KR20210069678A - 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 - Google Patents

니라파립 유리 염기의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

결정질 니라파립 유리 염기가 제공된다. 또한, 결정질 니라파립 유리 염기를 포함하는 제약 조성물, 및 그에 관한 방법 및 용도가 제공된다.

Description

니라파립 유리 염기의 결정질 형태
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 10월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/740,869를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 결정질 니라파립, 결정질 니라파립을 포함하는 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
니라파립은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드에 대한 국제 일반명이다. 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00001
이는 특히 PARP-1 및 PARP-2에 대해 선택적인 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 ("PARP") 단백질의 강력한 억제제이다 (예를 들어, 문헌 [Thorsell et al., J. Med. Chem. (2017) 60:1262-1271] 참조).
니라파립은 시험관내에서 BRCA1- 및 BRCA2-결핍 세포주의 증식을 억제한다. 니라파립은 BRCA1 및 BRCA2에서의 결핍을 갖거나, 또는 돌연변이된 또는 야생형 BRCA1/2를 갖는 상동성 재조합 결핍 (HRD)을 갖는 인간 암의 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장을 감소시킨다. 니라파립은 또한 비-BRCA1/2 HRR 유전자를 비롯한, 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 관여하는 특정 유전자에서의 결핍을 특징으로 하는 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 니라파립은 PARP-DNA 복합체를 형성하여 DNA 손상, 아폽토시스 및 세포 사멸을 유도할 수 있다 (Murai et al., Cancer Res. (2012) 72:5588-99). 니라파립은 또한 PARP 억제에 효과적인 농도와 유사한 농도에서 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 수송체에 대해 약리학적 활성을 갖는다 (예를 들어 문헌 [Ison et al., Clinical Cancer Research (2018) 24(17):4066-4071] 참조). 따라서 니라파립은 암 (특히 백금-기반 화학요법에 불응성인 암), 뿐만 아니라 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 및 심혈관 질환 등의 상태를 포함한 상태를 치료할 수 있는 잠재력을 갖는다.
니라파립 및 PARP 억제제로서의 그의 활성의 발견은 문헌 [Jones et al. (J. Med. Chem., 2009, 52:7170-7185)]에 의해 보고되어 있다. 존스(Jones) 등은 화합물의 유리 염기 형태가 동결건조된 분말로서 수득되는 니라파립의 합성을 기재한다.
무정형 니라파립 유리 염기는 물에 난용성이며 (약 1 mg/mL), 그의 용해도는 낮은 pH 값에서는 크게 향상되지 않는다. 전형적으로, 유기 화합물은 결정질 상태에 있는 경우보다 무정형 상태에서 더 용이하게 가용성이다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 니라파립 유리 염기가 결정질 형태로 수득될 수 있으며, 여기서 결정질 형태는 무정형 형태에 비해 유사하거나 증가된 용해도를 갖는다는 것을 발견하였다. 결정질 니라파립 유리 염기는 우수한 안정성 및 흡습성의 결여를 비롯한 기타 바람직한 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 결정질 니라파립 유리 염기, 및 그의 조성물 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 제약 제제 (예를 들어 경구 투여 형태)에 바람직한 특성, 예컨대 개선된 물리화학적 및/또는 약동학적 특성을 갖는 새로운 형태의 니라파립에 대한 필요를 충족시킨다.
제1 측면에서, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
다른 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 I을 제공한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 12.2, 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2, 25.2, 27.9 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5 및 23.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 18.7 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 18.7 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 18.7 및 19.6 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 18.7, 19.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 1개 이상의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 적어도 2개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 적어도 3개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서 적어도 4개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 22.4, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 1개 이상의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 22.4, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 2개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 22.4, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 3개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 22.4, 23.2 및/또는 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 4개의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 22.4, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 하기 표에 따른 2θ 값 및 임의로 또한 상대 강도를 갖는 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:
Figure pct00002
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 약 1652 cm-1에서의 피크 및 약 1608 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 약 960.3, 1457.5 및 1607.0 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 약 185-195℃의 융점을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 DTA 온도기록도를 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 (결정질 형태 I)는 약 25℃에서 최대 약 90%의 상대 습도에서 약 1 중량% 미만의 물을 흡착하는 것을 특징으로 한다.
다른 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 II, III, IV 또는 V를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 무정형 니라파립, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
실시양태에서, 조성물 중 총 니라파립의 약 10% 미만 또는 약 5% 미만은 상기 무정형 니라파립, 상기 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태의 형태이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기, 조성물 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조에서의 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기 또는 조성물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
실시양태에서, 방법은 암을 치료하는 방법이다.
실시양태에서, 상기 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 연관된다.
실시양태에서, 상기 암은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, 또는 XRCC2, 또는 그의 임의의 조합에서의 돌연변이와 연관된다.
실시양태에서, 상기 암은 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기 또는 조성물 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 결정질 니라파립 유리 염기 또는 조성물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 현미경사진을 나타낸다. 이들은 표준 (도 2A 및 2B) 및 편광 (도 2C 및 2D) 조건 하에 얻어진 것이다.
도 3은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I 결정의 다양한 배율 수준에서의 SEM 영상을 나타낸다.
도 4는 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 라만 스펙트럼 (λex = 785 nm)을 나타낸다.
도 6은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 TG/DTA 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 I의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다. 도면은 2회의 전체 수착/탈착 사이클의 오버레이를 나타낸다. 빈 원형 마커를 갖는 실선은 수착 #1 (40% → 90% RH)을 나타내고, 채워진 다이아몬드 마커를 갖는 파선은 탈착 #1 (90% → 0% RH)을 나타낸다. 빈 삼각형 마커를 갖는 실선은 수착 #2 (0% → 90% RH)를 나타내고, 채워진 사각형 마커를 갖는 파선은 탈착 #2 (90% → 0% RH)를 나타낸다. 별표 마커를 갖는 실선은 수착 #3 (0% → 40% RH)을 나타낸다.
도 9는 본 실시예에 따라 제조된 무정형 니라파립 유리 염기의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 III의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 사전에 가열되고 냉각되었던 니라파립 유리 염기의 샘플이 재가열된 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 용융 및 냉각에 의해 얻어진 니라파립 유리 염기 형태 I (상단) 대 무정형 니라파립 유리 염기 (하단)의 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타낸다 (VT-XRPD).
도 14는 니라파립 유리 염기의 냉각된 샘플을 재가열함으로써 얻은 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타낸다 (VT-XRPD). 상단 스캔은 초기 냉각 물질의 XRPD 패턴을 나타낸다. 두 번째 스캔은 ~122℃에서의 형태 IV로의 재결정화의 개시를 나타낸다. 세 번째 스캔은 ~168℃에서의 용융 개시 시의 XRPD 패턴의 변화를 나타낸다. 하단 스캔은 용융 후 200℃에서의 패턴을 나타낸다.
도 15는 본 실시예에 따라 제조된 니라파립 유리 염기 형태 V의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 16은 본 실시예에 따라 제조된 결정질 니라파립 형태 I (상부 트레이스) 및 형태 IV (하부 트레이스)의 1H-NMR 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다.
본 개시내용의 구체적 실시양태가 이제 상세한 설명 및 실시예를 참조로 기재될 것이지만, 그러한 실시양태는 단지 예이며 단지 설명을 위한 것일 뿐, 본 개시내용의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 구체적 실시양태 중 소수에 불과하다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 이점을 고려할 때 다양한 변화 및 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위에 추가로 정의된 바와 같이 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 예시적인 방법, 장치 및 물질을 이제 설명한다. 본원에 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 상기 개시내용보다 선행할 권리를 가지지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 기술분야의 기술 내에 있는 화학적 합성, 조직 배양, 면역학, 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학 및 재조합 DNA의 통상적인 기술을 사용할 것이다 (예를 들어 문헌 [Michael R. Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning (4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press 2012)] 참조).
범위를 포함한 수치 지정, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도, 분자량 등은 적절한 경우에 0.1 또는 1.0의 증분만큼 ( + ) 또는 ( - )로 달라지는 근사치이다. 항상 명백하게 언급되지는 않지만, 모든 수치 지정에는 용어 "약"이 선행한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 항상 명백하게 언급되지는 않지만, 본원에 기재된 시약은 단지 예시적인 것일 뿐 그의 등가물이 관련 기술분야에 공지될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 복수의 세포 (그의 혼합물 포함)를 포함한다. 구체적으로 언급되지 않는 한 또는 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에서 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 용어 "포함하는"은 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"이라는 어구를 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 그와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 투여 형태 또는 조성물의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 얻어지는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 이러한 맥락에서 사용될 때, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 15% 이내, 보다 구체적으로 10% 이내, 보다 구체적으로 5% 이내의 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 고려한다. 본원에서 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태를 특징화하기 위해 제공되는 수치 또는 값의 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위, 예컨대, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기술하는 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예컨대, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 용매 또는 물 함량 (예를 들어, 질량 또는 백분율에 관하여); 또는 피크 위치 또는 회절각 (예를 들어, IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석)과 관련하여 사용되는 경우에, 값 또는 값의 범위가 특정 고체 형태를 여전히 설명하면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 합리적인 것으로 여겨지는 정도까지 벗어날 수 있음을 나타낸다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 이러한 맥락에서 사용될 때, 수치 또는 값의 범위가 언급된 값 또는 값의 범위의 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있음을 나타낸다. XRPD와 관련하여, 주어진 값은 그 자체로 명백하게 명시되지 않는 한 ±0.2도 2θ이다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는, 조성물 또는 방법이 언급된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지는 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 또는 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우 "로 본질적으로 이루어진"은, 언급된 목적을 위한 조합에 임의의 본질적인 의의를 갖는 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터의 오염물 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수, 보존제 등은 배제하지 않을 것이다. "로 이루어진"은 다른 성분의 미량 초과 원소 및 본 개시내용의 조성물을 투여하기 위한 실질적 방법 단계 또는 조성물을 생성하거나 의도된 결과를 달성하기 위한 공정 단계를 배제하는 것을 의미한다. 이들 연결 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원에서 용어 "포함하는"의 사용은 용어 "포함하는"이 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"에 의해 대체되는 상응하는 언급을 포괄하고 개시하는 것으로 의도된다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 척추동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 설치류, 가축, 스포츠 동물, 애완동물 및 영장류; 예를 들어 뮤린, 래트, 토끼, 원숭이, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 말 및 인간을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 "투여하는"은 작용제가 대상체의 신체 내부에 있도록 하는 방식으로 대상체에게 작용제 또는 작용제를 함유하는 조성물을 제공하는 수단으로서 정의된다. 이러한 투여는 경구, 경피 (예를 들어 질, 직장, 또는 구강 점막에 의함), 주사 (예를 들어 피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 또는 중추 신경계 내로), 또는 흡입 (예를 들어 경구 또는 비강)을 비제한적으로 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 제약 제제는 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다.
질환을 "치료하는 것" 또는 질환의 "치료"는 하기를 포함한다: (1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 환자에게서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; (2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지 또는 감소시키는 것; 및/또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발시키는 것.
용어 "치료"와 관련하여 용어 "앓고 있는"은 환자 또는 개인이 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 질환에 취약하다는 것을 지칭한다. 환자는 또한 그의 가족 혈통의 병력 또는 질환과 연관된 유전자 돌연변이의 존재로 인해 질환을 "앓을 위험이 있는" 것으로 언급될 수 있다. 질환의 위험이 있는 환자는 질환의 특징적인 병리상태의 전부 또는 일부가 아직 발생되지 않은 것이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 유익하거나 또는 목적하는 결과를 달성하는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 전달은, 개별 투여 단위가 사용될 시간의 기간, 치료제의 생체이용률, 투여 경로 등을 포함한 다수의 변수에 따라 달라진다. 그러나, 임의의 특정한 대상체에 대한 본 발명의 치료제의 구체적 용량 수준은, 예를 들어 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료할 특정 장애의 중증도 및 투여 형태를 포함한 다양한 인자에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 치료 투여량은 일반적으로 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 전형적으로, 시험관내 및/또는 생체내 시험으로부터의 투여량-효과 관계는 초기에 환자 투여를 위한 적절한 용량에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 일반적으로, 시험관내에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도에 상응하는 혈청 수준을 달성하는 데 효과적인 화합물의 양을 투여하고자 할 것이다. 이러한 파라미터들의 결정은 전적으로 관련 기술분야 통상의 기술자에게 귀속된다. 이러한 고려사항, 뿐만 아니라 효과적인 제제 및 투여 절차에 대해서 관련 기술분야에 잘 알려져 있으며, 표준 교재에 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 및 에멀젼, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한 임의의 표준 제약 부형제를 포괄한다. 제약 조성물은 또한 다른 성분, 예컨대 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (20th ed., Mack Publishing Co. 2000)]을 참조한다.
