元杂芳基、5至10元杂环烷基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
L
1为
R
17为H、D或C
1-6烷基,所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
X
3为C或N；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
7、R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11、R
9和R
11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；
R
13为C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF
3，所述C
3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素、CN、OH、NO
2、OR
g2、SR
g2、C(＝O)R
g3、C(＝O)NR
g4R
g5、C(＝O)OR
g2、OC(＝O)R
g3、OC(＝O)NR
g4R
g5、NR
g4R
g5、NR
g4C(＝O)R
g3、NR
g4OC(＝O)R
g3、NR
g4C(＝O)NR
g4R
g5、C(＝NR
g6)R
g3、C(＝NR
g6)NR
g4R
g5、NR
g4C(＝NR
g6)NR
g4R
g5、NR
g4S(＝O)R
g2、NR
g4S(＝O)
2R
g2、NR
g4S(＝O)
2NR
g4R
g5、S(＝O)R
g2、S(＝O)NR
g4R
g5或S(＝O)
2NR
g4R
g5；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
条件是：当R
13为CN或CF
3时，R
3和R
4为D；
R
a1、R
a2、R
a3、R
a4、R
a5、R
a6、R
b1、R
b2、R
b3、R
b4、R
b5、R
b6、R
c1、R
c2、R
c3、R
c4、R
c5、R
c6、R
d1、R
d2、R
d3、R
d4、R
d5、R
d6、R
x1、R
x2、R
x3、R
x4、R
x5或R
x6、各自独立地选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基或TBS，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
e2、SR
e2、C(＝O)R
e3、C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝O)OR
e2、OC(＝O)R
e3、OC(＝O)NR
e4R
e5、NR
e4R
e5、NR
e4C(＝O)R
e3、NR
e4OC(＝O)R
e3、NR
e4C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝NR
e6)R
e3、C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4S(＝O)R
e2、NR
e4S(＝O)
2R
e2、NR
e4S(＝O)
2NR
e4Re
5、S(＝O)R
e2、S(＝O)NR
e4R
e5或S(＝O)
2NR
e4R
e5；所述5至12元杂芳基、3至10 元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
a4和R
a5、R
b4和R
b5、R
c4和R
c5、R
d4和R
d5、R
x4和R
x5各自独立地连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN、OR
f2、SR
f2、C(＝O)R
f3、C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝O)OR
f2、OC(＝O)R
f3、OC(＝O)NR
f4R
f5、NR
f4R
f5、NR
f4C(＝O)R
f3、NR
f4OC(＝O)R
f3、NR
f4C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝NR
f6)R
f3、C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4S(＝O)R
f2、NR
f4S(＝O)
2R
f2、NR
f4S(＝O)
2NR
f4R
f5、S(＝O)R
f2、S(＝O)NR
f4R
f5或S(＝O)
2NR
f4R
f5；所述4至7元杂环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
f1、R
f2、R
f3、R
f4、R
f5、R
f6、R
e1、R
e2、R
e3、R
e4、R
e5、R
e6各自独立地选自C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1- 6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4；
o为0或1；
p为1、2或者3。
在一个或多个实施方式中，中间体化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐具有以下结构或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
或者
本申请一个或多个实施方式提供了用于制备通式(I)、(I-1)一种化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物的中间体化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物，其具有通式(IV)或(V)所示的化合物：
其中：
R
17为H、D或C
1-6烷基,所述C
1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
X
3为CH
2或NH；
R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
b2、SR
b2、C(＝O)R
b3、C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝O)OR
b2、OC(＝O)R
b3、OC(＝O)NR
b4R
b5、NR
b4R
b5、NR
b4C(＝O)R
b3、NR
b4OC(＝O)R
b3、NR
b4C(＝O)NR
b4R
b5、C(＝NR
b6)R
b3、C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4C(＝NR
b6)NR
b4R
b5、NR
b4S(＝O)R
b2、NR
b4S(＝O)
2R
b2、NR
b4S(＝O)
2NR
b4R
b5、S(＝O)R
b2、S(＝O)NR
b4R
b5或S(＝O)
2NR
b4R
b5；或R
5和R
6、R
7和R
8、R
9和R
10、R
11和R
12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R
5和R
7、R
5和R
9、R
5和R
11、R
7和R
9、R
7和R
11、R
9和R
11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
20、R
21各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1至3个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH；所述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；C为5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环。所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
b1、R
b2、R
b3、R
b4、R
b5或R
b6各自独立地选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基或TBS，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH、OR
e2、SR
e2、C(＝O)R
e3、C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝O)OR
e2、OC(＝O)R
e3、OC(＝O)NR
e4R
e5、NR
e4R
e5、NR
e4C(＝O)R
e3、NR
e4OC(＝O)R
e3、NR
e4C(＝O)NR
e4R
e5、C(＝NR
e6)R
e3、C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4C(＝NR
e6)NR
e4R
e5、NR
e4S(＝O)R
e2、NR
e4S(＝O)
2R
e2、NR
e4S(＝O)
2NR
e4Re
5、S(＝O)R
e2、S(＝O)NR
e4R
e5或S(＝O)
2NR
e4R
e5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
b4和R
b5连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN、OR
f2、SR
f2、C(＝O)R
f3、C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝O)OR
f2、OC(＝O)R
f3、OC(＝O)NR
f4R
f5、NR
f4R
f5、NR
f4C(＝O)R
f3、NR
f4OC(＝O)R
f3、NR
f4C(＝O)NR
f4R
f5、C(＝NR
f6)R
f3、C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4C(＝NR
f6)NR
f4R
f5、NR
f4S(＝O)R
f2、NR
f4S(＝O)
2R
f2、NR
f4S(＝O)
2NR
f4R
f5、S(＝O)R
f2、S(＝O)NR
f4R
f5或S(＝O)
2NR
f4R
f5；所述4至7元杂环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
R
f1、R
f2、R
f3、R
f4、R
f5、R
f6、R
e1、R
e2、R
e3、R
e4、R
e5、R
e6各自独立地选自C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10环烷基、C
6-12芳基、5至12元杂芳 基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C
1- 6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH
2、NO
2、N
3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；
p为1、2或者3。
在一个或多个实施方式中，中间体化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐具有以下结构或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
或者
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，其包含：
(1)本申请的化合物，或者其立体异构体或药学上可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述肿瘤的形成与PARP相关。
在一个或多个实施方式中，所述PARP为PARP-7。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物在制备PARP抑制剂中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述PARP为PARP-7。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物，其用于治疗肿瘤的方法中。在一个或多个实施方式中，所述肿瘤的形成与PARP相关。在一个或多个实施方式中，所述PARP为PARP-7。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物，其用作PARP抑制剂，例如PARP-7抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗肿瘤的方法，其包括将本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物给予有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了抑制PARP的方法，其包括给予本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐或者本申请的药物组合物。在一个或多个实施方式中，所述PARP为PARP-7。
