KR20140113629A - 사이클로덱스트린 및 소수성 약물을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법 - Google Patents

사이클로덱스트린 및 소수성 약물을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주사용 약제학적 조성물, 사용 방법 및 제제에 관한 것이며, 여기에서 조성물은 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는 하나 이상의 수용성 복합체; 적어도 하나의 보존제; 및 적어도 하나의 공용매를 포함한다. 조성물은 적어도 비경구로 적용되는 경우에서와 같이 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능 (Efficacy of Antimicrobial Preservation)에 대한 유럽 약전 2011 시험 (European Pharmacopoeia 2011 Test)과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 기준을 충족하는, 항균 유효성 시험 (Antimicrobial Effectiveness Testing)에 대한 미국 약전 2011 가이드라인 (United States Pharmacopeia 2011 Guidelines)에 따라서 효과적으로 보존된다.

Description

사이클로덱스트린 및 소수성 약물을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법{Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug}
본 출원은 2011년 11월 29일자 출원된 호주 가특허 출원 제2011904970호와 2012년 11월 9일자 출원된 호주 가특허 출원 제2012904962호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 적어도 비경구로 적용되는 경우에서와 같이 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능 (Efficacy of Antimicrobial Preservation)에 대한 유럽 약전 2011 시험 (European Pharmacopoeia 2011 Test)과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 기준을 충족하는, 항균 유효성 시험 (Antimicrobial Effectiveness Testing)에 대한 미국 약전 2011 가이드라인 (United States Pharmacopeia 2011 Guidelines)에 따라서 효과적으로 보존되는 주사용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 단일 용량 또는 다중 용량을 취하도록 허용하는 적당한 크기의 용기 내에 저장될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 정의된 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
사이클로덱스트린은 도넛형의 구조를 보유하는 사이클릭 올리고사카라이드이고, 소수성/친유성 중앙 공동 및 친수성 외측 표면을 보유한다. 자연계에는 다수의 상이한 사이클로덱스트린 구조가 존재하며, 가장 지배적인 것은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린이고, 이들은 각각 6, 7 및 8개의 글루코피라노즈 단위로 구성된다.
사이클로덱스트린은 본질적으로 물에서 불용성이거나 열등한 용해도를 보이는 약제 또는 약물의 용해도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 사이클로덱스트린 및 이들의 유도체를 채용하면 수용성 복합체의 가역적인 형성을 통해 약물을 안정화시킬 수 있다. 이들 복합체의 형성은 용액 중에 존재하는 약물과 다른 종들 사이에 일어날 수 있는 부반응의 발생을 금하거나 감소시킬 수 있다. 약물 분자는 전체적으로 또는 부분적으로 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 중앙 공동 내부에 존재하여 포접 복합체(inclusion complex)를 만들어낸다. 결과적으로, 다양한 사이클로덱스트린 및 이들의 유도체가, 예를 들어, Alfaxan®(국제 특허 공개 제01/70234호)에서 약제학적 부형제로 사용하기에 안전한 것으로 간주되었다.
전형적으로 β-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린 유도체가 의약품(medicament)의 제조에 사용된다. 이는 다른 긍정적인 속성 중에서도 친유성 공동의 크기, 저가의 분자와 커플링된 상업적 이용가능성을 포함하는 다수의 이유에 기인한다.
하나의 중요한 유도체는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, 이는 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린과 비교할 때 더 수용성이고 독물학적으로 더욱 무독한 것으로 나타났다. 또한, 다양한 연구에서, 이 유도체는 랫트, 마우스 및 개를 포함하는 다양한 동물종에서 용인될 수 있는 것으로 나타났다(S. Gould et al ., Food and Chemical Technology, 43, 1451-1459, 2005).
사이클로덱스트린 및 이들의 유도체가 수성 매체에서 재료를 가용화시키기 위해 사용되는 경우, 용액 중에 존재하는 다양한 종들 사이에 사이클로덱스트린 분자의 중앙 공동을 점유하려는 경쟁이 일어날 수 있다. 이는 한 화합물이, 존재할 수 있는 임의의 다른 화합물들과 비교하여, 더 큰 정도로 가용화될 수 있음을 의미한다. 이는 사이클로덱스트린으로 약제학적 화합물을 가용화시키는 경우에 중요하게 고려해야하는 점인데, 왜냐하면 이상적으로 사이클로덱스트린 내로 혼입되는 것은 조성물 내에 존재할 수 있는 임의의 기타 부형제가 아니라 활성 성분, 예를 들어, 약물 분자이기 때문이다. 예를 들어, 보존제 종들은 우연히 조성물 내에 도입될 수 있는 임의의 박테리아, 효모 또는 곰팡이(mould)를 사멸시키기 위해 액체 약제학적 조성물 내로 도입될 수 있다. 이들 보존제 종들은 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 소수성 공동으로부터 약물 분자를 이동시킬(displace) 수 있으며, 이때 약물은 액체 매체 내에 가용화된 채로 남아있을 수 없고 용액에서 침전된다. 약물 분자의 이동은 입자성 물질의 형성을 유발할 수 있으며, 이는 약제학적 조성물이 주사를 통해 전달되는 경우에 안전성에 영향을 미친다.
약물의 이동은 활성 약제학적 화합물, 예를 들어, 소수성 약물이 완전히 용해되지 못함을 의미한다. 그러면, 이는 효능의 감소를 초래하며, 이때 약물은 그에 대해 요구되는 기능을 실행할 수 없고 의도된 약리학적 및 생리학적 반응을 유도할 수 없다. 또한, 보존제(들)가 박테리아, 효모 및 곰팡이에 대해 효과적이기 위해서는 그/그들이 바람직하게 용액 중에서 결합되지 않은 채 남아있어야 하며 사이클로덱스트린 호스트 내에서 복합체화되지 않아야 한다. 보존제(들)가 용액 중의 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하면, 약제학적 조성물은 보존 표준을 충족시킬 수 없거나 의약품에 대해 정해진 규정을 준수할 수 없다.