용어 "유리 염기"는 일반적으로 반대-이온성 종을 실질적으로 함유하지 않는 니라파립 (고체, 예를 들어 결정질 상태인 경우)을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 따라서, 고체 니라파립 유리 염기에서, 니라파립은 실질적으로 비-이온화, 즉 중성 형태이다. 본 개시내용의 니라파립 유리 염기는 전형적으로 적어도 90%가 비-이온화 형태, 바람직하게는 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 비-이온화 형태, 예를 들어 본질적으로 100%가 비-이온화 형태이다.
본원에 사용된 용어 "무정형", "무정형 형태" 및 관련 용어는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정 시 실질적으로 결정질이 아님을 의미한다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 물질을 포함하는 샘플은 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결정질" 및 관련 용어는, 물질, 성분, 생성물 또는 형태를 기재하는 데 사용된 경우에, 물질, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질임을 의미한다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, 2012]; 및 [The United States Pharmacopoeia, 30th ed., 2011] 참조).
본원에서 용어 "결정 형태", "결정질 형태" 및 관련 용어는 화학적 화합물을 포함하는 결정질 고체 형태를 지칭하고, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 기타 분자 복합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정한 단일-성분 또는 다중-성분 결정 형태를 지칭할 수 있다.
본원에서 용어 "다형체", "다형체 형태" 및 관련 용어는 동일한 분자, 분자들 또는 이온들을 포함하는 2종 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 배열 또는 입체형태의 결과로서, 예를 들어, 용융 온도, 용융열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼 등의 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (이는 제제 및 생성물 제조에서 중요할 수 있음), 및 용해 속도 (이는 생체이용률에서 중요한 인자일 수 있음) 등의 제약 파라미터에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 투여 형태가 1종의 다형체로 구성된 경우가 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 빠르게 변색되게 하는 시차 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따라, 저장 시 정제가 부스러짐) 또는 이들 양자 모두 (예를 들어, 1종의 다형체의 정제는 고습도에서 더욱 분해되기 쉬움)로부터 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우, 일부 다형성 전이는 효력의 변화 또는 효력의 결여를 야기하거나 또는 독성의 변화를 유발할 수 있고, 이는 원치 않는 부작용의 발생률 또는 원치 않는 부작용의 중증도의 변화를 높이거나 낮출 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있으며, 예를 들어, 한 다형체는 용매화물을 형성하기 더 쉬울 수 있고, 또는 여과 및 불순물 제거용 세척이 어려울 수 있다 (예를 들어 입자 형상 및 크기 분포가 다형체들 간에 상이할 수 있음).
결정 형태 및 무정형 형태를 특징화하기 위한 기술은 열 중량측정 분석 (TGA), 융점, 시차 주사 열량측정 (DSC), X선 분말 회절측정법 (XRPD), 단결정 X선 회절측정법, 진동 분광분석법, 예를 들어 적외선 (IR) 및 라만 분광분석법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 광학 현미경검사 (예를 들어 편광 현미경검사), 고온 스테이지 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학, 동적 증기 수착 (DVS), 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 예시적인 실험 값은 본원에 기재된 예시적인 변형과 같은 해당 분야의 표준 측정에 따라 가변적일 수 있다.
결정질 형태가 하나 이상의 XRPD 회절각을 특징으로 하는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, XRPD 패턴은 표준 조건 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음) 하에 얻어지고, 2θ 값은 관련 기술분야의 표준 측정에 따라 가변적일 수 있는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 본원에 언급된 2θ 값은 ±0.2° 만큼 가변적일 수 있다. 또한, 결정질 형태가 하나 이상의 명시된 XRPD 회절각을 특징으로 하는 경우, 이들 회절각은 전형적으로 회절도 내에서 적어도 1%의 상대 강도, 예를 들어 적어도 2%, 5% 또는 10% 상대 강도를 갖는 회절각을 나타낼 것이다.
본원에서 변수 또는 측면에 대한 실시양태의 언급은 임의의 단일 실시양태로서의 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부와 조합된 실시양태를 포함한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 본원에 제공된 다른 조성물 및 방법 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
℃ = 섭씨 온도
DMSO = 디메틸 술폭시드
DTA = 시차 열 분석
DSC = 시차 주사 열량측정
GC = 기체 크로마토그래피
h = 시간
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
HRD = 상동 재조합 결핍
Hz = 헤르츠
MEK = 메틸 에틸 케톤
2-MeTHF = 2-메틸테트라히드로푸란
MHz = 메가헤르츠;
min = 분
MS = 질량 분광측정법
NMR = 핵 자기 공명
PARP = 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제
rt / RT = 실온
TBME = tert-부틸 메틸 에테르
TGA = 열중량측정 분석
(VT-)XRPD = (가변 온도) X선 분말 회절
결정질 니라파립 유리 염기
본 발명은 제약 제제에 바람직한 특성, 예컨대 개선된 물리화학적 및/또는 약동학적 특성을 갖는 새로운 물리적 형태 (결정질 유리 염기)의 약물 니라파립에 관한 것이다. 유리 염기 형태로 니라파립을 사용하면 또한 다른 형태에 비해 약물 로딩 가능성을 높일 수 있다. 예를 들어, 니라파립의 염 형태에 비해, 니라파립 유리 염기 투여 형태의 약물 로딩은 적어도 약 40% 증가할 수 있다. 이러한 증가된 약물 로딩은 투여 형태를 받는 대상체에 대한 단위 투여량 크기 감소 및/또는 복용 부담 감소로 해석될 수 있으며, 이들 둘 다는 제약 관점에서 바람직한 결과이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및/또는 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및/또는 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 실질적으로 함유하지 않는다.
예시적인 결정질 형태가 본원에 기재된다. 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 또한 본원에 기재된다. 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu K 방사선을 사용하여 측정된다. 실시양태에서, XRPD 패턴은 본원에 기재된 바와 같은 특정 회절각 (피크)을 특징으로 한다.
형태 I 결정질 니라파립 유리 염기
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 I 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 이러한 측면에서 보면, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 I을 제공한다.
결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 할 수 있다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 적어도 2개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 적어도 3개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 적어도 4개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 및 29.3°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다 (예를 들어, 추가로 특징으로 한다). 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 및 29.3°의 2θ 값에서의 적어도 2개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 및 29.3°의 2θ 값에서의 적어도 3개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 및 29.3°의 2θ 값에서의 적어도 4개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 및 29.3°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 하고, 임의로 예를 들어 22.5°, 19.6°, 21.6°, 16.9°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 15.6° 및 29.32°의 2θ 값에서의 1개 이상의 XRPD 회절각을 추가로 특징으로 한다. 따라서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7°, 22.5°, 19.6°, 21.6°, 16.9°, 16.5°, 22.4°, 23.2°, 15.6° 및 29.3°의 2θ 값에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 회절각을 특징으로 할 수 있다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6°, 22.4°, 22.5°, 23.2° 및 29.3°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7° 및 22.5°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7° 및 19.6°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7°, 22.5° 및 19.6°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7° 및 22.5°, 뿐만 아니라 19.6°, 21.6°, 16.9°, 16.5°, 22.4°, 23.3° 및 15.6° 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7° 및 19.6°, 뿐만 아니라 22.5°, 21.6°, 16.9°, 16.5°, 22.4°, 23.2° 및 15.6° 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7°, 22.5° 및 19.6°, 뿐만 아니라 21.6°, 16.9°, 16.5°, 22.4°, 23.2° 및 15.6° 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.5°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 16.9°, 18.7°, 19.6°, 21.6°, 22.4°, 22.5°, 23.2° 및 29.3°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 적어도 2개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 적어도 3개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 적어도 4개의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 18.7°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 하고, 추가로 15.6°, 16.5°, 23.2°, 25.2° 및 27.9°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 12.2, 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2, 25.2, 27.9 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5 및 23.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ에서의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
실시양태에서, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태는 Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 하기 표에 언급된 바와 같은 2θ 값 (및 임의로 상대 강도 값)을 갖는 XRPD 회절각을 특징으로 한다:
Figure pct00003
한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 실질적으로 실시예 1의 표 1에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 실시양태에서, XRPD 회절각의 위치는 표 1에 명시된 값의 ±0.2000° 2θ 내에 있고/거나; d-간격은 표 1에 명시된 값의 ±0.2000 Å 또는 ±0.1000 Å 내에 있고/거나; 상대 강도는 표 1에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 내에 있다. 한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 도 1에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) XRPD 패턴을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 예를 들어 본원에 기재된 FT-IR 방법을 사용하여 측정 시 약 1652 cm-1에서의 피크 및 약 1608 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 실질적으로 실시예 1의 표 2에 따른 적외선 피크를 특징으로 한다. 실시양태에서, 흡수 피크는 표 2에 명시된 값의 ± 1.00, 0.50, 또는 0.20 cm-1 이내이다. 실시양태에서, 투과율 값은 표 2에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 이내이다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 도 4에 제시된 (또는 실질적으로 제시된) 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 약 960.3, 약 1457.5 및 약 1607.0 cm-1의 이동 값에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 실질적으로 실시예 1의 표 3에 따른 라만 피크를 특징으로 한다. 실시양태에서, 흡수 피크는 표 3에 명시된 값의 ± 1.00, 0.50, 또는 0.20 cm-1 이내이다. 실시양태에서, 투과율 값은 표 3에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 이내이다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 도 5에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) 라만 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 약 185-195℃ 범위의 융점, 예컨대 약 190℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 한다.
융점은 예를 들어 DTA에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같음). 따라서, 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 용융의 개시 (흡열 피크)가 약 188.0℃이고/거나 최소 피크가 약 191.8℃인 DTA 온도기록도를 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 도 6에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) DTA 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 한다 (하부 트레이스).
융점은 또한 예를 들어 DSC에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같음). 따라서, 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 용융의 개시 (흡열 피크)가 약 189.0℃이고/거나 최소 피크가 약 193.9℃인 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 도 7에 나타낸 바와 같은 (또는 실질적으로 나타낸 바와 같은) DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 흡습성이 아닌 것을 특징으로 한다. 흡습성은 예를 들어 GVS에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같음). 따라서, 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 최대 약 90%의 상대 습도에서 (예를 들어 약 25℃에서) 약 1 중량% 미만의 물을 흡착하는 것을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 최대 약 90%의 상대 습도에서 (예를 들어 약 25℃에서) 약 0.7 중량%의 물을 흡착하는 것을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 상승된 습도의 조건 하에 및/또는 수성 현탁액 중에 있을 때 안정한 것을 특징으로 한다.
실시양태에서, 실온 (예를 들어 약 25℃)에서 약 90% 상대 습도에 노출될 때 결정질 니라파립 유리 염기의 실질적으로 전부 (예를 들어 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 약 100%)가 동일한 형태 (예를 들어 XRPD에 의해 평가된 다형체 형태)를 보유한다. 다른 실시양태에서, 상승된 온도 (예를 들어 약 30℃, 40℃, 50℃, 60℃ 또는 75℃)에서 약 90% 상대 습도에 노출될 때 결정질 니라파립 유리 염기의 실질적으로 전부 (예를 들어 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 약 100%)가 동일한 형태 (예를 들어 XRPD에 의해 평가된 다형체 형태)를 보유한다.
실시양태에서, 물 중에 현탁되거나 또는 물로 슬러리화되는 경우에 결정질 니라파립 유리 염기의 실질적으로 전부 (예를 들어 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 약 100%)가 동일한 형태 (예를 들어 XRPD에 의해 평가된 다형체 형태)를 보유한다. 다른 실시양태에서, 약 1 내지 약 7의 pH를 갖는 수성 완충제 (예를 들어 본 실시예에서와 같은 완충제) 중에 현탁되거나 또는 그에 의해 슬러리화되는 경우에 결정질 니라파립 유리 염기의 실질적으로 전부 (예를 들어 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 약 100%)가 동일한 형태 (예를 들어 XRPD에 의해 평가된 다형체 형태)를 보유한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 칼 피셔 분석 또는 기체 크로마토그래피에 의해 평가 시, 물 또는 유기 용매를 함유하지 않는 것을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 칼 피셔 분석에 의해 평가 시, 물을 실질적으로 함유하지 않는다. 이들 실시양태에서, 물 함량은 바람직하게는 약 1% 미만, 예컨대 예를 들어 약 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만이다. 물 함량은 예를 들어 약 0.25% 내지 약 0.35%, 예컨대 약 0.30%일 수 있다.