发明详述
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基、
所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并哌嗪基、三氮唑并哌嗪基、咪唑并哌嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并嘧啶基、
当杂芳基被取代时，可以任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的杂芳环或者非杂芳环，当选自杂芳环时，其 定义与上文“杂芳基”定义相同；当选自非杂芳环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、
氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂 三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被0个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7或8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，例如3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当选自芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当选自非芳香环时，其可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、 环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、
所述的“碳环基”或“碳环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
当上文所述的“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”、“碳环”、“碳环基”被取代时，可以任选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C
1-6烷基氨基、＝O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-NR
q4R
q5、＝NR
q6、-C(＝O)OC
1-6烷基、-OC(＝O)C
1-6烷基、-C(＝O)NR
q4R
q5、C
3-8环烷基、C
3-8杂环烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、-C(＝O)OC
6-10芳基、-OC(＝O)C
6-10芳基、-OC(＝O)C
5-10杂芳基、-C(＝O)OC
5-10杂芳基、-OC(＝O)C
3-8杂环烷基、-C(＝O)OC
3-8杂环烷基、-OC(＝O)C
3-8环烷基、-C(＝O)OC
3-8环烷基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C
6-10芳基、-NHC(＝O)C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
3-8环烷基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C
2-6烯基或者-NHC(＝O)C
2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、C
3-8杂环烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
6-10芳基、-NHC(＝O)C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C
3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-NR
q4R
q5或者＝O的取代基所取代；R
q1选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或者C
6-10芳基；R
q2、R
q3选自H或者C
1-6烷基；R
q4、R
q5选自H、C
1-6烷基、-NH(C＝NR
q1)NR
q2R
q3、-S(＝O)
2NR
q2R
q3、-C(＝O)R
q1或者-C(＝O)NR
q2R
q3，其中所述的C
1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-8环烷基或者C
3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R
q4与R
q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它活性组分形成的混合物，其中，“其它活性组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
TBS:叔丁基二甲基硅烷基。
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于 此。
中间体1
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体1)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1b)
4,5-dibromo-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one
在0-10℃下，向4,5-二溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮(1a,50g，196.94mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基-甲酰胺(500mL)溶液中，分批次加入氢化钠(11.82g，295.41mmol，1.5equiv，60％)，随后在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(46.06g，294.11mmol，1.49equiv)。加毕，将反应混合于室温下搅拌3h。待反应完全后将反应液缓慢倾倒入1.0L冰水混合物中淬灭，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并有机层并浓缩。用甲醇(500mL×2)洗涤固体，得化合物1b,黄色固体(48.4g,产率66％)。
LC-MS m/z(ESI)＝375.00[M+1]。
第二步：
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1c)
4-bromo-5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one
将化合物1b(48.4g，129.40mmol，1.0equiv)，氢氧化钾(21.78g，388.30mmol，3.00equiv)溶解于甲醇(417mL)中，反应液于室温下搅拌2h。将所得反应混合物浓缩至80mL，过滤得粗品。将所得滤饼在水(160mL)中制浆1h，过滤得化合物1c,白色固体(38.72g，产率92％)。
LC-MS m/z(ESI)＝326.30[M+1]。
第三步：
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1d)
5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取化合物1c(14g，43.04mmol，1.0equiv)和CuI(4.10g，21.52mmol，0.50equiv)与250mL反应烧瓶中，以N-甲基吡咯烷酮(72mL)溶解，随后缓慢加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(16.4mL，129.11mmol，3.0equiv)。加毕，将反应置于100℃油浴中搅拌反应3h。待反应完全后，向反应液中加入90mL水淬灭。二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物1d，白色固体(12.1g，产 率89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝315.10[M+1]。
第四步：
5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1e)
5-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
在室温下，向化合物1d(12.1g，38.52mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基-甲酰胺(60mL)溶液中，逐滴加入三甲基碘硅烷(9.97g，50.07mmol，1.3equiv)。所得反应液在85℃下搅拌20h。待反应完毕，向反应混合物中加入60mL水淬灭反应，随后二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物1e，白色固体(10.4g，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.07[M+1]。
第五步：
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体1)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
在0℃下，向化合物1e(10.4g，34.66mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基-甲酰胺(52mL)溶液中，缓慢滴加草酰二氯(8.79g，69.32mmol，2.0equiv)。加毕，将反应混合液于室温下搅拌8h。待反应完全，向反应液中加入550mL水淬灭。过滤混合液，得中间体1，白色固体(11.04g，99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.68[M+1]。
中间体2
(R)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(中间体2)
(R)-2-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)acetaldehyde
第一步：
(R)-5-(2-羟乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮(2b)
(R)-5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-one
称取中间体2a(3.5g，20mmol，1.0equiv)溶于四氢呋喃(20mL)中。冰浴下滴加硼烷四氢呋喃络合物(26mL，26.0mmol，1.3equiv)。滴毕，室温反应2.5h。待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭，室温搅拌10min，浓缩，得化合物2b，黄色油状物(3.0g，产率94％)。
第二步：
(R)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(中间体2)
(R)-2-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)acetaldehyde
称取化合物2b(2.6g，18mmol，1.0equiv)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢加入氯铬 酸吡啶盐(19.4g，90mmol，5.0equiv)。加毕，室温反应2h。待反应完毕，硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液中加入活性炭，放置30min。再次硅藻土抽滤，旋干滤液，得中间体2，褐色油状物(1.1g,产率42％)，冰箱保存。
中间体3