로프트손 등(Loftsson et al.; Drug Development and Industrial Pharmacy, 18 (13), 1477-1484, 1992)은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 이 화합물과 다중-용량 약제학적 제품에 보통 사용되는 클로로부탄올, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함하는 보존제 중 선택된 것과의 상호작용에 집중된 다수의 연구에 착수하였다. 상호작용은 이중적인 것으로 나타났다. 먼저, 클로로부탄올, 메틸파라벤 및 프로필파라벤 분자는 약물 분자를 사이클로덱스트린 공동으로부터 이동시킬 수 있으며, 이는 결국 소수성 약물을 가용화시키는 사이클로덱스트린의 유효성을 저해하였다. 다음에, 보존제 클로로부탄올, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 항균 활성은 보존제의 격리로 인해 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 존재하에 감소하거나 완전히 억제되었다.
다수의 특허가 비록 제한된 정도일지라도 약물 전달을 개선하기 위하여 사이클로덱스트린을 사용하여 약물의 용해도를 증가시켰다.
국제 특허 공개 제01/70234호는 수용성 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 알팍살론(alfaxalone)을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 조성물은 안정하며 마취에 효과적인 양으로 온혈 동물, 예컨대 조류 및 포유류, 파충류, 어류 및 양서류에 투여될 수 있다. 비록 상기 발명이 효과적인 마취제로서 사용될 수 있기는 하지만, 상기 특허는 공용매 및 보존제를 양자 모두 포함하는 조성물을 개시하지도, 교시하지도 암시하지도 않는다.
미국 특허 제6358935호 및 미국 특허 제6723353호는 액체 매체, 사이클로덱스트린 성분, 효과적인 보존제량으로 존재하는 클로라이트 및 약제학적 활성 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 개시한다. 이 제제는 공용매를 포함하지 않는다.
국제 특허 공개 제2005/082416호는 β-사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 보존제(여기에서 보존제는 메타-크레졸, 페놀 또는 티메로살, 또는 이의 조합으로 제한된다) 및 활성 약제학적 성분으로서 뉴로키닌 수용체 길항제를 포함하는 제제를 개시한다. 이 발명은 활성 약제학적 성분과 β-사이클로덱스트린의 결합 수치가 보존제와 등가의 β-사이클로덱스트린 분자와의 결합 수치보다 더 크다는 점에 의존한다. 조성물이 보존 표준을 고수하고 허용가능한 주사-부위-용인성을 달성하기 위해서는 사이클로덱스트린과 항균성 보존제 농도 사이의 최적의 균형이 요구된다. 상기 특허는 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매를 포함하는 수성 제제를 개시하지 않는다.
본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 제품 등에 대한 임의의 논의는 그것이 본 출원의 각 우선권 주장일 전에 존재하였다는 이유로 이들 중의 어느 것 또는 전부가 선행기술의 일부를 형성하거나 본 발명의 관련 분야에서 통상의 일반적인 지식임을 인정하는 것으로 취급되지 않는다.
본 명세서를 통하여 용어 "포함하다", 또는 "포함하다(삼인칭 단수)" 또는 "포함하는"과 같은 변이형은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함함을 의미하는 것으로 이해될 것이며, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹을 제외시키지 않는다.
비록 약제학적 조성물이 불활성 환경에서, 예를 들어, 바이알 내의 질소 장막 하에 연장된 기간 동안 저장되고 밀봉될 수 있기는 하지만, 밀봉이 깨지고 조성물이 외부 환경에 노출되자 마자 미생물 및 기타 병원균이 도입되어 조성물이 의약품으로서 추가로 사용되기에 부적합하게 만들 수 있다.
약제학적 조성물은 보존제가 존재하지 않고도 멸균 환경에서 저장될 수 있지만, 조성물을 담고 있는 용기의 브로칭(broaching)이 일어나면 임의의 우연한 미생물 도입이 함유물을 추가로 사용하기에 부적절하게 만들 수 있다. 따라서, 특히 약제가 대용량으로 저장되는 경우에는 약제학적 함유물을 효과적으로 보존하는 것이 중요하다. 보존제가 들어 있지 않은 대용량의 약제학적 조성물을 함유하는 용기가 브로칭되면, 보존제의 결여는 대부분의 함유물이 폐기됨을 의미할 수 있다.
보존제는 박테리아, 효모 및 곰팡이를 사멸시키기 위해 약제학적 용액 내로 도입될 수 있다. 박테리아, 효모 및 곰팡이는 다중 용량의 의약품이 들어 있는 용기로부터 여러번 분액(aliquot)을 빼내는 경우 우연히 도입될 수 있다. 불행히도, 첨가된 보존제가 불리하게 조성물 내의 다른 성분들과 상호작용하여 약제학적 성분(들)과 관련한 효능의 감소 또는 완전한 결여를 유발하고/하거나 조성물이 보존 효과의 감소를 나타내는 경우 문제가 발생할 수 있다. 이는 보존제 및 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에서 관찰될 수 있다.
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 기준을 충족하는, 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제공하고자 탐구하던 중에, 본 발명자들은 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매 존재하에 약물 효능 또는 보존 효과의 손실 없이 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 분자와 포접 복합체를 형성함에 의해 소수성 약물 또는 소수성 약물들이 물에서 가용화되는 주사용 조성물이 제조되고 사용될 수 있도록 허용하는 새로운 기술을 확립하였다.