실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 GC에 의해 평가 시 2-MeTHF 등의 유기 용매를 실질적으로 함유하지 않는다. 이들 실시양태에서, 각각의 (및 모든) 유기 용매의 함량은 바람직하게는 약 1% 미만, 예컨대 예를 들어 약 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 또는 0.05% 미만이다. 2-MeTHF의 함량은 예를 들어 약 0.1% 미만, 예컨대 약 0.07%일 수 있다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 II, III, IV 및/또는 V 니라파립 유리 염기를 제공한다. 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 II 결정질 니라파립 유리 염기를 포함할 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 III 결정질 니라파립 유리 염기를 포함할 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 IV 결정질 니라파립 유리 염기를 포함할 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 포함할 수 있다.
형태 II 결정질 니라파립 유리 염기
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 II 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 이러한 측면에서 보면, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 II를 제공한다.
실시양태에서, 결정질 형태 II는 17.3°, 21.7°, 21.8°, 25.8° 및 21.6°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 II는 8.6°, 26.4°, 22.6°, 20.1° 및 21.3°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 II는 8.6°, 17.3°, 20.1°, 21.3°, 21.6°, 21.7°, 21.8°, 22.6°, 25.8° 및 26.4°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 II는 3.2°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 형태 II는 실질적으로 실시예 3의 표 4에 언급된 바와 같은 2θ 값 (및 임의로 상대 강도 값)을 갖는 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, XRPD 회절각의 위치는 표 4에 명시된 값의 ±0.2000° 2θ 내에 있고/거나; d-간격은 표 4에 명시된 값의 ±0.20000 Å 또는 ±0.10000 Å 내에 있고/거나; 상대 강도는 표 4에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 내에 있다. 실시양태에서, 결정질 형태 II는 도 10에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) XRPD 패턴을 특징으로 한다.
형태 III 결정질 니라파립 유리 염기
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 III 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 이러한 측면에서 보면, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 III을 제공한다.
실시양태에서, 결정질 형태 III은 17.3°, 20.5°, 13.6°, 21.3° 및 21.7°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 22.3°, 13.8°, 24.1°, 23.7° 및 14.6°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 13.6°, 13.8°, 14.6°, 17.3°, 20.5°, 21.3°, 21.7°, 22.3°, 23.7° 및 24.1°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 20.5°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 20.5° 및 23.7°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 20.5°, 23.7° 및 10.1°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 형태 III은 실질적으로 실시예 3의 표 5에 언급된 바와 같은 2θ 값 (및 임의로 상대 강도 값)을 갖는 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, XRPD 회절각의 위치는 표 5에 명시된 값의 ±0.2000° 2θ 내에 있고/거나; d-간격은 표 5에 명시된 값의 ±0.20000 Å 또는 ±0.10000 Å 내에 있고/거나; 상대 강도는 표 5에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 내에 있다. 실시양태에서, 결정질 형태 III은 도 11에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) XRPD 패턴을 특징으로 한다.
형태 IV 결정질 니라파립 유리 염기
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 IV 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 이러한 측면에서 보면, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 IV를 제공한다.
실시양태에서, 결정질 형태 IV는 21.9°, 20.1°, 18.9°, 22.1° 및 19.7°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 14.4°, 17.3°, 17.1°, 19.8° 및 17.6°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 14.4°, 17.1°, 17.3°, 17.6°, 18.9°, 19.7°, 19.8°, 20.1°, 21.9° 및 22.1°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 27.6°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 27.6° 및 24.8°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 27.6°, 24.8° 및 7.3°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 형태 IV는 실질적으로 실시예 4의 표 6에 언급된 바와 같은 2θ 값 (및 임의로 상대 강도 값)을 갖는 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, XRPD 회절각의 위치는 표 6에 명시된 값의 ±0.2000° 2θ 내에 있고/거나; d-간격은 표 6에 명시된 값의 ±0.20000 Å 또는 ±0.10000 Å 내에 있고/거나; 상대 강도는 표 6에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 내에 있다. 실시양태에서, 결정질 형태 IV는 도 14에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) XRPD 패턴 (122℃ 트레이스)을 특징으로 한다.
형태 V 결정질 니라파립 유리 염기
한 실시양태에서, 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는, 예를 들어 본원에 특징화된 바와 같은 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다. 이러한 측면에서 보면, 본 발명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 V를 제공한다.
실시양태에서, 결정질 형태 V는 20.8°, 21.6°, 5.9°, 21.3° 및 14.4°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 14.8°, 16.7°, 15.8°, 19.5° 및 29.2°의 2θ 값에서의 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 5.9°, 14.4°, 14.8°, 15.8°, 16.7°, 19.5°, 20.8°, 21.3°, 21.6° 및 29.2°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 5.9°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 5.9°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 하고, 추가로 15.1° 및/또는 9.7°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 5.9°, 15.1°, 9.7° 및 8.0°의 2θ 값에서의 XRPD 회절각을 특징으로 한다.
실시양태에서, 결정질 형태 V는 실질적으로 실시예 5의 표 8에 언급된 바와 같은 2θ 값 (및 임의로 상대 강도 값)을 갖는 XRPD 회절각을 특징으로 한다. 실시양태에서, XRPD 회절각의 위치는 표 8에 명시된 값의 ±0.2000° 2θ 내에 있고/거나; d-간격은 표 8에 명시된 값의 ±0.20000 Å 또는 ±0.10000 Å 내에 있고/거나; 상대 강도는 표 8에 명시된 값의 ±10% 또는 ±5% 내에 있다. 실시양태에서, 결정질 형태 V는 도 15에 제시된 바와 같은 (또는 실질적으로 제시된 바와 같은) XRPD 패턴을 특징으로 한다.
조성물
본 개시내용은 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기를 포함하는 조성물 (예를 들어 제약 조성물)을 제공한다. 실시양태에서, 조성물은 무정형 니라파립을 실질적으로 함유하지 않는다. 실시양태에서, 조성물은 니라파립의 (예를 들어 임의의) 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 실시양태에서, 조성물은 (본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기 이외의) 니라파립 유리 염기 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 실시양태에서, 조성물 중 총 니라파립의 약 10% 미만 (예를 들어 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만)이 상기 무정형 니라파립, 상기 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 니라파립 유리 염기 또는 니라파립 염의 다른 고체 형태의 형태이다.
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 본원에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I을 포함한다. 실시양태에서, 제약 조성물은 (예를 들어 XRPD에 의해 평가 시) 실질적으로 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및/또는 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 함유하지 않는다. 실시양태에서, 제약 조성물은 (예를 들어 XRPD에 의해 평가 시) 실질적으로 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및 형태 V 결정질 니라파립 유리 염기를 함유하지 않는다. 실시양태에서, 제약 조성물은 (예를 들어 XRPD에 의해 평가 시) 무정형 니라파립 유리 염기를 실질적으로 함유하지 않는다.
실시양태에서, 제약 조성물은 약 20-80 중량%의 결정질 니라파립 유리 염기, 예컨대 예를 들어 약 45-70 중량%, 약 40-50 중량%, 약 45-55 중량%, 약 50-60 중량%, 약 55-65 중량%, 약 60-70 중량%, 약 65-75 중량%, 약 70-80 중량% 또는 약 40-60 중량%의 결정질 니라파립 유리 염기를 포함한다.
제약상 허용되는 부형제는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재된 것을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 임의의 부형제일 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 제약 조성물은, 예를 들어 적어도 1종의 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 관련 기술분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물의 목적을 위한 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 붕해제, 초강력붕해제, 윤활제, 희석제, 충전제, 향미제, 활택제, 흡착제, 가용화제, 킬레이트화제, 유화제, 증점제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 흡착제, 과립화제, 보존제, 완충제, 착색제 및 감미제 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들어 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 예를 들어 락토스 1수화물을 포함한다. 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물 및 스테아르산마그네슘이다.
다양한 유용한 충전제 또는 희석제는 탄산칼슘 (바크로프트(Barcroft)TM, 맥그란(MagGran)TM, 밀리카르브(Millicarb)TM, 파마-카르브(Pharma-Carb)TM, 프레카르브(Precarb)TM, 스투르칼(Sturcal)TM, 비바프레스(Vivapres) CaTM), 인산칼슘, 이염기성 무수물 (엠콤프레스 안히드로스(Emcompress Anhydrous)TM, 후지칼린(Fujicalin)TM), 인산칼슘, 이염기성 2수화물 (칼스타르(Calstar)TM, 디-카포스(Di-Cafos)TM, 엠콤프레스TM), 삼염기성 인산칼슘 (트리-카포스(Tri-Cafos)TM, 트리-탭(TRI- TAB)TM), 황산칼슘 (데스타브(Destab)TM, 드라이어라이트(Drierite)TM, 스노우 화이트(Snow White)TM, 칼-탭(Cal-Tab)TM, 콤팩트롤(Compactrol)TM), 분말화 셀룰로스 (아르보셀(Arbocel)TM, 엘세마(Elcema)TM, 사나세트(Sanacet)TM), 규화 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 당 (디-팍(Di- Pac)TM), 분당, 덱스트레이트 (칸덱스(Candex)TM, 엠덱스(Emdex)TM), 덱스트린 (아베덱스(Avedex)TM, 칼로렌(Caloreen)TM, 프리모그란(Primogran) WTM), 덱스트로스 (카리덱스(Caridex)TM, 덱스트로핀(Dextrofin)TM, 탭 파인(Tab fine) D-IOOTM), 프룩토스 (프룩토핀(Fructofin)TM, 크리스탈(Krystar)TM), 카올린 (리온(Lion)TM, 심(Sim) 90TM), 락티톨 (핀락(Finlac) DCTM, 핀락 MCXTM), 락토스 (안히드록스(Anhydrox)TM, 캡슐락(CapsuLac)TM, 패스트-플로(Fast-Flo)TM, 플로우락(FlowLac)TM, 그래뉼락(GranuLac)TM, 인할락(InhaLac)TM, 락토헴(Lactochem)TM, 락토하이에(Lactohaie)TM, 락토프레스(Lactopress)TM, 마이크로프메(Microfme)TM, 마이크로토스(Microtose)TM, 파마토스(Pharmatose)TM, 프리스마 락(Prisma Lac)TM, 레스피토스(Respitose)TM, 사셸락(SacheLac)TM, 소르볼락(SorboLac)TM, 슈퍼-탭(Super-Tab)TM, 태블렛토스(Tablettose)TM, 윈데일(Wyndale)TM, 제파록스(Zeparox)TM), 락토스 1수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘 (맥그란 MOTM), 말토덱스트린 (씨 드라이(C*Dry) MDTM, 리카탭(Lycatab) DSHTM, 말덱스(Maldex)TM, 마이타그란(Maitagran)TM, 말트린(Maltrin)TM, 말트린 QDTM, 파셀리(Paselli) MD 10 PHTM, 스타-드라이(Star-Dri)TM), 말토스 (아드반토스(Advantose) 100TM), 만니톨 (만노젬(Mannogem)TM, 펄리톨(Pearlitol)TM), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PHTM, 셀렉스(Celex)TM, 셀페르(Celphere)TM, 세올루스(Ceolus) KGTM, 엠코셀(Emcocel)TM, 파마셀(Pharmacel)TM, 태불로스(Tabulose)TM, 비바푸르(Vivapur)TM), 폴리덱스트로스 (리테쎄(Litesse)TM), 시메티콘 (다우 코닝(Dow Corning) Q7- 2243 LVATM, 카우 코밍(Cow Coming) Q7-2587TM, 센트리 시메티콘(Sentry Simethicone)TM), 알긴산나트륨 (켈톤(Keltone)TM, 프로타날(Protanal)TM), 염화나트륨 (알버거(Alberger)TM), 소르비톨 (리포넥(Liponec) 70-NCTM, 리포닉(Liponic) 76-NCv, 메리톨(Meritol)TM, 네오소르브(Neosorb)TM, 소르비톨 인스탄트(Sorbitol Instant)TM, 소르보겜(Sorbogem)TM), 전분 (플루피엑스(Flufiex) WTM, 인스탄트 퓨어-코트(Instant Pure-Cote)TM, 펠로제이(Melojei)TM, 메리테나 페이겔(Meritena Paygel) 55TM, 페르펙타밀(Perfectamyl) D6PHTM, 퓨어-코트(Pure- Cote)TM, 퓨어-덴트(Pure-Dent)TM, 퓨어-겔(Pure-Gel)TM, 퓨어-세트(Pure-Set)TM, 퓨리티(Purity) 21TM, 퓨리티 826TM, 태블릿 화이트(Tablet White)TM), 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 충전제는 락토스 1수화물을 포함한다.
실시양태에서, 조성물은 약 5 내지 90 중량%의 충전제를 포함하며, 예를 들어 충전제는 약 10 내지 80 중량%, 약 15 내지 70 중량%, 약 20 내지 60 중량% 또는 약 25 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물은 약 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량% 또는 80 중량%의 충전제를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 조성물은 약 25 mg 내지 약 1000 mg의 충전제를 포함하고, 예를 들어 충전제는 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg 또는 약 200 mg 내지 약 450 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물은 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg의 충전제를 포함할 수 있다.