(R)-3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(中间体3)
(R)-3-((S)-2-aminopropoxy)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-one
第一步：
叔丁基((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(3b)
tert-butyl((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamate
称取化合物3a(500mg，2.3mmol，1.0equiv)溶于N,N-二甲基-甲酰胺(5.0mL)中。随后，依次加入N,N-二异丙基-乙胺(1.8mL，11.5mmol，5.0equiv)和2-氯-5-环丙基嘧啶(320mg，2.1mmol，0.9equiv)。将混合物于100℃下搅拌反应4h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物3b，黄色固体(600mg，产率78％)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。
第二步：
(3R，4R)-4-氨基-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(3c)
(3R,4R)-4-amino-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-3-ol
称取化合物3b(1.1g，3.3mmol，1.0equiv)，溶于盐酸二氧六环溶液中(4M,8mL)。反应于25℃下搅拌1h。随后，旋干反应液，得到化合物3c，白色固体(770mg，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝235.10[M+1]。
第三步：
(3R，4R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(3d)
(3R,4R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4- amine
称取化合物3c(700mg，3.3mmol，1.0equiv)溶于乙腈(30mL)中。随后，依次加入咪唑(2.2g，33mmol，10.0equiv)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.0g，19.8mmol，6.0equiv)。将混合物于60℃下搅拌反应24h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物3d，黄色固体(1.0g，产率87％)。
LC-MS m/z(ESI)＝349.10[M+1]。
第四步：
(R)-1-((3R，4R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(3e)
(R)-1-((3R,4R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)-3-hydroxypyrrolidin-2-one
称取化合物3d(118mg，0.34mmol，1.0equiv)溶于二氯甲烷(2.0mL)中。随后，依次加入中间体2(188mg，1.2mmol，3.5equiv)和冰乙酸(38.8μL，0.64mmol，2.0equiv)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，1.02mmol，3.0equiv)。室温反应24h。待反应完全后，饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物3e，黄色固体(62mg，产率42％)。
第五步：
(R)-3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(中间体3)
(R)-3-((S)-2-aminopropoxy)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-one
向50mL反应瓶中，加入化合物3e(600mg，1.38mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶解。N
2保护，0℃下分批加入氢化钠(99mg，4.14mmol，3.0equiv)，加毕，于该温度下继续搅拌10min。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(394mg于7mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，盐酸溶液(2M)调节反应体系至pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以乙酸乙酯(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得中间体3，为白色固体(217mg，产率42％)。
LC-MS m/z(ESI)＝377.10[M+1]。
实施例1
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1A)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取中间体3(188mg，0.5mmol，1.0equiv)与中间体1(160mg，0.5mmol，1.0equiv)于10mL反应瓶中，并加入N,N-二甲基-甲酰胺(3.0mL)溶解。随后，依次加入N,N-二异丙基-乙胺(0.3mL，2.0mmol，4.0equiv)。将混合物于100℃下搅拌反应4h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5)纯化得化合物1A，白色固体(200mg，产率60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝658.10[M+1]。
第二步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有化合物1A(200mg，0.3mmol，1.0equiv)的10mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(2.0mL)和三氟甲磺酸(0.2mL，2.4mmol，8.0equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌1h。待反应完毕，向反应液中加入15mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经C18反相色谱法(水:乙腈＝1:1)纯化得化合物1，白色固体(110mg，产率68％)。
LC-MS m/z(ESI)＝538.10[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.47(s,1H),8.16(s,2H),7.96(s,1H),6.35(dd,1H),5.15(d,1H),4.89–4.70(m,1H),4.61(d,1H),4.15–4.11(m,2H),3.83–3.79(m,1H),3.77–3.70(m,1H),3.59(dd,1H),3.54–3.46(m,1H),3.29–3.26(m,1H),3.54–3.46(m,1H),2.88–2.75(m,1H),2.62(dd,1H),2.25–2.21(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.17(d,3H),0.93–0.78(m,2H),0.68–0.56(m,2H)。
实施例2
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3- 基)氧基)丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物2)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)butan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(R)-3-((S)-2-氨基丁氧基)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(2A)
(R)-3-((S)-2-aminobutoxy)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxy piperidin-4-yl)pyrrolidin-2-one
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物2A,为无色油状物(120mg，产率30％)。
LC-MS m/z(ESI)＝390.55[M+1]。
第二步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丁烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2B)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)butan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物2B,为白色固体(100mg，产率74％)。
LC-MS m/z(ESI)＝672.70[M+1]。
第三步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物2)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)butan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物2,为白色固体(50mg，产率 60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝552.60[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.46(s,1H),8.16(s,2H),7.98(s,1H),6.33–6.23(m,1H),5.15(d,1H),4.77(d,1H),4.62(d,1H),4.12(t,1H),4.00(s,1H),3.86(dd,1H),3.80–3.69(m,1H),3.61(dd,1H),3.53–3.47(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.12(q,1H),2.81(t,1H),2.62(dd,1H),2.24(d,1H),1.77–1.71(m,2H),1.64–1.42(m,6H),0.95–0.83(m,5H),0.66–0.51(m,2H)。
实施例3
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物3)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-(S)-2-羟丙氧基)吡咯烷-2-酮(3A)
(R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-3-((S)-2-hydroxy propoxy)pyrrolidin-2-one
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物3A,为无色油状物(464mg，产率64％)。
LC-MS m/z(ESI)＝377.50[M+1]。
第二步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3B)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)oxy)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物3B,为白色固体(487mg，产率60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝659.70[M+1]。
第三步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物3)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物3,为白色固体(211mg，产率53％)。