본 발명은 보존제를 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물과 조합하여 사용하는 경우 마주치게 되는 문제, 즉, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 중앙 공동을 점유하기 위한 보존제와 소수성 약물 간의 경쟁에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 한가지를 초과하는 소수성 약물이 존재하는 경우, 각각의 소수성 약물은 적어도 하나의 공용매가 첨가되는 경우 적어도 하나의 보존제가 존재하는 경우에도 조성물 내에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능 (Efficacy of Antimicrobial Preservation)에 대한 유럽 약전 2011 시험 (European Pharmacopoeia 2011 Test)과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험 (Antimicrobial Effectiveness Testing)에 대한 미국 약전 2011 가이드라인 (United States Pharmacopeia 2011 Guidelines)에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서를 통해, 구 "각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체"는 약제학적 조성물이 하나, 또는 하나 초과의 소수성 약물을 포함할 수 있으며, 이때 각각의 소수성 약물이 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명은 단지 하나의 소수성 약물이 본 발명의 조성물에 포함되는 경우 약제학적 조성물이 한 가지 유형의 수용성 복합체를 포함하도록 허용하거나, 하나 초과의 소수성 약물이 본 발명의 조성물에 포함되는 경우 하나를 초과하는 유형의 수용성 복합체를 포함하도록 허용한다.
바람직한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 최소 7일의 브로칭된 바이알 항균 유효성(broached vial antimicrobial effectiveness) 및 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 하나의 소수성 약물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물에 존재하며, 여기에서 소수성 약물은 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 하나를 초과하는 소수성 약물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물에 존재하며, 여기에서 각각의 소수성 약물은 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물은 적어도 하나의 소수성 약물을 포함하며, 여기에서 각각의 소수성 약물은 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있고, 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함한다.
본 발명은 주사용 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 적절하게 밀봉된 용기 내에 저장된 조성물은 일단 용기가 브로칭되고 용기가 실온에서 저장되면 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 연장된 기간동안 소수성 약물 또는 약물들에 대한 해로운 효과 없이 주사를 통한 전달에 사용가능하도록 유지된다.
본 발명은 일단 용기가 브로칭되고 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간 동안 용기 내에서 단일 용량 또는 다중 용량의 부피로 저장되는 경우 약제학적 조성물이 효과적으로 보존되도록 한다. 또한, 약제학적 조성물은 브로칭된 후에도 실온에서 저장될 수 있으며, 비록 본 발명이 냉장 환경을 불가능한 것으로 제한하지는 않지만 그 환경을 요구하지도 않는다.
약제학적 조성물을 실온에서 저장하는 능력은 장점이 있다. 전형적으로, 냉각된 온도에서 저장되었던 주사용 조성물을 투여하는 개인, 예를 들어, 수의사는 환자에게 주사함으로써 발생할 수 있는 불편감을 피하고 주사의 용이성, 즉, 점도의 조절을 위해 약물을 투여하기 전에 주사용 조성물이 실온으로 가온되는 것을 기다릴 것이다. 브로칭된 바이알을 실온에서 저장하는 능력은, 조성물이 사용될 수 있기 전에 가온되도록 기다려야하는 필요를 없애주므로, 이러한 개인에게 있어서 훨씬 더 편리할 것이다.
본 발명은 약제학적 조성물에 적어도 하나의 공용매를 도입함으로써 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물로 구성된 수용성 복합체로부터 소수성 약물을 ?아내는 보존제의 문제를 해결한다. 공용매 또는 공용매들의 사용에 따라 적어도 하나의 보존제가 수용성 복합체 내에 존재하는 소수성 약물과 보존제 양자 모두에 관하여 발생하는 임의의 해로운 효과 없이 존재할 수 있으며, 즉, 약제학적 조성물은 목적하는 치료 효과를 보유하고, 조성물은 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합한다.
소수성 약물과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 사이의 결합은 가역적이다. 따라서, 본 발명은 일단 주사를 통해 전달되면 소수성 약물이 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 분자로부터 이동되어 목적하는 치료를 전달하고/하거나 요구되는 약리학적 반응 및/또는 생리학적 결과를 유도할 수 있도록 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
7일의 한계는 바이알이 브로칭된 후 조성물이 사용가능하게 남아있어야 하는, 즉, 약제학적 조성물이 효과적으로 보존되고 복합체화된 소수성 약물 또는 하나 초과의 소수성 약물이 존재하는 경우 복합체화된 소수성 약물들이 일단 주사를 통해 전달되어 요구되는 약리학적 및 생리학적 반응(들)을 유도할 수 있는 최소한의 기간이다. 바람직하게 기간은 28일 이상이다.
본 발명은 주사용 약제학적 조성물이 의약품의 단일 용량에 충분한 조성물을 담는 적절한 크기의 용기 내에 저장되도록 허용하며, 여기에서 조성물은 용기가 브로칭되는 경우 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간 동안 효과적으로 보존된다. 또한, 본 발명은 주사용 약제학적 조성물이 의약품의 다중 용량에 충분한 조성물을 담는 적절한 크기의 용기 내에 저장되도록 허용하며, 여기에서 조성물은 용기가 브로칭되는 경우 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간 동안 효과적으로 보존된다. 조성물의 다중 용량 또는 분액들을 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간에 걸쳐 보존제 또는 소수성 약물에 대한 임의의 해로운 효과 없이 용기로부터 취할 수 있으며, 즉, 조성물은 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상 동안 효과적으로 보존된다.
다른 측면에서, 본 발명은
- 하기 a) 내지 e)에 의해 제 1 조성물을 제조하는 단계로서,
a) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 혼합물을 물에 용해시키고;
b) 하나 이상의 소수성 약물을 상기 용액에 첨가하고;
c) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 하나 이상의 소수성 약물을 완전히 용해시키기 위하여 선택적으로 추가의 물을 도입하고;
d) 선택적으로 완충제 염을 첨가하고;
e) 선택적으로 pH를 조절하는 단계;
- 적어도 하나의 보존제를 하나 이상의 공용매(들)에 용해시켜 제2 조성물을 제조하는 단계; 및
- 하기 a) 내지 c)에 의해 주사용 약제학적 조성물을 형성하는 단계로서,
a) 제1 및 제2 조성물을 조합하고;
b) 조합된 조성물의 부피를 요구되는 정도로 올리기 위해 선택적으로 추가의 물을 첨가하고;
c) 조합된 조성물을 멸균하는 단계,
를 포함하는, 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 최소 7일의 브로칭된 바이알 항균 유효성, 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타내는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 친수성 약물(들)은 제1 조성물, 제2 조성물을 제조하는 단계 또는 주사용 약제학적 조성물을 형성하는 단계에 첨가된다.