다양한 유용한 윤활제는 스테아르산칼슘 (히쿠알(HyQual)TM), 글리세린 모노스테아레이트 (임위토르(Imwitor)TM 191 및 900, 케스코(Kessco) GMS5TM, 450 및 600, 미바렉스(Myvaplex) 600PTM, 미바텍스(Myvatex)TM, 리타(Rita) GMSTM, 스테판(Stepan) GMSTM, 테긴(Tegin)TM, 테긴TM 503 및 515, 테긴 4100TM, 테긴 MTM, 유니메이트(Unimate) GMSTM), 글리세릴 베헤네이트 (콤프리톨(Compritol) 888 ATOTM), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (프레시롤(Precirol) ATO 5TM), 수소화 피마자 오일 (캐스터왁스(Castorwax) MP 80TM, 크로두레트(Croduret)TM, 큐티나(Cutina) HRTM, 판콜(Fancol)TM, 시물솔(Simulsol) 1293TM), 수소화 식물성 오일 0 유형 I (스테로텍스(Sterotex)TM, 디나산(Dynasan) P60TM, 히드로코트(Hydrocote)TM, 리포볼(Lipovol) HS-KTM, 스테로텍스 HMTM), 마그네슘 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 중간쇄 트리글리세리드 (카프텍스(Captex) 300TM, 라브라팍(Labrafac) CCTM, 미글리올(Miglyol) 810TM, 네오베에(Neobee) M5TM, 네사톨(Nesatol)TM, 와글리놀(Waglinol) 3/9280TM), 폴록사머 (플루로닉(Pluronic)TM, 신페로닉(Synperonic)TM), 폴리에틸렌 5 글리콜 (카르보왁스 센트리(Carbowax Sentry)TM, 리포(Lipo)TM, 리폭솔(Lipoxol)TM, 루트롤(Lutrol) ETM, 플루리올(Pluriol) ETM), 벤조산나트륨 (안티몰(Antimol)TM), 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트 (엘판(Elfan) 240TM, 텍사폰(Texapon) Kl 2PTM), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브(Pruv)TM), 스테아르산 (히스트렌(Hystrene)TM, 인두스트렌(industrene)TM, 코르택시드(Kortacid) 1895TM, 프리스테렌(Pristerene)TM), 활석 (알타익(Altaic)TM, 루제낙(Luzenac)TM, 루제낙 파마(Luzenac Pharma)TM, 마그실 오스만투스(Magsil OsmanthusTM, 0 마그실 스타(Magsil Star)TM, 수페리오레(Superiore)TM), 수크로스 스테아레이트 (수르호프 에스이 파마(Surfhope SE Pharma) D-1803 FTM) 및 스테아르산아연 (히쿠알)TM) 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 올레산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
실시양태에서, 조성물은 약 0.1 내지 5 중량%의 윤활제를 포함하고, 예를 들어 윤활제는 약 0.2 내지 2 중량%, 약 0.3 내지 1 중량%, 약 0.4 내지 0.75 중량% 또는 약 0.5 내지 0.7 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물은 약 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량% 또는 0.8 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg의 윤활제를 포함하고, 예를 들어 윤활제는 약 0.01 mg 내지 0.05 mg, 0.05 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 0.2 mg, 0.2 mg 내지 0.25 mg, 0.25 mg 내지 0.5 mg, 0.5 mg 내지 0.75 mg, 0.7 mg 내지 0.95 mg, 0.9 mg 내지 1.15 mg, 1.1 mg 내지 1.35 mg, 1.3 mg 내지 1.5 mg, 1.5 mg 내지 1.75 mg, 1.75 내지 1.95 mg, 1.9 mg 내지 2.15 mg, 2.1 mg 내지 2.35 mg, 2.3 mg 내지 2.55 mg, 2.5 mg 내지 2.75 mg, 2.7 mg 내지 3.0 mg, 2.9 mg 내지 3.15 mg, 3.1 mg 내지 3.35 mg, 3.3 mg 내지 3.5 mg, 3.5 mg 내지 3.75 mg, 3.7 mg 내지 4.0 mg, 4.0 mg 내지 4.5 mg, 4.5 mg 내지 5.0 mg, 5.0 mg 내지 5.5 mg, 5.5 mg 내지 6.0 mg, 6.0 mg 내지 6.5 mg, 6.5 mg 내지 7.0 mg, 7.0 mg 내지 7.5 mg, 7.5 mg 내지 8.0 mg, 8.0 mg 내지 8.5 mg, 8.5 mg 내지 9.0 mg, 9.0 mg 내지 9.5 mg, 또는 9.5 mg 내지 10.0 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물은 약 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 0.9 mg, 1.1 mg, 1.3 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 1.9 mg, 2. mg, 2.3 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.3 mg, 3.5 mg, 3.7 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg 또는 10.0 mg의 윤활제를 포함할 수 있다.
다양한 유용한 붕해제는 알긴산 (프로탁시드(Protacid)TM, 사티알긴(Satialgine) H8TM), 인산칼슘, 삼염기성 (트리-탭(TRI-TAB)TM), 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (ECG 505TM), 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (아쿠셀(Akucell)TM, 핀픽스(Finnfix)TM, 님셀 틸로스(Nymcel Tylose) CBTM), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실TM, 캡-오-실(Cab-O-Sil)TM, 바커(Wacker) HDKTM), 크로스카르멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol)TM, 파마셀(Pharmacel) XLTM, 프리멜로스(Primellose)TM, 솔루탑(Solutab)TM, 비바솔(Vivasol)TM), 크로스포비돈 (콜리손(Collison) CLTM, 콜리손 CL-MTM, 폴리플라스돈(Polyplasdone) XLTM), 도큐세이트 소듐, 구아 검 (메이프로돌(Meyprodor)TM, 메이프로픔(Meyprofm)TM, 메이프로구아(Meyproguar)TM), 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 규산알루미늄 (마그나바이트(Magnabite)TM, 노이실린TM, 팜솔브(Pharmsorb)TM, 비검(Veegum)TM), 메틸셀룰로스 (메토셀(Methocel)TM, 메톨로스(Metolose)TM), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PHTM, 세오이우스(Ceoius) KGTM, 엠코엘(Emcoel)TM, 에티스피어스(Ethispheres)TM, 피브로셀(Fibrocel)TM, 파마셀(Pharmacel)TM, 비바푸르(Vivapur)TM), 포비돈 (콜리손(Collison)TM, 플라스돈(Plasdone)TM) 알긴산나트륨 (켈코솔(Kelcosol)TM, 케톤(Ketone)TM, 프로타날(Protanal)TM), 소듐 전분 글리콜레이트, 폴라크릴린 칼륨 (앰버라이트 IRP88TM), 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로스토브(ProSotv)TM), 전분 (아이텍스(Aytex) PTM, 플루프텍스(Fluftex) WTM, 멜로젤(Melojel)TM, 메리테나(Meritena)TM, 패이겔(Paygel) 55TM, 퍼펙타밀(Perfectamyl) D6PHTM, 퓨어-바인드(Pure-Bind)TM, 퓨어-코트(Pure-Cote)TM, 퓨어-덴트(Pure-Dent)TM, 퓨리티(Purity) 21TM, 퓨리티 826TM, 태블릿 화이트(Tablet White)TM) 또는 예비겔라틴화 전분 (리카탭(Lycatab) PGSTM, 메리겔(Merigel)TM, 네셔널(National) 78-1551TM, 파마-겔(Pharma-Gel)TM, 프레젤(Prejel)TM, 세피스탭(Sepistab) ST 200TM, 스프레스(Spress) B820TM, 스타치(Starch) 1500 GTM, 타블리츠(Tablitz)TM, 유니퓨어(Unipure) LDTM), 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 조성물은 약 0 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함한다.
다양한 유용한 활택제는 삼염기성 인산칼슘 (트리-탭TM), 규산칼슘, 분말화 셀룰로스 (사나셀(Sanacel)TM, 솔카-플로에(Solka- Floe)TM), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil)TM, 캡-오-실 M-5PTM, 바커 HDKTM), 규산마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 전분 (멜로젤TM, 메리테나TM, 패이겔 55TM, 퍼펙타밀 D6PHTM, 퓨어-바인드TM, 퓨어-코트TM, 퓨어-덴트TM, 퓨어-겔TM, 퓨어-세트TM, 퓨리티 21TM, 퓨리티 826TM, 태블릿 화이트TM) 및 활석 (루제낙 파마TM, 마그실 오스만투스TM, 마그실 스타TM, 수페리오레TM), 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 조성물은 약 0 내지 약 15 중량%의 활택제를 포함한다.
제약상 허용되는 계면활성제는 제약 투여 형태에 사용하는 데 적합한 비-이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이온성 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다양한 유용한 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노올레에이트, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 또 다른 에스테르, 소듐 디옥틸술포숙시네이트, 레시틴, 스테아르산 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 폴록사머, 또는 임의의 다른 상업적으로 입수가능한 공동-가공된 계면활성제 예컨대 세피트랩(SEPITRAP)® 80 또는 세피트랩® 4000 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 조성물은 약 0 내지 약 5 중량%의 계면활성제를 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 고체 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 희석제 및 윤활제를 포함한다. 실시양태에서, 고체 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기 (예를 들어, 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I), 락토스 1수화물 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 고체 제약 조성물은 (조성물의 중량 기준으로) 약 20-60%의 결정질 니라파립 유리 염기, 약 20-80% 희석제 및 약 0.1-5% 윤활제를 포함한다. 실시양태에서, 제약 조성물은 (조성물의 중량 기준으로) 약 40-60%의 결정질 니라파립 유리 염기, 약 40-70%의 희석제 (예를 들어 락토스 1수화물) 및 약 0.2-2%의 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘)를 포함한다.
제약 조성물은, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 느린 방출, 연장 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 예를 들어 장용 코팅을 사용하여, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 관련 기술분야에 널리 공지된 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다 (예를 들어 문헌 [Remington's] 참조). 본원에 개시된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 따라 지속 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 3,119,742; 3,492,397; 3,538,214; 4,060,598; 및 4,173,626에서 찾아볼 수 있다.
합성
결정질 니라파립 유리 염기는 무정형 니라파립 유리 염기로부터, 예를 들어 용해/재결정화에 의해, 물 등의 용매를 사용한 슬러리화에 의해, 또는 가열/냉각에 의해 제조될 수 있다. 이는 또한 니라파립 산 부가염 (예컨대 예를 들어 니라파립 토실레이트 1수화물)으로부터 묽은 NaOH 등의 염기를 사용한 전환에 의해 제조될 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기를 제조하는 방법은 하기 실시예에 예시된다.
특히, 결정질 니라파립 유리 염기는 예를 들어 2-MeTHF 등의 유기 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 그를 사용한 슬러리화에 의해 제조될 수 있다.
결정질 니라파립 유리 염기의 제조를 위한 대안적 방법은 통상의 기술자에게 있어서 그들의 통상의 일반적 지식 및 본 출원의 교시에 기초하여 명백할 것이다.
의학적 적응증
본원에 기재된 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기 및 제약 조성물은 요법, 특히 대상체에서의 PARP-1 및 PARP-2 매개 상태의 치유적 치료에 유용하다. PARP-1 및 PARP-2 매개 상태를 치료하는 방법은 WO 2018/005818에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 상이한 형태의 니라파립 (예를 들어 결정질 니라파립 토실레이트 1수화물)의 투여와 비교하여 개선된 치료 이익을 제공할 수 있다. 실시양태에서, 개선된 치료 이익은 상이한 형태의 니라파립으로 인해 관찰되는 원치 않는 부작용의 발생률 및/또는 중증도의 변화 (예를 들어 감소)일 수 있다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증, 백혈구감소증, 심계항진, 오심, 변비, 구토, 복통/팽만, 점막염/구내염, 설사, 소화불량, 구강 건조, 피로/무력증, 식욕 감소, 요로 감염, AST/ALT 상승, 근육통, 요통, 관절통, 두통, 어지럼증, 소화불량, 불면증, 불안, 비인두염, 호흡곤란, 기침, 발진 또는 고혈압이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 혈액 부작용 (예를 들어 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증, 또는 백혈구감소증)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 비-혈액 부작용이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 심혈관 효과 (예를 들어, 심계항진)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 위장 장애 (예를 들어 오심, 변비, 구토, 복통/팽만, 점막염/구내염, 설사, 소화불량 또는 구강 건조)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 피로 또는 무력증이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 대사 또는 영양 장애 (예를 들어 식욕 감소)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 감염 또는 침입 (예를 들어, 요로 감염)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 AST/ALT의 상승이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 근골격 또는 결합 조직 장애 (예를 들어, 근육통, 요통, 또는 관절통)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 신경계 장애 (예를 들어, 두통, 어지럼증 또는 미각장애)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 정신 장애 (예를 들어 불면증 또는 불안)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 호흡기, 흉부 또는 종격 장애 (예를 들어 비인두염, 호흡곤란 또는 기침)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 피부 또는 피하 조직 장애 (예를 들어 발진)이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 혈관 장애 (예를 들어 고혈압)이다.