LC-MS m/z(ESI)＝539.52[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.47(s,1H),8.16(s,2H),8.01(s,1H),5.14(d,1H),4.88–4.70(m,1H),4.60(d,1H),4.16–4.12(m,2H),3.82–3.80(m,1H),3.76–3.69(m,1H),3.60–3.58(m,1H),3.54–3.46(m,1H),3.30–3.27(m,1H),3.53–3.47(m,1H),2.88–2.75(m,1H),2.62(dd,1H),2.24–2.20(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.17(d,3H),0.92–0.77(m,2H),0.68–0.56(m,2H)。
实施例4
5-((S)-2-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物4)
5-((S)-2-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)吡咯烷-2-酮(4A)
(R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-3-(((S)- pyrrolidin-2-yl)methoxy)pyrrolidin-2-one
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物4A,为无色油状物(130mg，产率62％)。
LC-MS m/z(ESI)＝402.50[M+1]。
第二步：
5-((S)-2-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4B)
5-((S)-2-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物4B,为白色固体(159mg，产率72％)。
LC-MS m/z(ESI)＝684.71[M+1]。
第三步：
5-((S)-2-((((R)-1-(3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物4)
5-((S)-2-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物4,为白色固体(70mg，产率53％)。
LC-MS m/z(ESI)＝564.60[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.39(s,1H),8.19–8.15(m,2H),8.10(s,1H),4.81–4.71(m,1H),4.60(d,2H),4.57–4.48(m,1H),4.06(t,2H),3.82(dd,1H),3.76–3.70(m,1H),3.61(dd,1H),3.53–3.47(m,2H),3.32–3.19(m,2H),3.14–3.05(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.62(dd,1H),2.27–2.15(m,1H),1.89(d,,1H),1.79–1.60(m,4H),1.55–1.49(m,2H),0.92–0.81(m,2H),0.68–0.58(m,2H)。
实施例5
5-((S)-1-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5)
5-((S)-1-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)isoindolin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(3R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-(异吲哚啉-1-基甲氧基)吡咯烷-2-酮(5A)
(3R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-3-(isoindolin-1-ylmethoxy)pyrrolidin-2-one
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物5A,为无色油状物(631mg，产率69％)。
LC-MS m/z(ESI)＝450.55[M+1]。
第二步：
5-(1-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)甲基)异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5B)
5-(1-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)isoindolin-2-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物5B,为白色固体(853mg，产率83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝732.80[M+1]。
第三步：
5-(1-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)甲基)异吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5C)
5-(1-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)isoindolin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物5C,为白色固体(405mg，产率57％)。
LC-MS m/z(ESI)＝611.64[M+1]。
第四步：
5-((S)-1-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5-I)
5-((S)-1-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)isoindolin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
5-((R)-1-((((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5-II)
5-((R)-1-((((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)methyl)isoindolin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
化合物5C通过SFC拆分得到化合物5-I(136mg，收率34％，RT＝6.454min,100％ee)和化合物5-II(145mg，产率36％，RT＝8.355min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物5-I:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.36(s,1H),8.81(s,2H),8.01(s,1H),7.90–7.87(m,2H),7.82(dd,1H),7.80(dd,1H),5.15(d,1H),4.99(s,2H),4.59–4.48(m,1H),4.41(d,1H),4.19–4.15(m,2H),3.87–3.82(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.62(dd,1H),3.55–3.48(m,1H),3.30–3.27(m,1H),3.53–3.45(m,1H),2.89–2.76(m,1H),2.63(dd,1H),2.26–2.22(m,1H),1.84–1.66(m,2H),1.57–1.47(m,2H),0.94–0.78(m,2H),0.68–0.57(m,2H)。
化合物5-II：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.36(s,1H),8.81(s,2H),8.01(s,1H),7.90–7.87(m,2H),7.82(dd,1H),7.80(dd,1H),5.15(d,1H),4.99(s,2H),4.59–4.48(m,1H),4.41(d,1H),4.19–4.15(m,2H),3.87–3.82(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.62(dd,1H),3.55–3.48(m,1H),3.30–3.27(m,1H),3.53–3.45(m,1H),2.89–2.76(m,1H),2.63(dd,1H),2.26–2.22(m,1H),1.84–1.66(m,2H),1.57–1.47(m,2H),0.94–0.78(m,2H),0.68–0.57(m,2H)。
实施例6
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基-1,1-d
2)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物6)
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl-1,1-d
2)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(R)-3-((S)-2-氨基丙氧基-1,1-d2)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(6A)
(R)-3-((S)-2-aminopropoxy-1,1-d2)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-one
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物6A,为无色油状物(622mg，产率63％)。
LC-MS m/z(ESI)＝378.50[M+1]。
第二步：
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基-1,1-d
2)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl-1,1-d
2)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物6B,为白色固体(771mg，产率71％)。
LC-MS m/z(ESI)＝660.70[M+1]。
第三步：
5-(((S)-1-((R)-1-((3R，4R)-1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基-1,1-d
2)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮
5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl-1,1-d
2)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物6,为白色固体(328mg，产率61％)。
LC-MS m/z(ESI)＝540.54[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)12.60(s,1H),8.23(s,2H),7.99(s,1H),6.37(dd,1H),5.17(d,1H),4.90-4.71(m,1H),4.60(d,1H),4.16-4.12(m,2H),3.58(dd,1H),3.55-3.47(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.53-3.47(m,1H),2.84-2.62(m,2H),2.25-2.22(m,1H),1.82-1.64(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.19(d,3H),0.93-0.79(m,2H),0.69-0.57(m,2H)。
实施例7
6-((3R，4R)-3-羟基-4-((R)-2-氧代-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基-1,1-d
2)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(化合物7)