제1 조성물을 제조하는 경우의 한 실시양태에서, 산성 수용액을 첨가하여 pH를 조정한다. 다른 실시양태에서, 산성 수용액은 염산이다.
다른 실시양태에서, 제1 조성물을 제조하는 중에 염기성 수용액을 첨가하여 pH를 조정한다. 다른 실시양태에서 염기성 수용액은 수산화나트륨이다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 보존제가 주사용 약제학적 조성물 내로 혼입된다. 임의의 부가적인 보존제가 임의의 완충제 염과 함께 제1 조성물에 첨가될 수 있다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 부가적인 공용매가 주사용 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 임의의 부가적인 공용매가 제1 조성물의 임의의 pH 조정 후에 그리고 제1 및 제2 조성물을 혼합하기 전에 첨가되어 주사용 약제학적 조성물을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 고압증기 멸균을 포함하는 습열 멸균법, 여과를 통한 무균 멸균 또는 방사선 멸균에 의해 멸균할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 조성물 내에 유효량의 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매를 포함시킴으로써,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법은 최소 7일, 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타내는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
주사용 약제학적 조성물 내의 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매의 유효량은 주사용 약제학적 조성물이 최소 7일, 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타내기에 충분한 적어도 하나의 보존제의 농도 및 적어도 하나의 공용매의 농도를 의미한다.
다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법은 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물을 보존하는 방법에 대한 다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 하나의 소수성 약물을 포함한다.
약제학적 조성물을 보존하는 방법에 대한 다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 하나 초과의 소수성 약물을 포함한다.
약제학적 조성물을 보존하는 방법에 대한 다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 적어도 하나의 소수성 약물을 포함하며 추가로 적어도 하나의 친수성 약물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제를 조성물에 도입시킴으로써,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도는 최소 7일의 브로칭된 바이알 항균 유효성, 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타내는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도는 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도를 제공하며, 여기에서 주사용 약제학적 조성물은 하나의 소수성 약물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도를 제공하며, 여기에서 주사용 약제학적 조성물은 하나 초과의 소수성 약물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도를 제공하며, 여기에서 주사용 약제학적 조성물은 적어도 하나의 소수성 약물을 포함하고 추가로 적어도 하나의 친수성 약물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 동물을 치료하기 위한 본 발명의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료는 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위해 이루어진다.
본 명세서에서 용어 "동물"은 온혈 동물, 예컨대 포유류(개, 고양이, 소, 돼지, 양 및 말을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다), 파충류, 어류 및 양서류를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간을 치료하기 위한 본 발명의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서 치료는 인간을 마취시키기 위한 목적을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 주사용 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서 치료는 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위해 이루어진다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 주사용 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서 치료는 인간을 마취시킬 목적으로 이루어진다.
다른 측면에서, 본 발명은 동물을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서 본 발명의 주사용 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서 치료는 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위해 이루어진다.
본 발명은 또한 인간을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서 본 발명의 주사용 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서 치료는 인간을 마취시킬 목적으로 이루어진다.
도 1은 Alfaxan® 또는 제제 W(표 1)를 개에게 IV 투여한 후 혈장 알팍살론 농도(mg/L) 대 시간을 보여준다(시점 당 n = 12).
도 2는 Alfaxan® 또는 제제 W(표 1)를 고양이에게 IV 투여한 후 혈장 알팍살론 농도(mg/L) 대 시간을 보여준다(시점 당 n = 12).
완충제
바람직한 실시양태에서 본 발명은 선택적으로 주사용 약제학적 조성물 내의 소수성 약물 또는 약물들을 안정화시키고 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 존재하는 경우, 완충제는 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 존재하는 경우, 완충제는 포스페이트계이다.
다른 실시양태에서, 존재하는 경우, 완충제는 산-포스페이트계이다.
다른 실시양태에서, 존재하는 경우, 완충제는 시트레이트계이다.
다른 실시양태에서, 존재하는 경우, 완충제는 포스페이트계와 시트레이트계 완충제의 조합이다.
보존제
현재 발명에서 적어도 하나의 보존제가 주사용 약제학적 조성물에 존재한다.
보통 접하는 오염물질을 사멸하거나 성장을 예방할 수 있는 다수의 보존제를 이용할 수 있으며; 이들 오염물질은 박테리아 피.아에루기노사(P.　 aeruginosa), 이. 콜라이(E. coli) 및 에스. 아우레우스(S. aureus); 효모 씨. 알비칸스(C. albicans); 및 곰팡이 에이. 브라실리엔시스(A. brasiliensis)를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 보존제가 존재하면 일단 조성물을 함유하는 용기가 브로칭되는 경우 주사용 약제학적 조성물을 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간 동안 사용할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물은 최소 7일의 브로칭된 바이알 항균 유효성 및 바람직하게 28일 이상의 브로칭된 바이알 항균 유효성을 나타낸다. 7일은 브로칭된 후 존재하는 보존제/보존제들이 효과를 나타내는 최소의 기간이며, 이 기간을 초과하여 약제학적 조성물이 사용 및/또는 치료에 이용될 수 있도록 한다. 바람직하게 이 기간은 28일 이상이다.