실시양태에서, 원치 않는 부작용은 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병이다. 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 골수 억제이다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 척추동물, 예컨대 포유동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간 환자이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I의 의약 제조에서의 용도가 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I이 제공된다. 추가로, 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I을 투여하는, 대상체에서 PARP-1 및/또는 PARP-2 매개 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, PARP-1 및/또는 PARP-2 매개 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I이 제공된다. 추가로, PARP-1 및/또는 PARP-2 매개 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 니라파립 유리 염기, 예를 들어 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I의 용도가 제공된다.
종양 상태 (암)
PARP 억제제는 BRCA1 및 BRCA2 등 기존의 DNA 복구 결함을 갖는 종양에 대한 단독요법으로서, 및 DNA 손상을 유도하는 항암제와 함께 투여될 경우 조합 요법으로서 활성을 나타내어 왔다. 난소암 치료에 있어서의 여러 진보에도 불구하고, 대부분의 환자는 결국 재발하고, 추가의 치료에 대한 후속 반응은 종종 지속시간이 제한적이다. 배선 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 여성은 고등급 장액성 난소암 (HGSOC) 발병 위험이 높으며, 그의 종양은 PARP 억제제를 사용하는 치료에 특히 감수성인 것으로 보인다. 또한, 공개된 과학 문헌은 배선 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖지 않는 백금 감수성 HGSOC 환자가 또한 PARP 억제제로의 치료로부터 임상 이익을 경험할 수 있음을 나타낸다. PARP 억제제는 DNA 복구를 차단하기 때문에, BRCA 돌연변이를 갖는 암 세포와 관련하여 PARP 억제는 합성 치사를 유도한다. 이러한 이유로, BRCA 유전자에 배선 돌연변이를 갖는 환자는 PARP 억제제를 사용한 치료 후에 현저한 임상 이익을 나타낸다.
한 실시양태에서, 치료할 상태는 암, 특히 DNA 복구 결함, 예컨대 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 연관된 암이다.
실시양태에서, 암은 재발성 암이다.
실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 상피성 난소암, 난관암, 원발성 복막암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암 (예를 들어 선암종, NSCLC 및 SCLC), 골암 (예를 들어 골육종), 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비 암, 막대모양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종 (예를 들어 지방육종), 방광암, 간암 (예를 들어 간세포성 암종), 신장암 (예를 들어 신세포 암종), 골수성 장애 (예를 들어 AML, CML, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병), 및 림프성 장애 (예를 들어 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, ALL, CLL, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종)이고, 이는 본원에 기재된 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
암은 두경부암, 유방암 (예를 들어 전이성 유방암), 전립선암 (예를 들어 전이성 전립선암), 고환암, 난소암, 자궁내막암, 결장암, 직장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 방광암, 췌장암 (예를 들어 전이성 췌장암), 뇌 및 중추 신경계암 (예를 들어 원발성 악성 뇌 종양), 신경내분비암, 막대모양암, 부인암, 복막암, 피부암, 갑상선암, 식도암, 자궁경부암, 위암, 간암, 위암, 신세포암, 담도암, 혈액암, 골암 및 혈액암으로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 암은 결장직장 암종, 대장 결장 암종, 두경부 암종, 정상피종, 육종, 폐 암종, 폐 선암종, 방광 암종, 바렛 선암종, 신암종, 표피양 암종, 및 간암종으로부터 선택된다. 실시양태에서, 암은 교모세포종, 성상세포종, 흑색종 (예를 들어 전이성 흑색종), 중피종, 골수종, 각화극세포종, 신경모세포종, 조직구성 림프종, 및 림프구성 백혈병으로부터 선택된다. 실시양태에서, 암은 진행성-단계 고형 종양일 수 있는 고형 종양 (예를 들어 악성 고형 종양)이다.
실시양태에서, 암은 예를 들어 난소암, 난관(들)의 암으로부터 선택된 부인암, 복막암 및 유방암이다. 일부 실시양태에서, 부인암은 HRD 및/또는 BRCA1/2 돌연변이(들)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 부인암은 백금 감수성이다. 다른 실시양태에서, 부인암은 백금 감수성이 아니다. 실시양태에서, 부인암은 이전에 백금-기반 요법에 반응하였지만 (예를 들어 부분적으로 또는 완전히), 그 이래로 백금-기반 요법에 대한 내성이 발생한 암이다.
실시양태에서, 암은 난소암, 난관(들)의 암, 또는 복막암 (예를 들어 원발성 복막암)이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상피성 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 난관암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 원발성 복막암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 재발성 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 재발성 상피성 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 재발성 난관암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 재발성 원발성 복막암을 갖는 대상체를 치료한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학요법, 예컨대 백금-기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 후 재발성 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학요법, 예컨대 백금-기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 후 재발성 상피성 난소암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학요법, 예컨대 백금-기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 후 재발성 난관암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학요법, 예컨대 백금-기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 후 원발성 복막암을 갖는 대상체를 치료한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 백금-기반 화학요법에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 후, 재발성 난소암, 재발성 상피성 난소암, 재발성 난관암 및/또는 재발성 원발성 복막암을 갖는 대상체를 치료하며, 여기서 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 후 8주 내에 치료를 시작한다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 7주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 6주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 6주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 5주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 4주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 3주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 2주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 그의 가장 최근 백금-함유 요법 약 1주 후에 니라파립을 사용하는 치료를 시작할 수 있다.
실시양태에서, 방법은 양성 HRD 상태를 나타내는 대상체에서 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA1 및/또는 BRCA2의 돌연변이의 부재를 추가 특징으로 한다. 양성 HRD 상태는 환자 샘플에서 지표 염색체 이상 영역의 수를 정량화함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 종양 샘플은 양성 HRD 상태를 갖는다.
다른 실시양태에서, 방법은 HRD의 부재를 나타내는 대상체, 예를 들어 백금-감수성 재발성 난소암을 갖는 대상체에서 암을 치료한다. HRD의 부재는 염색체 이상 (3개의 중복 카테고리: 이형접합성 상실, 대립유전자 불균형 (예를 들어 텔로머 대립유전자 불균형), 또는 대규모 전이 중 적어도 하나에 속할 수 있는 염색체 DNA에서의 검출가능한 변이)의 결여를 특징으로 할 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 DNA 복구 경로에 관여하는 적어도 1종의 유전자에서의 결핍과 연관된 암을 치료한다. 염기 절제 복구 (BER), 직접 복구 (DR), 이중 가닥 절단 (DSB) 복구, 상동 재조합 복구 (HRR), 미스매치 복구 (MMR), 뉴클레오티드 절제 복구 (NER) 및 비-상동 말단 연결 (NHEJ) 복구를 비롯한, DNA 복구에 대한 다양한 경로가 존재하며, 이들 경로의 파괴는 암의 발생 및/또는 성장으로 이어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kelley et al., Future Oncol. (2014) 10(7):1215-1237] 참조).
DNA 복구 경로에 관여하는 예시적인 유전자는 표 A에 기재되어 있다.
표 A. DNA 복구 유전자
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
실시양태에서, 방법은 BRCA1 및 BRCA2에서 배선 돌연변이의 부재를 나타내는 대상체에서 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 방법은 BRCA1 및 BRCA2에서 배선 돌연변이의 부재를 나타내는 백금-감수성 종양을 갖는 대상체에서 암을 치료한다.
한 측면에서, 본 발명은 표 A에 열거된 적어도 1종의 유전자에서의 결핍을 갖는 암 환자를 확인하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 관여하는 적어도 1종의 유전자에서의 결핍과 연관된 암을 치료한다. 실시양태에서, 결핍은 비-BRCA 결핍이다. 실시양태에서, 결핍은 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자에 존재한다.
실시양태에서, 표 B에 열거된 16종의 유전자 중 적어도 1종으로 인해 HRR 결핍을 갖는 암 환자는 본원에 기재된 방법으로부터 이익을 얻을 수 있다.
표 B. 비-BRCA1/2 HRR 경로 유전자
Figure pct00008
실시양태에서, HRR 경로에 관여하는 유전자에서의 결핍은 사전-명시된 유전자 패널을 사용하여 확인된다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 표 A 또는 표 B에 열거된 유전자, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, 및 XRCC2, 및 그의 임의의 조합 중 적어도 1종, 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, 및 XRCC2의 각각; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, BRCA1, 및 BRCA2를 포함한다.
실시양태에서, 방법은 단일-요법 치료이다. 다른 실시양태에서, 방법은 조합 요법 치료이다.
실시양태에서, 방법은 결정질 니라파립 유리 염기의 투여가, DNA 손상을 유도하는 제2 요법과 조합되는 조합 요법 치료이다. 실시양태에서, 제2 요법은 방사선감작 (이온화 방사선의 투여) 및/또는 화학감작 (1종 이상의 DNA 손상 작용제의 투여)을 포함한다. DNA 손상 작용제는, 예를 들어, DNA 메틸화제 (예컨대, 다카르바진 또는 테모졸로미드), 토포이소머라제 I 억제제 (예컨대, 예를 들어 캄프토테신, 토포테칸 또는 이리노테칸), 및 세포독성제 (예컨대, 예를 들어 백금-기반 약물, 예컨대 시스플라틴 또는 카르보플라틴)로부터 선택될 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기의 투여는 제2 요법을 사용한 치료 전에, 치료 동안 및/또는 치료 후에 실시될 수 있다. 이러한 조합 치료를 위한 요법은 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
비-종양학적 상태
실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 신경계 또는 신경변성 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 및 심혈관 질환 또는 상태로부터 선택되는 대상체의 상태를 치료하는 데 사용된다. 이러한 질환의 예는 문헌 [Curtin et al. (Mol Aspects Med. (2013) 34(6):1217-1256)]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 방법은 졸중을 앓았거나 앓을 위험이 있는 대상체를 치료한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체를 치료한다. 추가 실시양태에서, 방법은 자가면역 당뇨병을 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체를 치료한다.
실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 천식 또는 다발성 경화증이다. 실시양태에서, 심혈관 질환 또는 상태는 심근경색, 순환성 쇼크, 다발외상 또는 급성 호흡 곤란 증후군이다.
투여 및 투여량
본원에 기재된 바와 같은 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기는 경구, 협측, 비경구 (예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강내 투여를 위한 제약 조성물로서 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 투여 방식 및 적절한 제약 조성물을 제조하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (1st ed., American Society of 15 Health-System Pharmacists 2007)]에 기재되어 있다.
실시양태에서, 니라파립에 대한 예시적인 투여 요법은 1일 1회 경구로 취해지는 1개 이상의 100 mg 용량 (예를 들어 200 mg의 총 1일 용량에 상응하는 2개의 용량 또는 300 mg의 총 1일 용량에 상응하는 3개의 용량)이다. 환자는 매일 대략 동일한 시간에 그의 용량을 복용하도록 권장될 수 있다. 취침시간 투여는 오심을 관리하기 위한 잠재적 방법일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg 내지 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 또는 2000 mg의 투여량의 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 150 mg 내지 175 mg, 170 mg 내지 195 mg, 190 mg 내지 215 mg, 210 mg 내지 235 mg, 230 mg 내지 255 mg, 250 mg 내지 275 mg, 270 내지 295 mg, 290 mg 내지 315 mg, 310 mg 내지 335 mg, 330 mg 내지 355 mg, 350 mg 내지 375 mg, 또는 370 mg 내지 400 mg의 투여량의 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 투여량의 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 1 mg 내지 5 mg, 5 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 25 mg, 35 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 75 mg, 70 mg 내지 95 mg, 90 mg 내지 115 mg, 110 mg 내지 135 mg, 130 mg 내지 155 mg, 150 mg 내지 175 mg, 170 내지 195 mg, 190 mg 내지 215 mg, 210 mg 내지 235 mg, 230 mg 내지 255 mg, 250 mg 내지 275 mg, 270 mg 내지 300 mg, 290 mg 내지 315 mg, 310 mg 내지 335 mg, 330 mg 내지 355 mg, 350 mg 내지 375 mg, 370 mg 내지 400 mg, 400 mg 내지 450 mg, 450 mg 내지 500 mg, 500 mg 내지 550 mg, 550 mg 내지 600 mg, 600 mg 내지 650 mg, 650 mg 내지 700 mg, 700 mg 내지 750 mg, 750 mg 내지 800 mg, 800 mg 내지 850 mg, 850 mg 내지 900 mg, 900 mg 내지 950 mg, 950 mg 내지 1000 mg, 1000 mg 내지 1050 mg, 1050 mg 내지 1100 mg, 1100 mg 내지 1150 mg, 1150 mg 내지 1200 mg, 1200 mg 내지 약 1250 mg, 1250 mg 내지 1300 mg, 1300 mg 내지 1350 mg, 1350 mg 내지 1400 mg, 1400 mg 내지 1450 mg, 1450 mg 내지 1500 mg, 1500 mg 내지 1550 mg, 1550 mg 내지 1600 mg, 1600 mg 내지 1650 mg, 1650 mg 내지 1700 mg, 1700 mg 내지 1750 mg, 1750 mg 내지 1800 mg, 1800 mg 내지 1850 mg, 1850 mg 내지 1900 mg, 1900 mg 내지 1950 mg, 또는 1950 mg 내지 2000 mg의 투여량의 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 5 mg 내지 7.5 mg, 7 mg 내지 9.5 mg, 9 mg 내지 11.5 mg, 11 mg 내지 13.5 mg, 13 mg 내지 15.5 mg, 15 mg 내지 17.5 mg, 17 내지 19.5 mg, 19 mg 내지 21.5 mg, 21 mg 내지 23.5 mg, 23 mg 내지 25.5 mg, 25 mg 내지 27.5 mg, 27 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 35 mg, 35 mg 내지 40 mg, 40 mg 내지 45 mg, 45 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 55 mg, 55 mg 내지 60 mg, 60 내지 65 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 또는 95 mg 내지 100 mg의 투여량의 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료한다.