6-((3R,4R)-3-hydroxy-4-((R)-2-oxo-3-((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydro pyridazin-4-yl)amino)propoxy-1,1-d
2)pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)nicotinonitrile
第一步：
6-((3R，4R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-4-((R)-3-羟基-2-氧吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(7A)
6-((3R,4R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((R)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)nicotinonitrile
参照中间体3b类似的合成方法，得化合物7A，为白色固体(420mg，产率：83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝417.65[M+1]。
第二步：
6-((3R，4R)-4-((R)-3-((S)-2-氨基丙氧基)-2-氧吡咯烷-1-基)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-基)烟腈(7B)
6-((3R,4R)-4-((R)-3-((S)-2-aminopropoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)piperidin-1-yl)nicotinonitrile
参考中间体3第五步类似的合成方法，得化合物7B,为白色固体(341mg，产率72％)。
LC-MS m/z(ESI)＝474.70[M+1]。
第三步：
6-((3R，4R)-3-羟基-4-((R)-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基-1,1-d
2)-2-氧吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(7C)
6-((3R,4R)-3-hydroxy-4-((R)-3-((S)-2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy-1,1-d
2)-2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)nicotinonitrile
参考化合物1A类似的合成方法，得化合物7B,为淡黄色固体(352mg，产率76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝644.65[M+1]。
第四步：
6-((3R，4R)-3-羟基-4-((R)-2-氧代-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基-1,1-d
2)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(化合物7)
6-((3R,4R)-3-hydroxy-4-((R)-2-oxo-3-((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy-1,1-d
2)pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)nicotinonitrile
参考化合物1第二步类似的合成方法，得化合物7,为白色固体(253mg，产率89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝524.41[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.47(s,1H),8.59(d,1H),8.00(dd,1H),7.91(s,1H),7.17(d,1H),6.37(dd,1H),5.19(d,1H),4.91-4.70(m,1H),4.62(d,1H),4.17-4.13(m,2H),3.59(dd,1H),3.56-3.47(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.85-2.63(m,2H),2.26-2.21(m,1H),1.83-1.64(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.20(d,3H),0.93-0.79(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。
生物学试验
PARP酶学生化试验方案：
1、包被：1×histone mixture(25μL/孔)过夜包被。
2、封闭：加入Blocking buffer 100μL/孔，封闭90min。
3、化合物稀释：将化合物按照1:3比例稀释8个浓度，起始浓度为1000nM。
4、向包含10×PARP buffer、10×PARP Assay mixture、5×Activated DNA、蒸馏水的12.5μL混合物中，加入2.5μL不同浓度化合物、10μL酶(1-2ng/μL)，室温孵育1h。
5、加入稀释Streptavidin-HRP孵育30min，加入显色液进行显色。
6、用酶标仪进行化学发光读数。
IC
50：是指PARP酶活性受到50％抑制时的化合物浓度。
结果表明，本发明化合物对PARP-7靶蛋白具有显著的生物抑制活性。
NCI-H1373细胞增殖抑制实验方案：
1.1将NCI-H1373细胞接种于96孔细胞培养板中(1500个/孔)，每孔体积为80μL。置于37℃、5％CO
2培养箱孵育过夜。
1.2将化合物用DMSO配制成10mM母液，用1640培养基稀释8个浓度(1:5)，终浓度分别为10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128nM。
1.3以未经药物处理的细胞为对照组，其余细胞分别接受各药物浓度处理，同时设立无细胞的培养孔作为空白调零组，每组设2个平行孔，放入37℃、5％CO
2培养箱培养。
1.4培养6天后，从培养箱中取出96孔板，每孔加入100μL Cell Titer Blue工作液，震荡2min，孵育10min。
1.5用酶标仪进行化学发光读数。
1.6计算细胞存活率＝(处理组荧光强度/对照组荧光强度)×100％，通过曲线拟合计算半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC
50)。
IC
50：是指细胞增殖受到50％抑制时的化合物浓度。
表1.抗NCI-H1373细胞增殖活性
| 化合物编号 | IC 50(nM) |
| 化合物1 | A |
| 化合物2 | B |
| 化合物3 | A |
| 化合物4 | B |
| 化合物5 | B |
| 化合物6 | A |
| 化合物7 | B |
注：A：IC
50＜50nM；B：50nM＜IC
50＜100nM。
结果表明，本发明化合物对NCI-H1373细胞增殖具有抑制效果。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。
Claims (19)
- 一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物：其中：A为 R 14为OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、CN、C(＝O)R 14a、C(＝O)OR 14b、SR 14c或OR 14c，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、任选地被1至3个卤素取代；X 1、X 2和L 2各自独立地选自O、S、C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NR x1-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O)NR x1-、-S(＝O) 2NR x1-、-NR x1C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5、S(＝O) 2NR x4R x5、P(＝O)(R x4) 2或P(＝O) 2；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5或S(＝O) 2NR x4R x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；R 1、R 2、R 3、R 4、R 15各自独立地选自H、D、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、 C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；或R 1和R 2、R 3和R 4、R 1和R 3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；L 1为 R 17为H、D或C 1-6烷基,所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、C 3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5、S(＝O) 2NR x4R x5、P(＝O)(R x4) 2或P(＝O) 2；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、C 3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基、5-12元杂芳基、4-10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5或S(＝O) 2NR x4R x5；X 3为C或N；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2 NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、 NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 7、R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11、R 9和R 11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素、CN、OH、NO 2、OR g2、SR g2、C(＝O)R g3、C(＝O)NR g4R g5、C(＝O)OR g2、OC(＝O)R g3、OC(＝O)NR g4R g5、NR g4R g5、NR g4C(＝O)R g3、NR g4OC(＝O)R g3、NR g4C(＝O)NR g4R g5、C(＝NR g6)R g3、C(＝NR g6)NR g4R g5、NR g4C(＝NR g6)NR g4R g5、NR g4S(＝O)R g2、NR g4S(＝O) 2R g2、NR g4S(＝O) 2NR g4R g5、S(＝O)R g2、S(＝O)NR g4R g5或S(＝O) 2NR g4R g5；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D；R 14a选自H、OH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、OR c2、SR c2、C(＝O)R c3、C(＝O)NR c4R c5、C(＝O)OR c2、OC(＝O)R c3、OC(＝O)NR c4R c5、NR c4R c5、NR c4C(＝O)R c3、NR c4OC(＝O)R c3、NR c4C(＝O)NR c4R c5、C(＝NR c6)R c3、C(＝NR c6)NR c4R c5、NR c4C(＝NR c6)NR c4R c5、NR c4S(＝O)R c2、NR c4S(＝O) 2R c2、NR c4S(＝O) 2 NR c4R c5、S(＝O)R c2、S(＝O)NR c4R c5或S(＝O) 2NR c4R c5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR c2、SR c2、C(＝O)R c3、C(＝O)NR c4R c5、C(＝O)OR c2、OC(＝O)R c3、OC(＝O)NR c4R c5、NR c4R c5、NR c4C(＝O)R c3、NR