보존제 또는 보존제들을 약제학적 조성물 내에 혼입하는 것은 소수성 약물 또는 약물들의 용해도를 저해하지 않으며, 조성물이 적어도 하나의 공용매, 및 각각의 복합체가 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는 하나 이상의 수용성 복합체를 포함하는 경우에 최종 조성물은 여전히 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 시험 방법을 통과할 수 있다. 소수성 약물 또는 약물들을 안정화시키고 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 임의의 완충제가 존재하여도 보존제가 조성물에 적용되는 필수의 보존제 시험을 통과하는 것을 방해하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 보존제가 약제학적 조성물 내에 존재하며, 이는 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 파라벤, 클로로부탄올, 4급 암모늄 화합물, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
보존제 또는 보존제들은 목적하는 보존제 특성을 부여하기에 효과적인 양으로 존재하며, 최종 조성물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합되도록 허용한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 m-크레졸을 포함하며, 여기에서 m-크레졸은 약 0.1 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.2% w/v 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 클로로크레졸을 포함하며, 여기에서 클로로크레졸은 약 0.1 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.2% w/v 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 메틸-, 에틸-, 프로필- 또는 부틸-파라벤을 포함하며, 여기에서 메틸-, 에틸-, 프로필- 또는 부틸-파라벤은 약 0.005 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.01 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.01 내지 약 0.2% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 클로로부탄올을 포함하며, 여기에서 클로로부탄올은 약 0.05 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.05 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 벤제토늄 클로라이드를 포함하며, 여기에서 벤제토늄 클로라이드는 약 0.005 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.005 내지 약 0.1% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.005 내지 약 0.05% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 벤잘코늄 클로라이드를 포함하며, 여기에서 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.001 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.001 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.001 내지 약 0.05% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 붕산을 포함하며, 여기에서 붕산은 약 0.25 내지 약 5% w/v 범위, 바람직하게 약 0.25 내지 약 2% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.25 내지 약 1% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 벤질 알콜을 포함하며, 여기에서 벤질 알콜은 약 0.1 내지 약 5% w/v 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 2% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 1% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 세틸피리디늄 클로라이드를 포함하며, 여기에서 세틸피리디늄 클로라이드는 약 0.0001 내지 약 0.5% w/v 범위, 바람직하게 약 0.0001 내지 약 0.01% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.0001 내지 약 0.001% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 세트리미드를 포함하며, 여기에서 세트리미드는 약 0.001 내지 약 1.0% w/v 범위, 바람직하게 약 0.001 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.001 내지 약 0.01% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 페놀을 포함하며, 여기에서 페놀은 약 0.05 내지 약 1% w/v 범위, 바람직하게 약 0.05 내지 약 0.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.05 내지 약 0.1% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 페닐에탄올을 포함하며, 여기에서 페닐에탄올은 약 0.1 내지 약 2% w/v 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 1.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 1.0% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 페녹시에탄올을 포함하며, 여기에서 페녹시에탄올은 약 0.1 내지 약 2% w/v 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 1.5% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 1.0% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시되어 있는 임의의 언급된 보존제들의 혼합물을 포함하며, 여기에서 각각의 보존제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 범위의 언급된 양으로 존재한다.
용매
본 발명에서 용매는 물이다. 바람직한 실시양태에서 물은 약제학적 품질의 정제수이다. 다른 바람직한 실시양태에서 약제학적 조성물은 목적하는 투여량으로 본 발명의 조성물을 제조하기에 충분한 물을 함유한다.
공용매
현재 발명은 주사용 약제학적 조성물에 적어도 하나의 공용매를 혼입시킨다.
바람직한 실시양태에서 공용매 또는 공용매들은 물과 혼화성이다.
본 발명은 주사용 약제학적 조성물에 존재하는 적어도 하나의 공용매를 제공하며, 이는 소수성 약물이 적어도 하나의 보존제 존재하에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 소수성 공동 내에 잔류하도록 허용한다.
주사용 약제학적 조성물에 하나를 초과하는 소수성 약물이 존재하는 경우, 적어도 하나의 공용매의 존재는 각각의 소수성 약물이 적어도 하나의 보존제 존재하에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 소수성 공동 내에 잔류할 수 있음을 의미한다.
바람직한 실시양태에서 공용매 또는 공용매들은 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
공용매 또는 공용매들은 또한 존재하는 보존제 또는 보존제들이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합되는 것을 중단시키지 않는 약제학적으로 허용되는 양으로 조성물 내에 존재한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 에탄올을 포함하며, 여기에서 에탄올은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 글리세린을 포함하며, 여기에서 글리세린은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 프로필렌 글리콜을 포함하며, 여기에서 프로필렌 글리콜은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 이소프로필 알콜을 포함하며, 여기에서 이소프로필 알콜은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 글리세롤 포말을 포함하며, 여기에서 글리세롤 포말은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 테트라글리콜을 포함하며, 여기에서 테트라글리콜은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 여기에서 폴리에틸렌 글리콜은 약 1 내지 약 30% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 25% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 20% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시되어 있는 임의의 언급된 공용매들의 혼합물을 포함하며, 여기에서 각각의 공용매는 상기 범위의 언급된 양으로 존재한다.
사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체
본 발명은 하나 이상의 수용성 복합체를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 제공하며, 각각의 복합체는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함한다.
사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 수용성 복합체를 형성함으로써 소수성 약물의 수용해도를 증진시키기 위해 선택된다.
소수성 약물과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 소수성 약물이 게스트이고 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 호스트인 호스트-게스트 복합체를 형성한다.
본 발명은 하나 또는 하나를 초과하는 소수성 약물이 약제학적 조성물 내에 존재하는 것을 허용한다. 각각의 소수성 약물은 약제학적 조성물 내에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
특이적 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 소수성 약물과 수용성 복합체를 형성하도록 선택된다. 조성물은 추가로 물, 적어도 하나의 공용매, 적어도 하나의 보존제 및 선택적으로 소수성 약물 또는 약물들을 안정화시키고 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함한다.
사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 소수성 약물, 또는 하나 초과의 소수성 약물이 존재하는 경우 약물들과 수용성 복합체를 형성하도록 선택되며, 여기에서 복합체는 물에서 안정하고, 일단 약제학적 조성물이 주사를 통해 전달되면 소수성 약물이 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 분자로부터 쫓겨나 목적하는 약리학적 및 생리학적 반응을 전달하게 된다.
바람직한 실시양태에서, 수용성 복합체 내의 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 공동에 대한 소수성 약물의 결합은 가역적이어서 수용성 복합체를 포함하는 조성물이 주사되면 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체로부터 소수성 약물이 쫓겨난다.