바람직한 실시양태에서, 결정질 니라파립 유리 염기는 경구 투여를 위해, 예를 들어 고체 형태로 제제화된다.
바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 조성물, 보다 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 사쉐이다. 경구 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 여기서 단위 투여들 중 하나 이상이 함께 대상체에게 투여하기 위한 유효량을 제공한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (예를 들어 캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제, 및 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서, 제약 조성물이 캡슐 형태로 제공되는 경우에, 조성물은 캡슐을 충전하는 데 사용되는 분말 블렌드를 생성하기 위해 조합되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 분말 블렌드는, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 예컨대 사이즈 0 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 이러한 경우에, 용어 "제약 조성물"은 일반적으로 캡슐의 내용물, 즉 분말 블렌드를 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형됨으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제, 및/또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링되거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
실시양태에서, 치료 유효량의 니라파립을 대상체에게 투여하기 위한 고체 투여 형태는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 나라파립 유리 염기를 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 포함한다. 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 750 mg의 결정질 나라파립 유리 염기, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 60 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg을 포함한다. 다른 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 50 내지 약 300 mg의 결정질 나라파립 유리 염기를 포함한다. 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 결정질 나라파립 유리 염기를 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 니라파립을 대상체에게 투여하기 위한 고체 투여 형태는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 나라파립 유리 염기를 약 100 mg 초과의 양으로 포함한다. 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg 또는 280 mg 초과를 포함한다.
실시양태에서, 고체 투여 형태 중 결정질 나라파립 유리 염기의 로딩 (예를 들어 상기 언급된 양)은 제약 조성물의 중량의 적어도 25%가 결정질 나라파립 유리 염기이도록 하는 것이다. 실시양태에서, 결정질 나라파립 유리 염기의 로딩은 제약 조성물의 적어도 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량% 또는 80 중량%이다.
실시양태에서, 고체 투여 형태는 1, 2 또는 3개의 단위 투여량으로 제공된다. 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 치료 유효량의 결정질 니라파립 유리 염기를 제공하도록 1일 1, 2 또는 3회 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1일 1회 투여되는 단일 단위 투여량으로서 제공되며, 즉 이는 치료상 유효한 1일 결정질 니라파립 유리 염기 양 (예컨대 예를 들어 약 300 mg)을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 함께 또는 개별적으로 투여되는 2개의 단위 투여량으로서 제공되며, 즉 이들은 그들 간에 치료상 유효한 1일 결정질 니라파립 유리 염기 양 (예컨대 예를 들어 단위 투여량당 약 150 mg)을 제공한다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비-경구 수단에 의해, 예컨대 국소 적용, 경피 적용, 주사 등에 의해 투여된다. 관련된 실시양태에서, 제약 조성물은 주사, 주입 또는 이식 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피하 등)에 의해 비경구로 투여된다. 각각의 경우에, 결정질 니라파립 유리 염기의 특성을 이용하기 위해 제약 조성물을 고체 형태로 보관 및/또는 사용하는 것이 바람직하다.
제약 조성물은 통상적인 카테터삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함한, 비경구 투여를 위한 주사가능한 제제의 제조에 적합할 수 있다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액 또는 에멀젼 등의 형태를 취할 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과의 재구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제의 제조에 적합할 수 있다. 이들 제제는, 예를 들어 박테리아-보류 필터를 통한 여과에 의하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분을 비경구로 허용되는 액체 비히클 중에 용해 또는 현탁시킨다. 예시적인 비히클 및 용매는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적합한 완충제의 첨가에 의해 적합한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다. 용해도를 개선시키기 위해, 용해 증진제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 항산화제; 완충제; 정박테리아제; 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질; 현탁화제; 증점제; 보존제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴 등의 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 활성 성분의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 활성 성분의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로구체, 마이크로캡슐, 자성 마이크로구체, 오일 용액, 오일 현탁액, 에멀젼의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 생체적합성 담체(들), 리포솜, 나노입자, 이식물 또는 주입 장치에 혼입될 수 있다. 마이크로구체 및/또는 마이크로캡슐의 제조에 사용하기 위한 물질은 생분해성/생체침식성 중합체 예컨대 폴리락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리 (2-히드록시에틸-L-글루타민) 및 폴리 (락트산)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제어 방출 비경구 제제를 제제화할 때 사용될 수 있는 생체적합성 담체는 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 단백질, 예컨대 알부민, 지단백질 또는 항체를 포함한다. 이식물에 사용하기 위한 물질은 비-생분해성 (예를 들어 폴리디메틸실록산), 또는 생분해성 (예컨대, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르토 에스테르))일 수 있다.
국소 투여를 위해, 결정질 니라파립 유리 염기는 연고 또는 크림으로서 제제화될 수 있다. 결정질 니라파립 유리 염기는 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 결정질 니라파립 유리 염기는 편리하게는 환자에 의해 스퀴징되거나 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네뷸라이저는 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 결정질 니라파립 유리 염기 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 투여 형태 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 사용에 대한 지침서와 함께 밀봉된 용기 내에 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 다중 단위 용량을 포함하는 제조 물품 (예를 들어 키트)을 제공한다. 실시양태에서, 제조 물품은 인덕션 실(induction seal), 건조제 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
조합 요법
본원에 기재된 니라파립 유리 염기의 결정질 형태는 단독요법으로서 또는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 또는 요법 라인과의 조합 요법에서 유용할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 니라파립 유리 염기의 결정질 형태는 수술, 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 항혈관신생제 또는 항염증제와 조합되어 투여될 수 있다.
니라파립 유리 염기의 결정질 형태가 1종 이상의 상이한 치료제 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)와 조합되어 투여되는 경우에, 니라파립 유리 염기의 결정질 형태의 투여는 1종 이상의 상이한 치료제의 투여와 순차적으로 일어날 수 있다. 예를 들어, 니라파립 유리 염기의 결정질 형태의 투여는 1종 이상의 상이한 치료제의 투여 전에 일어난다. 실시양태에서, 니라파립 유리 염기의 결정질 형태의 투여는 1종 이상의 상이한 치료제의 투여 후에 일어난다. 다른 실시양태에서, 니라파립 유리 염기의 결정질 형태의 투여는 1종 이상의 상이한 치료제의 투여와 동시에 일어난다.
실시양태에서, 본원에 기재된 니라파립 유리 염기의 결정질 형태는 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 하기 중 임의의 것을 억제할 수 있는 작용제이다: PD-1 (예를 들어 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-PD-L2 요법을 통한 억제), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAG (예를 들어 LAG-3), CEACAM (예를 들어 CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GALS, 아데노신, TGFR (예를 들어 TGFR 베타), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO, 또는 CSF-1R. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체, 항체 접합체, 또는 그의 항원-결합 단편), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1 결합제 (예를 들어 항체, 항체 접합체, 또는 그의 항원-결합 단편)이다. 실시양태에서, PD-1 결합제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 실시양태에서, PD-1 결합제는 TSR-042, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR-001, 티슬렐리주맙 (BGB-A317), 세미플리맙 (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021, SHR-1316, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK 104, 또는 GLS-010이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-L1 또는 PD-L2 결합제 예컨대 두르발루맙 아테졸리주맙, 아벨루맙, BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, 또는 PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체이다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙이다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/179664, WO　2018/085468, 또는 WO　2018/129559에 개시된 바와 같다. 추가 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/179664, WO　2018/085468, 또는 WO　2018/129559에 개시된 방법에 따라 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 TSR-042이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제이다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 TIM-3 결합제 (예를 들어 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편)이다. 실시양태에서, TIM-3 결합제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 MBG453, LY3321367, Sym023, TSR-022 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2016/161270, WO 2018/085469, 또는 WO 2018/129553에 개시된 바와 같다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2016/161270, WO 2018/085469, 또는 WO 2018/129553에 개시된 바와 같이 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 TSR-022이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 소분자이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 LAG-3 결합제이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 IMP321, 렐라틀리맙 (BMS-986016), BI 754111, GSK2831781 (IMP-731), 노파르티스 LAG525 (IMP701), REGN3767, MK-4280, MGD-013, GSK-2831781, FS-118, XmAb22841, INCAGN-2385, FS-18, ENUM-006, AVA-017, AM-0003, 아박타(Avacta) PD-L1/LAG-3 이중특이적 아파머, 아이온크투라(iOnctura) 항-LAG-3 항체, 아르쿠스(Arcus) 항-LAG-3 항체, 또는 Sym022, 또는 TSR-033이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 WO2016/126858 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US18/30027에 개시된 바와 같다. 일부 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 WO2016/126858 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US18/30027에 개시된 바와 같이 투여된다. 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 TSR-033이다.
실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 PD-1 억제제 (예를 들어 TSR-042, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 TIM-3 억제제 (예를 들어 TSR-022)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 LAG-3 억제제 (예를 들어 TSR-033)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 PD-1 억제제 (예를 들어 TSR-042, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙) 및 TIM-3 억제제 (예를 들어 TSR-022)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 PD-1 억제제 (예를 들어 TSR-042, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어 TSR-033)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 TIM-3 억제제 (예를 들어 TSR-022) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어 TSR-033)와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 PD-1 억제제 (예를 들어 TSR-042, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙), TIM-3 억제제 (예를 들어 TSR-022) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어 TSR-033)와 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 1종 이상의 화학요법제와 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 백금-기반 화학요법제 (예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 및 사트라플라틴 중 1종 이상)와 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캠포테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈인 화학요법제와 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 니라파립 정제 조성물은 조절 T 세포 (Treg) 억제제, 대식세포 억제제, 항원 특이적 면역 반응 인핸서 작용제, 항원 특이적 면역 반응 인핸서 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제 또는 그의 조합인 제2 작용제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 제2 작용제는 국제 출원 번호 PCT/US18/33437 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 임의의 제2 작용제이다.
실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대식세포 동원 억제제 (예를 들어 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합), M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화 작용제, 대식세포 활성 억제 작용제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 대식세포 동원 억제제는 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, M2 대식세포 항생존제는 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 리스테리아 모노시토겐스(Listeria monocytogens), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화 작용제는 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어 Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리(Poly)I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 대식세포 활성 억제제는 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (예를 들어 대식세포 활성 억제제는 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), 또는 CNI-1493, 또는 그의 조합임). 실시양태에서, 대식세포 억제 작용제는 항-IL-1α 작용제 (예를 들어 크실로닉스)이다.
실시양태에서, 조절 T 세포 (Treg) 억제제는 Treg 제거제, Treg 이동 억제 작용제, Treg 기능 억제 작용제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, Treg 제거제는 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, Treg 이동 억제 작용제는 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, Treg 기능 억제 작용제는 항-CTLA4 작용제 (예를 들어 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응 인핸서 작용제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 항-IDO 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, GITR 자극제는 DTA-1, mGITRL, pGITRL 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 항-CTLA4 작용제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 케모카인 신호전달 작용제는 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 시토카인 신호 자극제는 인터류킨 또는 인터페론이다. 실시양태에서, 인터류킨은 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 인터페론은 IFN 알파이다.