c4OC(＝O)R c3、NR c4C(＝O)NR c4R c5、C(＝NR c6)R c3、C(＝NR c6)NR c4R c5、NR c4C(＝NR c6)NR c4R c5、NR c4S(＝O)R c2、NR c4S(＝O) 2R c2、NR c4S(＝O) 2NR c4R c5、S(＝O)R c2、S(＝O)NR c4R c5、S(＝O) 2NR c4R c5、P(＝O)(R c4) 2或P(＝O) 2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 14b、R 14c、R 16各自独立地H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6- 12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、COOH、OR d2、SR d2、C(＝O)R d3、C(＝O)NR d4R d5、C(＝O)OR d2、C(＝NR d6)R d3或C(＝NR d6)NR d4R d5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR d2、SR d2、C(＝O)R d3、C(＝O)NR d4R d5、C(＝O)OR d2、OC(＝O)R d3、OC(＝O)NR d4R d5、NR d4R d5、NR d4C(＝O)R d3、NR d4OC(＝O)R d3、NR d4C(＝O)NR d4R d5、C(＝NR d6)R d3、C(＝NR d6)NR d4R d5、NR d4C(＝NR d6)NR d4R d5、NR d4S(＝O)R d2、NR d4S(＝O) 2R d2、NR d4S(＝O) 2 NR d4R d5、S(＝O)R d2、S(＝O)NR d4R d5或S(＝O) 2NR d4R d5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R b1、R b2、R b3、R b4、R b5、R b6、R c1、R c2、R c3、R c4、R c5、R c6、R d1、R d2、R d3、R d4、R d5、R d6、R x1、R x2、R x3、R x4、R x5或R x6、各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元 杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR e2、SR e2、C(＝O)R e3、C(＝O)NR e4R e5、C(＝O)OR e2、OC(＝O)R e3、OC(＝O)NR e4R e5、NR e4R e5、NR e4C(＝O)R e3、NR e4OC(＝O)R e3、NR e4C(＝O)NR e4R e5、C(＝NR e6)R e3、C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4S(＝O)R e2、NR e4S(＝O) 2R e2、NR e4S(＝O) 2 NR e4Re 5、S(＝O)R e2、S(＝O)NR e4R e5或S(＝O) 2NR e4R e5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R a4和R a5、R b4和R b5、R c4和R c5、R d4和R d5、R x4和R x5各自独立地连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR f2、SR f2、C(＝O)R f3、C(＝O)NR f4R f5、C(＝O)OR f2、OC(＝O)R f3、OC(＝O)NR f4R f5、NR f4R f5、NR f4C(＝O)R f3、NR f4OC(＝O)R f3、NR f4C(＝O)NR f4R f5、C(＝NR f6)R f3、C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4S(＝O)R f2、NR f4S(＝O) 2R f2、NR f4S(＝O) 2 NR f4R f5、S(＝O)R f2、S(＝O)NR f4R f5或S(＝O) 2NR f4R f5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R f1、R f2、R f3、R f4、R f5、R f6、R e1、R e2、R e3、R e4、R e5、R e6、R g1、R g2、R g3、R g4、R g5、R g6各自独立地选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3- 10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；m为0、1、2或者3；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1；p为1、2或者3。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为 R 14为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、C 2-6烯基、卤素、CN或C(＝O)R 14a，所述C 1-6烷基、C 3-5环烷基、C 2-6烯基任选地被1至3个卤素取代；R 14a为OH、C 1-6烷基、C 3-5环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-5环烷基任选地被1至3个卤素取代；X 1为NR x1、O、S、3至10元杂环烷基的单环或多环,所述杂环烷基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN或OH，所述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；X 2为NR x1、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O)NR x1-、-S(＝O) 2NR x1-、-NR x1C(＝O)NR x1-或键；R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地选自H、D、卤素、NR a4R a5、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷 氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR a4R a5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；或R 1和R 2、R 3和R 4、R 1和R 3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR a4R a5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；R a4、R a5各自独立的地为H或C 1-6烷基，或者R a4和R a5各自独立地连同其所连接的原子形成5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；L 1为 R 17为H、D或C 1-6烷基,所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；X 3为C或N；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C(＝O)NH 2、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 7、R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11、R 9和R 11相连；B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D；R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；m为0、1、2或者3；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1；p为1、2或者3。
- 据权利要求1、2所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，所述化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物具有式(I-1)所示的结构：其中：A为 R 14为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、C 2-6烯基、卤素、CN或C(＝O)R 14a，所述C 1-6烷基、C 3-5环烷基、C 2-6烯基任选地被1至3个卤素取代；R 14a为OH、C 1-6烷基、C 3-5环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-5环烷基任选地被1至3个卤素取代；X 1为NR x1、O、S、 或者X 2为NR x1、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O)NR x1-、-S(＝O) 2NR x1-、-NR x1C(＝O)NR x1-或键；R 18、R 19、R 20、R 21、R 22和R 23各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH，所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；C为5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环包含1至3个选自O、N和S的杂原子；R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地选自H、D、卤素、NR a4R a5、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR a4R a5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；或R 1和R 2、R 3和R 4、R 1和R 3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、OH、NR a4R a5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；R a4、R a5各自独立的地为H或C 1-6烷基，或者R a4和R a5各自独立地连同其所连接的原子形成5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基包含1至3个选自O、N和S的杂原子；L 1为 R 17为H、D或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、--C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、C(＝O)NH 2、OH、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 7、R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11、R 9和R 11相连；B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D；R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1；p为1、2或者3；q为1、2或者3。