본 발명에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 양은 소수성 약물 또는 하나 초과의 소수성 약물이 존재하는 경우 약물들을 안정화시키기에 충분하며, 안정한 수용성 복합체를 형성하도록 선택된다.
한 실시양태에서 사이클로덱스트린 유도체는 바람직하게 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 포함하며, 여기에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 약 1 내지 약 50% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 40% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 5 내지 약 25% w/v 범위의 양으로 존재한다.
다른 바람직한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하며, 여기에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 유도체는 약 1 내지 약 50% w/v 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 40% w/v 범위, 가장 바람직하게 약 5 내지 약 25% w/v 범위의 양으로 존재한다.
소수성 약물
본 발명은 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상의 기간 동안 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 복합체 내에 각각 함유된 소수성 약물 또는 약물들의 안정화 및 보존을 제공함으로써, 약물(들)은 일단 바이알이 브로칭된 후 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매 존재하에 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상 동안 환자의 의도된 치료에 대한 활성 및 실행가능성을 유지한다.
본 발명은 하나 또는 하나 초과의 소수성 약물이 약제학적 조성물 내에 존재하도록 허용한다. 각각의 소수성 약물은 약제학적 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 소수성 약물 또는 약물들은 주사를 통해 전달될 수 있도록 선택된다.
소수성 약물 또는 약물들은 적절하게 선택된 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 조합되어 약제학적 조성물 내에 포함된 수용성 복합체를 형성하며, 조성물은 추가로 물, 적어도 하나의 보존제, 적어도 하나의 공용매, 및 선택적으로 소수성 약물을 안정화시키고 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하고, 여기에서 조성물은 주사를 통해 전달될 수 있으며 여기에서 약제학적 조성물은 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합한다.
소수성 약물 또는 약물들은 브로칭된 후 적어도 7일, 바람직하게 28일 이상 동안 주사용 약제학적 조성물 내에서 보존되며 단일 또는 다중 용량에 적합한 부피로 의약품으로서 저장된다.
소수성 약물 또는 약물들은 적절하게 선택된 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 조합되어 수용성 복합체를 형성하며, 일단 주사를 통해 전달되면 소수성 약물 또는 약물들이 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 중앙 공동으로부터 쫓겨나 요구되는 생리학적 및 약리학적 반응을 이끌어낸다.
소수성 약물 또는 약물들이 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제 존재하에 적절한 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 복합체화되어 일단 수용성 복합체를 형성하면 안정하며, 여기에서 공용매 또는 공용매들 및 보존제 또는 보존제들은 주사에 의해 전달되기 전에 적절히 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서 소수성 약물 또는 약물들은 하기를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다:
- 스테로이드류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 알팍살론(alphaxalone), 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 알파돌론(alfadolone), 알로프레그나놀론, 알파돌론(alfadolone) 아세테이트 및 이의 전구약물.
- 옥시캄 NSAID류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 멜록시캄, 피록시캄, 및 이의 전구약물.
- 프로피온산류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 카프로펜, 이부프로펜, 나프록센 및 이의 전구약물.
- 페놀류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 프로포폴 및 이의 전구약물.
- 벤즈이미다졸류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 알벤다졸, 트리클라벤다졸 및 이의 전구약물.
- 헥사하이드로피라진류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 프라지콴텔 및 이의 전구약물.
- 베타-락탐류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 암피실린, 페니실린, 세픽심 및 이의 전구약물.
- 설폰아미드류, 이들의 유도체 및 염, 및 이의 전구약물.
- 피리딘 및 피리미딘류, 이들의 유도체 및 염, 및 이의 전구약물.
- 옥사졸리돈류, 이들의 유도체 및 염, 및 이의 전구약물.
- 안사마이신류, 이들의 유도체 및 염, 및 이의 전구약물.
- 글리코펩티드류, 이들의 유도체 및 염, 및 이의 전구약물.
- 벤조디아제핀류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 디아제팜 및 이의 전구약물.
- 호르몬류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 에스트라디올 및 이의 전구약물.
- 아미노-아미드류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 리도카인 및 이의 전구약물.
- 바르비츄레이트류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 티오펜탈 및 이의 전구약물.
- 살리실레이트류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 아스피린 및 이의 전구약물.
- 살리실아닐리드류, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 클로산텔 및 이의 전구약물.
소수성 약물 또는 약물들은 주사를 통해 전달되는 경우 환자에게 필요한 치료 효과(들)을 유도하기에 충분한 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 소수성 약물 또는 약물들은 온혈동물, 예컨대 조류 및 포유류, 파충류, 어류 및 양서류를 포함하는 그룹으로부터의 동물을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물 또는 약물들은 개, 고양이, 소, 돼지, 양 및 말을 포함하는 그룹으로부터의 동물을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
한 실시양태에서, 소수성 약물 또는 약물들은 인간을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
한 실시양태에서, 소수성 약물은 마취제이다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물은 온혈동물, 예컨대 조류 및 포유류, 파충류, 어류 및 양서류를 포함하는 동물에 대한 마취제이다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물은 인간에 대한 마취제이다.
다른 실시양태에서, 하나의 소수성 약물이 주사용 약제학적 조성물에 존재하며, 여기에서 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 멜록시캄, 프로포폴 또는 카프로펜 중에서 선택된다.
다른 실시양태에서, 하나 초과의 소수성 약물이 주사용 약제학적 조성물에 존재하며, 여기에서 적어도 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 멜록시캄, 프로포폴 또는 카프로펜 중에서 선택된다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물이 알팍살론이며, 여기에서 알팍살론은 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
추가의 실시양태에서, 소수성 약물이 프로포폴이며, 여기에서 프로포폴은 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물이 멜록시캄이며, 여기에서 멜록시캄은 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 소수성 약물이 카프로펜이며, 여기에서 카프로펜은 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 소수성 약물 또는 약물들의 용해도를 증진시키는 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 멜록시캄의 용해도를 증진시키는 화합물의 예는 N-비닐피롤리돈 중합체를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서 N-비닐피롤리돈 중합체는 (C6H9NO)n의 분자식을 나타내며, 여기에서 n은 약 20 내지 약 27000 범위이고, 약 2220 g mol-1 내지 약 3108000 g mol-1의 분자량을 갖는 중합체를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 경우 N-비닐피롤리돈 중합체는 약 1% w/v 내지 약 20% w/v, 바람직하게 약 1% w/v 내지 약 10% w/v, 가장 바람직하게 약 1% w/v 내지 약 5% w/v의 농도로 포함된다.