실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응 인핸서 작용제는 플라보노이드 (예를 들어 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 항혈관신생제는 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질 및 그의 조합이다. 실시양태에서, 항혈관신생제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시키거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제하거나, 혈관신생촉진의 기능을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제하거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시키거나, 혈관 발아를 억제하거나 또는 이들의 임의의 조합이다. 실시양태에서, 항혈관신생제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 제조된 추출물; 천연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제한다.
일부 실시양태에서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 혈관신생 억제제는 감마-세크레타제 억제제 (GSI), siRNA, 또는 Notch 수용체 또는 리간드에 대한 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 Akt 억제제, 칼시뉴린 자동억제 펩티드, ET-18-OCH3, Go 6983, NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르, p21-활성화 키나제 억제제, cPLA2α 억제제, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, VEGFR 티로신 키나제 억제제 V, VEGFR2 키나제 억제제 VI, VEGFR2 키나제 억제제 III, ZM 336372 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 VEGF 패밀리 단백질 및/또는 VEGFR 패밀리 단백질을 억제한다. 일부 실시양태에서, VEGF 패밀리 단백질은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 라니비주맙, OPT-302, ziv-아플리베르셉트 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 또는 그의 임의의 조합이다.
본원에 일반적으로 기재된 하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
본 발명의 예시적인 측면 및 실시양태
본 발명의 예시적인 측면 및 실시양태는 본원에 기재되며 항목 1-40을 포함한다.
항목 1. 결정질 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기.
항목 2. 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 3. 항목 2에 있어서, 18.7 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 4. 항목 2 또는 항목 3에 있어서, 18.7 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 5. 항목 2 또는 항목 3에 있어서, 18.7 및 19.6 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 6. 항목 2 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 18.7, 19.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 7. 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 8. 항목 2 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 9. 항목 2 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 10. 항목 2 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 적어도 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 11. 항목 2 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 12. 항목 2 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 22.4, 23.2, 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 13. 항목 2 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 22.4, 23.2, 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 14. 항목 2 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 22.4, 23.2, 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 15. 항목 2 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 22.4, 23.2, 및/또는 29.3 ±0.2° 2θ에서의 적어도 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 16. 항목 2 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 22.4, 23.2, 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 17. 항목 2 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2 및 29.3 ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
항목 18. 항목 2 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 표에 따른 2θ 값 및 임의로 또한 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 니라파립 유리 염기의 결정질 형태 I.
Figure pct00009
항목 19. 항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 20. 항목 1 내지 19 중 어느 한 항목에 있어서, 약 1652 cm-1에서의 피크 및 약 1608 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 21. 항목 1 내지 20 중 어느 한 항목에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 22. 항목 1 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 약 960.3, 1457.5 및 1607.0 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 23. 항목 1 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 24. 항목 1 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 약 185-195℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 25. 항목 1 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 DTA 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 26. 항목 1 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 27. 항목 1 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 약 25℃에서 최대 약 90%의 상대 습도에서 약 1 중량% 미만의 물을 흡착하는 것을 특징으로 하는 결정질 니라파립 유리 염기.
항목 28. 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 II, III, IV 또는 V.
항목 29. 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 결정질 니라파립 유리 염기를 포함하는 조성물이며, 무정형 니라파립, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것인 조성물.
항목 30. 항목 29에 있어서, 조성물 중 총 니라파립의 약 10% 미만 (또는 약 5% 미만)이 상기 무정형 니라파립, 상기 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태의 형태인 조성물.
항목 31. 항목 1 내지 28 중 어느 하나의 결정질 니라파립 유리 염기, 또는 항목 29 또는 30의 조성물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
항목 32. 항목 1 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 요법에 사용하기 위한 결정질 니라파립 유리 염기, 조성물 또는 제약 조성물.
항목 33. 의약의 제조에서의, 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 결정질 니라파립 유리 염기, 또는 항목 29 또는 30의 조성물, 또는 항목 31의 제약 조성물의 용도.
항목 34. 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 결정질 니라파립 유리 염기, 또는 항목 29 또는 30의 조성물, 또는 항목 31의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법.
항목 35. 항목 34에 있어서, 암을 치료하는 방법인 방법.
항목 36. 항목 35에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 연관된 것인 방법.
항목 37. 항목 35 또는 36에 있어서, 상기 암이 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, 또는 XRCC2, 또는 이들의 임의의 조합에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
항목 38. 항목 35 내지 37 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암인 방법.
항목 39. 항목 1 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 34 내지 38 중 어느 한 항목에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 결정질 니라파립 유리 염기, 조성물 또는 제약 조성물.
항목 40. 항목 34 내지 38 중 어느 한 항목에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 결정질 니라파립 유리 염기, 또는 항목 29 또는 30의 조성물, 또는 항목 31의 제약 조성물의 용도.
실시예
분석 절차
X선 분말 회절
XRPD 분석은 전형적으로 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'pert pro) 상에서 3 내지 35° 2θ에서 샘플을 스캐닝하며 수행하였다. 물질을 서서히 분쇄하여 임의의 응집체를 해체시키고, 캅톤(Kapton) 또는 마일라(Mylar) 중합체 필름이 구비된 다중-웰 플레이트 상에 로딩하여 샘플을 지지시켰다. 이어서, 멀티-웰 플레이트를 회절계에 배치하고, 40 kV / 40 mA 발전기 설정을 사용하여 투과 모드 (스텝 크기 0.0130° 2θ)로 실행되는 Cu K 방사선 (α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)을 사용하여 분석하였다.
달리 언급되지 않는 한, XRPD 분석은 실온 및 상압 및 약 30%와 약 50% 사이의 상대 습도 (예를 들어 약 40%)에서 수행하였다.
NMR 분석
NMR 방법은 전형적으로 DCH 크리오프로브가 구비된 브루커(Bruker) AVIIIHD 분광계 상에서 수행하였다. 실험을 중수소화 DMSO 중에서 수행하였고, 각각의 샘플을 약 10 mM 농도로 제조하였다. 달리 언급되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 실온 (예를 들어 약 300K)에서 획득하였다.
고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출 (HPLC-UV)
HPLC는 전형적으로 하기 파라미터를 사용하여 수행하였다:
칼럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 150 x 3.9 mm, 5 μm
칼럼 온도: 40℃
오토샘플러 온도: 5℃
UV 파장: 220 nm
주입 부피: 4.3 μl
유량: 1.962 mL/분
이동상 A: 물 중 0.1% 과염소산
이동상 B: 아세토니트릴
전형적으로 사용되는 구배 프로그램은 하기와 같았다:
Figure pct00010
기체 크로마토그래피 (GC)
GC 분석은 전형적으로 시마즈(Shimadzu) GC2010 기기 상에서 불꽃 이온화 검출기 (240℃)와 DB-624 칼럼 (30 m x 0.32 mm, 1.8 μm)을 사용하여 수행하였다. 운반 기체는 질소 (30 mL/분)였고, 수소 및 공기 유량은 각각 40 mL/분 및 400 mL/분이었다. 1.00 μL의 주입 부피를 사용하였고, 칼럼 유량은 1.2 mL/분 (선형 속도)이었다. 전형적으로 사용되는 프로그램은 다음과 같다:
주입 온도: 200℃
45℃에서 유지 시간: 5분
램프: 10℃/분
220℃에서 유지 시간: 5분
실행 시간: 25.5분
편광 현미경검사 (PLM)
결정화도 (복굴절)의 존재는 전형적으로 모틱(Motic) 카메라 및 영상 캡처 소프트웨어 (모틱 이미지 플러스(Motic Images Plus) 2.0)가 구비된 올림푸스(Olympus) BX50 편광 현미경을 사용하여 결정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 영상은 20x 대물렌즈를 사용하여 기록되었다.
주사 전자 현미경검사 (SEM)
SEM 분석은 전형적으로 칼 자이스 시그마 필드 방출(Carl Zeiss Sigma Field emission) SEM을 사용하여 수행하였다. 탄소 탭을 사용하여 샘플을 스터브 상에 장착하고, 15 nm AuPd로 코팅하고, 5 KV, 30 μm 구멍 및 5 mm 작업 거리에서 영상화하였다.
적외선 분광분석법 (FT-IR)
적외선 분광분석법은 전형적으로 브루커(Bruker) ALPHA P 분광계 상에서 수행하였다. 충분한 물질을 분광계 플레이트의 중심에 배치하고, 하기 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 얻었다:
분해능: 4 cm-1
배경 스캔 횟수: 16스캔
샘플 스캔 횟수: 16스캔
데이터 수집: 4000 내지 400 cm-1
결과 스펙트럼: 투과도
소프트웨어: 오푸스(OPUS) 버전 6
열중량측정 분석 (TGA)
전형적으로, 대략 5 mg의 물질을 개방 알루미늄 팬에 칭량하고, 동시 열중량측정/시차 열 분석기 (TG/DTA)에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 20℃에서부터 350℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고, 그 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 사건 (DTA)과 함께 기록하였다. 퍼지 기체로서 질소를 300 cm3/분의 유량으로 사용하였다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
전형적으로, 대략 5 mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀적으로 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 냉각된 세이코(Seiko) DSC6200 (냉각기가 구비됨)에 로딩하고, 20℃에서 유지하였다. 안정한 열-유동 반응이 얻어지면, 샘플 및 기준물을 10℃/분의 스캔 속도로 용융 (가능한 경우)될 때까지, 가열하고, 생성되는 열 유동 반응을 모니터링하였다. 퍼지 기체로서 질소를 50 cm3/분의 유량으로 사용하였다.
가변 온도 X선 분말 회절 (VT-XRPD)
VT-XRPD 분석은 전형적으로 온도 챔버가 구비된 필립스 엑스퍼트 프로 다목적 회절계(Philips X'Pert Pro Multipurpose diffractometer) 상에서 수행하였다. 40 kV/ 40 mA 발전기 설정을 사용하여 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하구조 (스텝 크기 0.008° 2θ)로 전개되는 Cu K 방사선 (α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)을 사용하여 4 내지 35° 2θ 사이에서 샘플을 스캐닝하였다. 프로그램은 다음과 같았다 (달리 언급되지 않는 한):
- 10℃/분으로 25℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 200℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- -10℃/분으로 25℃로 냉각 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 122℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 132℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 150℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 168℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 171℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- 10℃/분으로 200℃로 가열 → 5분 유지 → 스캔
- -10℃/분으로 25℃로 냉각 → 5분 유지 → 스캔
중량측정 증기 수착 (GVS)
전형적으로, 대략 10-20 mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 저울 팬 내에 배치하고, 히덴 애널리티컬(Hiden Analytical)의 이가소르프 수분 수착 분석기(IGASorp Moisture Sorption Analyser) 저울 내에 로딩하였다. 샘플을 40-90% 상대 습도 (RH)에 걸쳐 10% 증분의 램핑 프로파일에 적용하였고, 각 단계에서 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지 (98% 단계 완료, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 60분) 샘플을 유지하였다. 수착 사이클을 완료한 후에, 샘플을 동일한 절차를 이용하여 0% RH로 건조시켰고, 최종적으로 40% RH의 출발점으로 되돌렸다. 2회의 사이클을 수행하였다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습성을 결정하였다.
실시예 1: 결정질 니라파립 유리 염기 형태 I
니라파립 유리 염기 (형태 I)는 니라파립 토실레이트 1수화물 (니라파립으로부터, 예를 들어 WO 2014/088983 또는 PCT/US2018/029131에 기재된 바와 같이 수득됨)을 수산화나트륨을 사용해 전환시키고, 이어서 2-MeTHF로부터 결정화함으로써 제조하였다.
니라파립 유리 염기 (형태 I)의 제조
2-MeTHF (1L) 중 50.0 g (97.9 mmol) 니라파립 토실레이트 1수화물의 혼합물에 실온에서 1% NaOH 용액 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 수성 층을 분리하고, 2-MeTHF (0.5L, 2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1L)로 세척하였다. 용액을 부분 진공 하에 천천히 30℃ 미만에서 약 20 ml의 현탁액이 남을 때까지 농축시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 23.8 g (75.9%)의 회백색 결정질 고체 (m.p. 189℃)를 수득하였다. [M+H]+, m/z 321, 예상 동위원소 패턴. 순도는 HPLC에 의해 대략 99.9%인 것으로 밝혀졌다.
1H NMR (500.12 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.1, 7.0 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.1, 8.1 Hz), 7.90 (br. s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=7.2, 8.3 Hz), 3.00 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.94 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.91, (d, 1H, J=13.0 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H).
13C NMR (125.77 MHz, DMSO-d6) δ 166.1, 146.5, 146.4, 138.0, 130.1, 128.7 (2C), 125.8, 123.9, 123.8, 122.3, 121.9, 121.1 (2C), 54.0, 46.4, 43.6, 32.3 및 27.0.