- 根据权利要求要求1至3所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为 R 14为C 1-6烷基、C 3-5环烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；X 1为NH、O、 或者X 2为NH、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、- S(＝O)NH-、-S(＝O) 2NH-、-NHC(＝O)NH-或键；R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地选自H、D、C 1-6烷基，R 1和R 2、R 3和R 4、R 1和R 3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；L 1为L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R 5和R 6、R 9和R 10各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R 11和R 12与其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11相连；B为X 5、X 6、X 7各自独立的选自CH、CH 2、N、NH、O或S；为双键或单键；D选自5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环、5至10元芳杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂 芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D。R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1- 6烷基、C 3-10环烷基、CN、NH 2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至4所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者X 2为NH、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地选自H、D、C 1-6烷基；L 1为L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；或R 5和R 6、R 9和R 10各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基；或R 11和R 12与其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11相连；B为X 5、X 6各自独立的选自CH、CH 2、N、NH、O或S；为双键或单键；D选自5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环；所述5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环、5至10元芳杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基；所述5至10元杂环、5至10元芳杂环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D。R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、CN、NH 2；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至5所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者X 2为NH、O、S、-C(＝O)NH-或键；R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；L 1为L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个 选自N、O、S的杂原子；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C 1-6烷基；B为R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D。R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、CN、NH 2所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至6所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；X 2为NH、O、S、-C(＝O)NH-或键；L 1为R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、卤素、OH、C 1-6烷基；B为R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-10环烷基；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D。L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键；所述3至10元杂环烷基的单环或多环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、CN、NH 2所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至7所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；X 2为O；L 1为R 5、R 6各自独立地选自H、D或C 1-6烷基；R 7、R 8各自独立地选自H或D；R 9、R 10各自独立地选自H、D、OH或C 1-6烷基；R 11和R 12各自独立地选自H或D；B为R 13为R 13a、R 13b各自独立地选自H、卤素、CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或NH 2；L 2选自C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-或键；所述3至10元杂环烷基的单环或多环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R x1选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素CN、NH 2、或COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至8所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；X 2为O；L 1为R 5、R 6各自独立地选自H或D；R 7、R 8各自独立地选自H或D；R 9、R 10各自独立地选自H、D或OH；R 11和R 12各自独立地选自H或D；B为 或者R 13为R 13a、R 13b选自H、卤素、CF 3；L 2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至9所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；X 2为O；L 1为R 5、R 6各自独立地选自H或D；R 7、R 8各自独立地选自H或D；R 9、R 10各自独立地选自H、D或OH；R 11和R 12各自独立地选自H或D；B为 或者R 13为R 13a、R 13b选自H、卤素、CF 3；L 2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至10所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自H或者D；X 2为O；L 1为R 5、R 6各自独立地选自H或D；R 7、R 8各自独立地选自H或D；R 9、R 10各自独立地选自H、D或OH；R 11和R 12各自独立地选自H或D；B为 或者R 13为R 13a选自H、卤素、CF 3；L 2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；n为0、1、2、3或者4；o为0或者1。
- 根据权利要求1至7所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：A为X 1为NH、 或者R 1、R 2各自独立地选自H、D或者C 1-6烷基；R 3、R 4各自独立地选自D；X 2为O；L 1为L 2选自-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或键；R 5、R 6各自独立地选自H或D；R 7、R 8各自独立地选自H或D；R 9、R 10各自独立地选自H、D或OH；R 11和R 12各自独立地选自H或D；B为 或者R 13为CN或CF 3。n为0、1、2、3或者4；o为0或1。
- 一种化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物，其中所述化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物选自以下结构：或者
- 用于制备通式(I)、(I-1)一种化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物的中间体化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物，其具有通式(II)或(III)所示的化合物：其中：X 1选自OH、SH、C 1-6烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NHR x1、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR x1H、-S(＝O)H、-S(＝O) 2H、-S(＝O)NR x1H、- S(＝O) 2NR x1H、-NR x1C(＝O)NR x1H或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5、S(＝O) 2NR x4R x5、P(＝O)(R x4) 2或P(＝O) 2；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5或S(＝O) 2NR x4R x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；X 2和L 2选自O、S、C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环、-NR x1-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR x1-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O)NR x1-、-S(＝O) 2NR x1-、-NR x1C(＝O)NR x1-或键，所述C 1-6亚烷基、3至10元杂环烷基的单环或多环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5、S(＝O) 2NR x4R x5、P(＝O)(R x4) 2或P(＝O) 2；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR x2、SR x2、C(＝O)R x3、C(＝O)NR x4R x5、C(＝O)OR x2、OC(＝O)R x3、OC(＝O)NR x4R x5、NR x4R x5、NR x4C(＝O)R x3、NR x4OC(＝O)R x3、NR x4C(＝O)NR x4R x5、C(＝NR x6)R x3、C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4C(＝NR x6)NR x4R x5、NR x4S(＝O)R x2、NR x4S(＝O) 2R x2、NR x4S(＝O) 2 NR x4R x5、S(＝O)R x2、S(＝O)NR x4R x5或S(＝O) 2NR x4R x5；所述3至10元杂环烷基的单环或多环、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；X 4为NHR x1、OH、SH或键；R 1、R 2、R 3、R 4、R 15各自独立地选自H、D、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3 至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；或R 1和R 2、R 3和R 4、R 1和R 3各自独立地连同其所连接的碳原子形成3至6元环烷基或5至10元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选地被1或多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR a2、SR a2、C(＝O)R a3、C(＝O)NR a4R a5、C(＝O)OR a2、OC(＝O)R a3、OC(＝O)NR a4R a5、NR a4R a5、NR a4C(＝O)R a3、NR a4OC(＝O)R a3、NR