다른 실시양태에서 본 발명의 조성물 내에 존재하는 본 명세서에 기재된 소수성 약물 또는 약물들의 용해도를 증진시키는 화합물은 또한 상기 조성물의 점도를 개질할 수 있다.
친수성 약물
본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서 친수성 약물은 트라마돌 및 이의 M1 대사산물, 부프레노르핀을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 오피오이드류, 오피오이드 유사 물질, 및 메데토미딘을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 α2-아드레날린성 작용제류를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 트라마돌 및 이의 M1 대사산물을 포함하며, 여기에서 트라마돌 및 이의 M1 대사산물은 약 1 내지 약 200 mg/mL 범위, 바람직하게 약 10 내지 약 100 mg/mL 범위, 가장 바람직하게 약 25 내지 약 75 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 부프레노르핀을 포함하며, 여기에서 부프레노르핀은 약 0.01 내지 약 5 mg/mL 범위, 바람직하게 약 0.1 내지 약 1 mg/mL 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서 주사용 약제학적 조성물은 메데토미딘을 포함하며, 여기에서 메데토미딘은 약 0.01 내지 약 10 mg/mL 범위, 바람직하게 약 0.05 내지 약 5 mg/mL 범위, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 2 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 소수성 약물(들)을 포함하며, 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하고, 여기에서 하나 이상의 소수성 약물(들) 각각은 적절하게 선택된 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성한다. 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 친수성 약물은 요구되는 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하기에 충분한 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 하나 이상의 소수성 약물(들)을 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 소수성 약물은 알팍살론, 멜록시캄, 프로포폴 또는 카프로펜 중에서 선택되고, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하며, 여기에서 하나 이상의 소수성 약물(들) 각각은 적절하게 선택된 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 수용성 복합체를 형성한다. 적어도 하나의 친수성 약물은 요구되는 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하기에 충분한 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 주사용 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 옥시캄 NSAID류 및 오피오이드류 및/또는 오피오이드 유사 물질을 포함하는 조합 마취 주사를 허용한다.
한 실시양태에서, 친수성 약물 또는 약물들은 온혈동물, 예컨대 조류 및 포유류, 파충류, 어류 및 양서류를 포함하는 그룹으로부터의 동물을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
다른 실시양태에서, 친수성 약물 또는 약물들은 개, 고양이, 소, 돼지, 양 및 말을 포함하는 그룹으로부터의 동물을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
다른 실시양태에서, 친수성 약물 또는 약물들은 인간을 치료하는 경우 효과를 나타내도록 당업자에 의해 적절하게 선택된다.
등장화제
본 명세서에 개시된 본 발명의 주사용 약제학적 조성물은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 등장화제의 예로는 염화나트륨 및 덱스트로즈를 들 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서 등장화제는 염화나트륨 또는 덱스트로즈이며 여기에서 염화나트륨 또는 덱스트로즈는 조성물이 치료받는 대상의 혈액과 등장성이 되도록 하는 양으로 본 발명의 조성물 내에 존재한다.
다른 실시양태에서 등장화제는 염화나트륨이며, 여기에서 염화나트륨은 약 0.9% w/v의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서 등장화제는 덱스트로즈이며, 여기에서 덱스트로즈는 약 5% w/v의 양으로 존재한다.
안정성
주사용 조성물의 안정성은 매우 중요하다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 조성물은 30 ℃ 미만에서 저장되는 경우 적어도 3개월, 30 ℃ 미만에서 저장되는 경우 바람직하게 적어도 6개월, 30 ℃ 미만에서 저장되는 경우 더욱 바람직하게 적어도 1년, 30 ℃ 미만에서 저장되는 경우 가장 바람직하게 적어도 3년 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정할 것이다.
예시 실시양태{ Example Embodiments }
A.
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
B. 실시양태 A에 있어서, 적어도 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
C. 실시양태 B에 있어서,
- 알팍살론이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 프로포폴이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 멜록시캄이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 카프로펜이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하는 주사용 약제학적 조성물.
D. 실시양태 A 내지 C 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
E. 실시양태 A 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인, 주사용 약제학적 조성물.
F. 실시양태 A 내지 E 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 파라벤(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
G. 실시양태 A 내지 F 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
H. 실시양태 A 내지 G 중 어느 하나에 있어서, 소수성 약물을 안정화시키고 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제가 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
I. 실시양태 A 내지 H 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 주사용 약제학적 조성물.
J. - 하기 a) 내지 e)에 의해 제 1 조성물을 제조하는 단계로서,
a) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 혼합물을 물에 용해시키고;
b) 하나 이상의 소수성 약물을 상기 용액에 첨가하고;
c) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 하나 이상의 소수성 약물을 완전히 용해시키기 위하여 선택적으로 추가의 물을 도입하고;
d) 선택적으로 완충제 염을 첨가하고;
e) 선택적으로 pH를 조절하는 단계;
- 적어도 하나의 보존제를 하나 이상의 공용매(들)에 용해시켜 제2 조성물을 제조하는 단계; 및
- 하기 a) 내지 c)에 의해 주사용 약제학적 조성물을 형성하는 단계로서,
a) 제1 및 제2 조성물을 조합하고;
b) 조합된 조성물의 부피를 요구되는 정도로 올리기 위해 선택적으로 추가의 물을 첨가하고;
c) 조합된 조성물을 멸균하는 단계,
를 포함하는, 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
K. 실시양태 J에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
L. 실시양태 J 또는 K에 있어서, 적어도 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
M. 실시양태 J 내지 L 중 어느 하나에 있어서,
- 알팍살론이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 프로포폴이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 멜록시캄이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 카프로펜이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하는 방법.