니라파립 유리 염기 (형태 I)의 특징화
니라파립 유리 염기 형태 I은 다양한 분석적 물리적 및 화학적 방법에 의해 특징화하였다. 결과는 형태 I 유리 염기가 고도로 결정질이며 비-흡습성임을 나타내었다.
도 1은 니라파립 유리 염기 형태 I의 XRPD 회절도를 나타낸다. 하기 표 1은 회절각 값 및 상대 강도를 열거한다:
표 1:
Figure pct00011
가시광 분광분석법 (도 2A 및 2B)은 니라파립 유리 염기 형태 I이 크기가 대략 10 μm인 다양한 응집체로 이루어졌음을 나타내었다. 물질은 편광 하에 복굴절을 나타냈다 (도 2C 및 2D).
도 3은 니라파립 유리 염기 형태 I의 다양한 척도에서의 SEM 분석을 나타낸다.
도 4는 니라파립 유리 염기 형태 I의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 하기 표 2는 회절각을 열거한다:
표 2:
Figure pct00012
Figure pct00013
주요 흡수 밴드는 구조와 일치하며, 여기서 3373-2807 cm-1에서의 피크는 N-H 및 C-H 스트레치 (아미드, NH2 및 알칸/알켄)로서 지정되고, 1652에서의 피크는 C=O 스트레치 (아미드)로서 지정되고, 1608에서의 밴드는 N-H 벤드 (아미드)로서 지정된다.
도 5는 니라파립 유리 염기의 라만 스펙트럼을 나타낸다 (λex = 785 nm). 하기 표 3은 피크를 열거한다:
표 3:
Figure pct00014
TG 온도기록도는 도 6 (상단 선, 우측 축)에 제시되며, 이는 초기로부터의 유의한 질량 손실을 나타내지 않았다. DTA 온도기록도 (도 6, 대각선, 좌측 축)는 약 188℃에서 개시되는 물질의 용융으로 인한 것일 수 있는 예리한 흡열 사건 (△H = 96.2 J/g)을 나타낸다.
DSC 온도기록도는 도 7에 제시되며, 샘플 용융으로 인한 것일 수 있는 단일의 예리한 흡열 사건 (개시 ~ 189.0℃)을 나타낸다.
GVS 등온선 (이중 사이클)은 도 8에 제시된다. GVS 분석은 최대 90% RH에서 약 0.7% 질량 증가를 나타낸다. 따라서, 물질은 비-흡습성이다.
칼 피셔 적정에 의해 물 함량은 0.29%인 것으로 결정되었다 (2회 실험의 평균).
실시예 2: 무정형 니라파립 유리 염기
무정형 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드는, 예를 들어 문헌 [Jones et al. (J. Med. Chem., 2009, 52:7170-7185)]에 기재된 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 간략하게, 표제 화합물을, CO2를 초임계 용리액으로서 사용하는 키랄 SFC 정제 (칼럼, 키랄팩(Chiralpak AS-H), 1 mm x 25 mm; 유량 = 10 mL/분; Tcol = 35℃; Pcol = 100 bar; 개질제, 4% Et2NH를 함유하는 55% iPrOH)에 의한 라세미 3-{4-[7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드의 분리에 의해 제조하였다. 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드는 제2 피크 (RT = 6.51분)로서 용리되었고, 용매를 증발시킨 후, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (99.2% ee)로서 수득하였다.
대안적으로, 표제 화합물은 본원에 개시된 니라파립의 결정질 형태 중 하나, 예를 들어 실시예 1에 기재된 바와 같은 형태 I을 용해시킴으로써 제조된 용액의 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 간략하게, 140 mg의 니라파립 유리 염기 형태 I을 1,4-디옥산 (~10 mL) 및 물 (~8 mL) 중에 용해시키고 (온화하게 가열하면서), 14개 바이알로 동등하게 분할하였다. 이어서, 이들 바이알을 -50℃에서 동결시킨 후, 밤새 동결 건조시켰다. 동결건조 물질의 하나의 바이알을 취하여 XRPD에 의해 분석하였다.
도 9는 동결건조에 의해 제조된 무정형 니라파립 유리 염기의 XRPD 회절도를 나타내며, 이로부터 물질이 실질적으로 무정형 형태임을 관찰할 수 있다.
실시예 3: 결정질 니라파립 유리 염기 형태 II 및 형태 III
결정질 니라파립 유리 염기를 에탄올 중 용액/현탁액으로부터 (형태 II) 및 MEK, 2-프로판올, 아세톤, TBME, THF 및 톨루엔 중 용액/현탁액으로부터 (형태 III) 결정질 형태로 수득하였다.
간략하게, 50 μL 분취량의 적절한 용매를 무정형 니라파립 유리 염기 (실시예 2에 기재된 바와 같이 수득됨)의 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물을 용해에 대해 검사하고, 용해가 명백하지 않은 경우, 혼합물을 약 50℃로 가열하고 다시 검사하였다. 300 μL의 용매를 첨가한 후, 100 μL 분취량을 순차적으로 첨가하였다. 용해가 관찰될 때까지 또는 1 mL의 용매가 첨가될 때까지 이 절차를 계속하였다. 용해가 일어나지 않으면, 고체를 여과에 의해 단리하고 XRPD 패턴을 수집하였다. 용해가 발생한 경우, 용매를 증발시키고, 남아있는 임의의 고체에 대해 XRPD 패턴을 수집하였다. 에탄올에서만 완전한 용해가 관찰되었다 (약 40℃로 가열함). 니라파립 유리 염기는 2-프로판올 중에 부분적으로 가용성이었다.
니라파립 유리 염기 형태 II (에탄올로부터) 및 형태 III (아세톤으로부터)에 대한 XRPD 회절도는 각각 도 10 및 11에 나타낸다. 하기 표 4 및 5는 각각 도 10 및 11로부터의 회절각 값 및 상대 강도를 열거한다:
표 4:
Figure pct00015
표 5:
Figure pct00016
실시예 4: 결정질 니라파립 유리 염기 형태 IV
니라파립 유리 염기 형태 IV를 용융-냉각 사이클을 사용하여 수득하였다.
니라파립 유리 염기 형태 I 5 mg을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀적으로 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 냉각된 세이코(Seiko) DSC6200 (냉각기가 구비됨)에 로딩하고, 20℃에서 유지하였다. 안정한 열-유동 반응이 얻어지면, 샘플 및 기준물을 10℃/분의 스캔 속도로 가열하여 용융시키고, 생성되는 열 유동 반응을 모니터링하였다. 퍼지 기체로서 질소를 50 cm3/분의 유량으로 사용하였다. 물질을, 용융점을 단지 넘도록 (약 200℃) 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 이어서 다시 용융 상태로 가열하였다.
제1 용융 및 냉각 사이클 후의 DSC 온도기록도 (도 12에 제시됨)는 형태 I에 대한 온도기록도와 상이하였고, 이것은 재결정화로 인한 것일 수 있는 발열 사건 (약 122℃ 개시)을 나타내었다. 동일한 열 프로파일로 VT-XRPD를 사용하여 평가하였을 때, XRPD 패턴은 제1 용융-냉각 사이클 후에 무정형 물질이 수득되었음을 나타내었다 (도 13). 약 122℃로 재가열되었을 때, XRPD 패턴은 형태 IV로의 재결정화를 나타내었고, 이는 추가의 재결정화가 일어날 때인 약 168℃에서 용융이 개시될 때까지 지속되었다 (도 14). 하기 표 6은 니라파립 유리 염기 형태 IV의 XRPD 회절도로부터의 회절각 값 및 상대 강도를 열거한다 (도 14, 122℃ 트레이스):
표 6:
Figure pct00017
형태 IV의 1H-NMR 스펙트럼 (도 16, 하부 트레이스)은 형태 I의 것 (도 16, 상부 트레이스)과 동일하였고, 이는 재가열 공정 동안 화학 반응은 일어나지 않았지만 일부 구조적 변화가 일어났음을 나타낸다.
실시예 5: 니라파립 유리 염기에 대한 용해도 연구
니라파립 유리 염기 (형태 I 및 무정형)의 수용해도를 다양한 (생리학상 관련) pH의 조건 하에 평가하였다.
각각의 샘플에 대해, 30 mg의 유리 염기를 바이알에 (삼중으로) 칭량하고, 1 mL의 물 또는 완충제를 첨가하였다. 하기 완충제 (각 경우에 50 mM)를 사용하였다:
pH 1: 25 mL KCl 용액 (물 100 mL 중에 1.49 g 용해됨) 및 42.5 mL HCl 용액 (물을 사용해 100 mL로 구성된 1.66 mL)을 함께 첨가하고, 물을 사용해 100 mL로 구성하였음;
pH 4.5: 무수 아세트산나트륨 (1.07 g)을 물 (약 150 mL) 중에 용해시킨 후, 5.9 mL 아세트산 용액 (물을 사용해 100 mL로 구성된 11.6 mL 빙초산)을 첨가하였음. 생성된 용액을 물을 사용해 500 mL로 구성하였음;
pH 6.8: 25 mL의 KH2PO4 용액 (2.72 g을 약 80 mL의 물 중에 용해시키고, 물을 사용해 100 mL로 구성함) 및 11.2 mL의 NaOH 용액 (물을 사용해 800 mg의 수산화나트륨을 용해시키고, 100 mL로 희석함)을 함께 첨가하고, 물을 사용해 100 mL로 구성하였음.
생성된 샘플을 37℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 추가의 결정질 유리 염기 20 mg을 pH 1 완충제 샘플에 첨가하였다. 이어서, 모든 샘플을 37℃에서 23시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 각각의 샘플을 여과하고, 모액 중 니라파립의 농도를 HPLC에 의해 평가하였다. 여과에 의해 단리된 임의의 고체를 XRPD에 의해 평가하여 물질의 형태가 변화되었는지 여부를 결정하였다.
무정형 니라파립 유리 염기 및 니라파립 유리 염기 형태 I의 용해도는 하기 표 7에 제시된다. 각각의 경우에, 보고된 용해도 값은 용액 중 니라파립의 농도에 대한 삼중 측정의 평균이다.
표 7:
Figure pct00018
표 7의 데이터는 결정질 니라파립 유리 염기가 화합물의 무정형 형태만큼 우수한 (그보다 낫지는 않더라도) 낮은 pH 매질에서의 용해도를 갖는다는 것을 시사한다. 이는 생체내, 예를 들어 위장의 낮은 pH 환경으로의 화합물의 투여에 대한 잠재적 이점을 시사한다.
결정질 샘플의 여과 후에 남아있는 고체 물질에 대해 수득된 XRPD 데이터는 결정질 형태가 각 경우에 변화되지 않았음을 나타내었다. 무정형 샘플의 여과 후에 남아있는 고체 물질에 대해 수득된 XRPD 데이터는 새로운 결정질 형태가 수득되었음을 시사하였다 (형태 V). 예시적인 XRPD 스펙트럼 (물과 진탕시킨 샘플로부터의 것)을 도 15에 제시한다. 하기 표 8은 도 15의 XRPD 회절도로부터의 회절각 값 및 상대 강도를 열거한다:
표 8:
Figure pct00019
본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참조문헌의 교시 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명은 특히 그의 예시적인 실시양태를 참조하여 제시되고 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (22)

  1. 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 12.2, 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2, 25.2, 27.9 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질.
  3. 제1항에 있어서, Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5, 23.2 및 29.3도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 18.7, 19.6, 21.6, 22.4, 22.5 및 23.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 15.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ의 회절각을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, Cu K 방사선을 사용하여 측정 시 약 18.7, 19.6, 21.6 및 22.5도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 표에 따른 2θ 값 및 임의로 또한 상대 강도를 갖는 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
    Figure pct00020
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 최대 약 90%의 상대 습도에서 약 1 중량% 미만의 물을 흡착하는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
  10. 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (니라파립) 유리 염기의 결정질 형태 II, III, IV 또는 V.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 무정형 니라파립, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 조성물 중 총 니라파립의 약 10% 미만 또는 약 5% 미만이 상기 무정형 니라파립, 상기 니라파립의 제약상 허용되는 염, 및/또는 니라파립 또는 니라파립 염의 임의의 다른 고체 형태의 형태인 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 제11항 또는 제12항의 조성물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 결정질 형태, 조성물 또는 제약 조성물.
  15. 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태, 또는 제11항 또는 제12항의 조성물, 또는 제13항의 제약 조성물의 용도.
  16. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 결정질 니라파립 유리 염기, 또는 제11항 또는 제12항의 조성물, 또는 제13항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 졸중, 자가면역 당뇨병, 신경계 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암을 치료하는 방법인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 연관된 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 암이 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, 또는 XRCC2, 또는 그의 임의의 조합에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암인 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 결정질 형태, 조성물 또는 제약 조성물.
  22. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태, 또는 제11항 또는 제12항의 조성물, 또는 제13항의 제약 조성물의 용도.

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