a4C(＝O)NR a4R a5、C(＝NR a6)R a3、C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4C(＝NR a6)NR a4R a5、NR a4S(＝O)R a2、NR a4S(＝O) 2R a2、NR a4S(＝O) 2 NR a4R a5、S(＝O)R a2、S(＝O)NR a4R a5或S(＝O) 2NR a4R a5；所述5至12元杂芳基、5至10元杂环烷基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；L 1为 R 17为H、D或C 1-6烷基,所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；X 3为C或N；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2 NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 7、R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11、R 9和R 11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；B为3至10元的环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基，所述杂环、杂芳环包含至少1至3个选自N、O和S的杂原子；R 13为C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基、CN或CF 3，所述C 3-10环烷基、3至10元的杂环烷基、6至12元的芳基、5至12元杂芳基进一步被1或多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素、CN、OH、NO 2、OR g2、SR g2、C(＝O)R g3、C(＝O)NR g4R g5、C(＝O)OR g2、OC(＝O)R g3、OC(＝O)NR g4R g5、NR g4R g5、NR g4C(＝O)R g3、NR g4OC(＝O)R g3、NR g4C(＝O)NR g4R g5、C(＝NR g6)R g3、C(＝NR g6)NR g4R g5、NR g4C(＝NR g6)NR g4R g5、NR g4S(＝O)R g2、NR g4S(＝O) 2R g2、NR g4S(＝O) 2 NR g4R g5、S(＝O)R g2、S(＝O)NR g4R g5或S(＝O) 2NR g4R g5；所述3至10元的杂环烷基、5至12元杂芳基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；条件是：当R 13为CN或CF 3时，R 3和R 4为D；R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R b1、R b2、R b3、R b4、R b5、R b6、R c1、R c2、R c3、R c4、R c5、R c6、R d1、R d2、R d3、R d4、R d5、R d6、R x1、R x2、R x3、R x4、R x5或R x6、各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基或TBS，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR e2、SR e2、C(＝O)R e3、C(＝O)NR e4R e5、C(＝O)OR e2、OC(＝O)R e3、OC(＝O)NR e4R e5、NR e4R e5、NR e4C(＝O)R e3、NR e4OC(＝O)R e3、NR e4C(＝O)NR e4R e5、C(＝NR e6)R e3、C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4S(＝O)R e2、NR e4S(＝O) 2R e2、NR e4S(＝O) 2NR e4Re 5、S(＝O)R e2、S(＝O)NR e4R e5或S(＝O) 2NR e4R e5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R a4和R a5、R b4和R b5、R c4和R c5、R d4和R d5、R x4和R x5各自独立地连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR f2、SR f2、C(＝O)R f3、C(＝O)NR f4R f5、C(＝O)OR f2、OC(＝O)R f3、OC(＝O)NR f4R f5、NR f4R f5、NR f4C(＝O)R f3、NR f4OC(＝O)R f3、NR f4C(＝O)NR f4R f5、C(＝NR f6)R f3、C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4S(＝O)R f2、NR f4S(＝O) 2R f2、NR f4S(＝O) 2 NR f4R f5、S(＝O)R f2、S(＝O)NR f4R f5或S(＝O) 2NR f4R f5；所述4至7元杂环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R f1、R f2、R f3、R f4、R f5、R f6、R e1、R e2、R e3、R e4、R e5、R e6各自独立地选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；m为0、1、2或者3；n为0、1、2、3或者4；o为0或1；p为1、2或者3。
- 根据权利要求14所述的中间体化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中所述化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物选自以下结构：或者
- 用于制备通式(I)、(I-1)一种化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物的中间体化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物，其具有通式(IV)或(V)所示的化合物：其中：R 17为H、D或C 1-6烷基,所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；X 3为CH 2或NH；R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11和R 12各自独立地选自H、D、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2 NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR b2、SR b2、C(＝O)R b3、C(＝O)NR b4R b5、C(＝O)OR b2、OC(＝O)R b3、OC(＝O)NR b4R b5、NR b4R b5、NR b4C(＝O)R b3、NR b4OC(＝O)R b3、NR b4C(＝O)NR b4R b5、C(＝NR b6)R b3、C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4C(＝NR b6)NR b4R b5、NR b4S(＝O)R b2、NR b4S(＝O) 2R b2、NR b4S(＝O) 2NR b4R b5、S(＝O)R b2、S(＝O)NR b4R b5或S(＝O) 2NR b4R b5；或R 5和R 6、R 7和R 8、R 9和R 10、R 11和R 12各自独立地连同其所连接的碳原子形成＝O；或R 5和R 7、R 5和R 9、R 5和R 11、R 7和R 9、R 7和R 11、R 9和R 11相连；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R 20、R 21各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基或3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7环烷基、5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基各自独立地被1至3个选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、OH；所述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；C为5至10元碳环、5至10元杂环、6至10元芳环或者5至10元芳杂环。所述5至10元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R b1、R b2、R b3、R b4、R b5或R b6各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基或TBS，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH、OR e2、SR e2、C(＝O)R e3、C(＝O)NR e4R e5、C(＝O)OR e2、OC(＝O)R e3、 OC(＝O)NR e4R e5、NR e4R e5、NR e4C(＝O)R e3、NR e4OC(＝O)R e3、NR e4C(＝O)NR e4R e5、C(＝NR e6)R e3、C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4C(＝NR e6)NR e4R e5、NR e4S(＝O)R e2、NR e4S(＝O) 2R e2、NR e4S(＝O) 2 NR e4Re 5、S(＝O)R e2、S(＝O)NR e4R e5或S(＝O) 2NR e4R e5；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R b4和R b5连同其所连接的N原子形成4至7元杂环，所述杂环进一步被1或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR f2、SR f2、C(＝O)R f3、C(＝O)NR f4R f5、C(＝O)OR f2、OC(＝O)R f3、OC(＝O)NR f4R f5、NR f4R f5、NR f4C(＝O)R f3、NR f4OC(＝O)R f3、NR f4C(＝O)NR f4R f5、C(＝NR f6)R f3、C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4C(＝NR f6)NR f4R f5、NR f4S(＝O)R f2、NR f4S(＝O) 2R f2、NR f4S(＝O) 2 NR f4R f5、S(＝O)R f2、S(＝O)NR f4R f5或S(＝O) 2NR f4R f5；所述4至7元杂环包含1至3个选自N、O、S的杂原子；R f1、R f2、R f3、R f4、R f5、R f6、R e1、R e2、R e3、R e4、R e5、R e6各自独立地选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-12芳基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基任选地被1至多个选自以下的取代基取代：H、OH、卤素、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基、＝O、CN、NH 2、NO 2、N 3、COOH；所述5至12元杂芳基、3至10元杂环烷基包含1至3个选自N、O、S的杂原子；p为1、2或者3。
- 根据权利要求16所述的中间体化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或或氘代物，其中所述化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物选自以下结构：或者
- 一种药物组合物，所述药物组合物包括：(1)权利要求1至13所述的化合物或其立体异构体；(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
- 权利要求18所述的药物组合物或者权利要求1至15所述的化合物或其立体异构体在制备抗肿瘤药物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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