JP2007535895A5

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Publication number: JP2007535895A5
Application number: JP2006514278A
Authority: JP
Filing date: 2004-05-03
Publication date: 2011-08-11

Description

単一療法群では腫瘍退縮は観察されなかった。対照腫瘍はそのままで、40日目での単一療法群と同様に22日目に高度に血管新生を示した。しかしながら、CPT-11及びmAbA12を用いる併用療法は、8動物中6動物において部分的に腫瘍退縮が起こり、パクリタキセル及びmAbA12を用いる併用療法は、8動物中3動物において腫瘍退縮が起こった。

本明細書に開示される本発明の原理におけるバリエーションが当業者によってなされることは理解および予想され、かかる修飾が本発明の範囲に含まれるものであることが意図される。

図１は、２Ｆ８重鎖可変ドメインのヌクレオチド配列（配列番号１）を示す。図２は、２Ｆ８重鎖可変ドメインのアミノ酸配列（配列番号２）を示す。ＣＤＲは太字で下線を引いてある。図３は、完全２Ｆ８重鎖のヌクレオチド配列（配列番号３）を示す（下線：分泌シグナル配列；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図４は、完全２Ｆ８重鎖のアミノ酸配列（配列番号４）を示す（下線：分泌シグナル配列；太字：ＣＤＲ；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図５は、２Ｆ８軽鎖可変ドメインのヌクレオチド配列（配列番号５）を示す。図６は、２Ｆ８軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列（配列番号６）を示す。ＣＤＲは太字で下線を引いてある。図７は、完全２Ｆ８軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号７）を示す（下線：分泌シグナル配列；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図８は、完全２Ｆ８軽鎖のアミノ酸配列（配列番号８）を示す（下線：分泌シグナル配列；太字：ＣＤＲ；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図９は、Ａ１２軽鎖可変ドメインのヌクレオチド配列（配列番号９）を示す。図１０は、Ａ１２軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列（配列番号１０）を示す。ＣＤＲは太字で下線を引いてある。図１１は、完全Ａ１２軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号１１）を示す（下線：分泌シグナル配列；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図１２は、完全Ａ１２軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１２）を示す（下線：分泌シグナル配列；太字：ＣＤＲ；斜体：ＩｇＧ１不変領域）。図１３は、抗体２Ｆ８及びＡ１２のＶ_Ｈ及びＶ_ＬＣＤＲ配列を示す。Ｖ_ＬＣＤＲの相違に下線を引いてある。図１４は、２Ｆ８及びＡ１２の軽鎖可変領域アミノ酸配列間の相同性を示す。配列の相違を四角で囲み、ＣＤＲを強調してある。図１５は、固定化溶解性ＩＧＦ−ＩＲへのＩＧＦ−Ｉの結合を阻害する抗体２Ｆ８及びＡ１２の能力を測定するアッセイの結果を示す。カッパ及びラムダ軽鎖不変領域を有するＡ１２抗体を試験した。図１６は、ＩＧＦ−ＩのＭＣＦ７細胞への結合を阻害する抗体２Ｆ８及びＡ１２（ラムダ軽鎖）の能力を測定するアッセイの結果を示す。図１７は、インシュリンのＺＲ７５−Ｉ細胞への結合を阻害する抗体２Ｆ８及びＡ１２の能力を測定するアッセイの結果を示す。図１８Ａは、ＭＣＦ７乳癌細胞依存性有糸分裂生起アッセイにおける３Ｈ−チミジン取り込みに与えるＡ１２抗体の影響を示す。図１８Ｂは、ＢｘＰＣ−３膵臓癌細胞依存性有糸分裂生起アッセイにおける３Ｈ−チミジン取り込みに与えるＡ１２抗体の影響を示す。図１８Ｃは、ＨＴ−２９結腸癌細胞依存性有糸分裂生起アッセイにおける３Ｈ−チミジン取り込みに与えるＡ１２抗体の影響を示す。図１９Ａは、ＩＧＦ−Ｉ介在受容体ホスホリル化の阻害を示す。抗体Ａ１２及び２Ｆ８によるＭＣＦ７乳癌細胞での阻害。図１９Ｂは、ＩＧＦ−Ｉ介在受容体ホスホリル化の阻害を示す。抗体Ａ１２によるＨＴ−２９結腸癌細胞及びＢｘＰＣ−３膵臓癌細胞での阻害。図２０Ａは、抗体Ａ１２及び２Ｆ８による下流エフェクター分子のＩＧＦ−Ｉ介在ＭＡＰＫホスホリル化の阻害を示す。図２０Ｂは、抗体Ａ１２及び２Ｆ８による下流エフェクター分子のＩＧＦ−Ｉ介在Ａｋｔホスホリル化の阻害を示す。図２１は、ヒト及びネズミＩＧＦ−ＩＲ陽性及び陰性細胞株への抗体Ａ１２の結合を示す。ＭＣＦ７：ヒト乳癌細胞株；Ｒ−：マウス胚繊維芽細胞；ＨＥＬ：ヒト白血病細胞；ルイス肺：マウス肺癌細胞。図２２Ａは、ＭＣＦ７細胞上のＩＧＦ−ＩＲへの結合後の標識抗体Ａ１２の内在化を示す。図２２Ｂは、細胞表面会合ＩＧＦ−ＩＲの減少を示す。図２２Ｃは、Ａ１２で長期処理後の総細胞ＩＧＦ−ＩＲの分解を示す。図２３は、抗体ＳＦ８及びＣＰＴ−１１（イリノテカン）の単独又は併用によるヌードマウスでのＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍成長の阻害を示す。図２４は、ヌードマウスでのＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍成長に与える抗体Ａ１２の効果を示す。図２５は、ヌードマウスでのＭＣＦ７ヒト乳癌成長に与える抗体Ａ１２の効果を示す。図２６は、抗体Ａ１２、ゲムシタビン又はＣＰＴ−１１（イリノテカン）を単独又は併用するヌードマウスでのＢｘＰＣ−３膵臓癌異種移植の阻害を示す。図２７は、抗体Ａ１２、パクリタキセル又はＣＰＴ−１１（イリノテカン）を単独又は併用するヌードマウスでのＨＴ−２９結腸癌異種移植の阻害を示す。