N. 실시양태 J 내지 M 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 파라벤, 클로로부탄올, 4급 암모늄 화합물, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
O. 실시양태 J 내지 N 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
P. 실시양태 J 내지 O 중 어느 하나에 있어서, 완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
Q. 실시양태 J 내지 P 중 어느 하나에 있어서, 주사용 약제학적 조성물이 고압증기에 의해 멸균되는 것인, 방법.
R. 실시양태 J 내지 Q 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 친수성 약물이 제1, 제2의 조성물을 제조할 때 또는 주사용 약제학적 조성물을 형성할 때 첨가되는 것인, 방법.
S. 조성물 내에 유효량의 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매를 포함시킴으로써,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는, 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법.
T. 실시양태 S에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
U. 실시양태 S 또는 T에 있어서, 적어도 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
V. 실시양태 S 내지 U 중 어느 하나에 있어서,
- 알팍살론이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 프로포폴이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 멜록시캄이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 카프로펜이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하는 것인, 방법.
W. 실시양태 S 내지 V 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 파라벤(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 4급 암모늄 화합물, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
X. 실시양태 S 내지 W 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
Y. 실시양태 S 내지 X 중 어느 하나에 있어서, 완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
Z. 실시양태 S 내지 Y 중 어느 하나에 있어서, 주사용 약제학적 조성물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 것인, 방법.
AA. 실시양태 S 내지 Z 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 것인, 방법.
AB. 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제를 조성물에 도입시킴으로써,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체, 및
- 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도.
AC. 실시양태 AB에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
AD. 실시양태 AB 또는 AC에 있어서, 적어도 하나의 소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
AE. 실시양태 AB 내지 AD 중 어느 하나에 있어서,
- 알팍살론이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 프로포폴이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 멜록시캄이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하고/하거나;
- 카프로펜이 약 1 내지 약 100 mg/mL, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 75 mg/mL, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 존재하는 것인, 용도.
AF. 실시양태 AB 내지 AE 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 파라벤(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 4급 암모늄 화합물, 이들의 유도체 및 염, 예컨대 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
AG. 실시양태 AB 내지 AF 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
AH. 실시양태 AB 내지 AG 중 어느 하나에 있어서, 완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
AI. 실시양태 AB 내지 AH 중 어느 하나에 있어서, 주사용 약제학적 조성물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 것인, 용도.
AJ. 실시양태 AB 내지 AI 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 것인, 용도.
AK. 동물을 치료하기 위한,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
AL. 실시양태 AK에 있어서, 동물의 치료가 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 조성물.
AM. 인간을 치료하기 위한,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
AN. 실시양태 AM에 있어서, 인간의 치료가 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인 조성물.
AO.
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하며,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 치료 방법.
AP. 실시양태 AO에 있어서, 동물의 치료 방법이 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 방법.
AQ.
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하며,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간의 치료 방법.
AR. 실시양태 AQ에 있어서, 인간의 치료가 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인, 방법.
AS. 동물을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물의 용도.
AT. 실시양태 AS에 있어서, 동물의 치료가 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 용도.
AU. 인간을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서,
- 물,
- 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
- 적어도 하나의 보존제,
- 적어도 하나의 공용매, 및
- 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물의 용도.
AV. 실시양태 AU에 있어서, 인간의 치료가 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인 용도.
실시예
본 발명의 본질을 더 잘 이해하기 위하여, 다수의 설명적 실시예가 이제 기술될 것이다.
본 발명의 범위는 하기 제공되는 실시예로 제한되지 않는다. 실시예는 단지 본 발명의 유효성을 입증하기 위한 것이다.
실시예 1: 알팍살론을 포함하는 본 발명의 조성물
알팍살론을 포함하는 약제학적 조성물의 합성
6가지 상이한 제제 S, V, W, X, Y 및 Z를 표 1에 나타내었다. 6가지 모든 제제는 알팍살론을 포함하지만 다양한 용매 및 보존제를 상이한 양으로 포함하고 있다.
[표 1]
소수성 약물로서 알팍살론을 포함하는, 본 발명을 예시하는 6가지 제제의 예
Figure pct00001
표 1의 제제를 하기 표준 절차에 따라 제조하였으며, 이는 제제 X를 기본으로 하였다:
1. 200 mL의 WFI를 45 ℃ - 50 ℃까지 가열하였다. 혼합 중에, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 서서히 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 알팍살론을 단계 1의 용액에 가하였다. 용액이 맑아질 때까지 혼합하였다.
3. WFI를 사용하여 용액을 400 mL가 되게 하였다.
4. 교반 중에 NaCl, Na2HPO4 및 KH2PO4를 가하였다. 모든 염이 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 용액의 pH를 점검하고 10% HCl 및 10% NaOH를 필요한 만큼 사용하여 설명서(6.0 - 7.5)까지 조정하였다.
6. 에탄올을 별개의 용기로 옮겼다. 교반 중에, 클로로크레졸을 서서히 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액을 벌크 용액으로 옮겼다.
8. WFI를 사용하여 용액의 부피(1 L)를 맞추고 잘 혼합하였다.
벤제토늄 클로라이드가 제제 내로 혼입되는 경우, 이는 완충제 염과 함께 단계 4에서 첨가되었다.
글리세린이 제제 내에 포함되는 경우, 이는 pH 조정(단계 5) 후 에탄올에 클로로크레졸을 가하기 전에 첨가되었다.
제제 X, Y 및 Z에 대한 안정성 시험
121 ℃에서 20분간 제제를 고압증기 처리하여도 알팍살론 농도에는 유의한 감소가 없었으며, 분해 산물의 증가는 고압증기 처리 후 보존제를 사용하지 않은 국제 특허 공개 제01/70234호의 것과 유사하였다.
제제를 -20 ℃ 및 0 ℃에서 3개월간 저장한 결과 활성 성분 또는 보존제 함량에 유해한 효과가 없었다. 제제에는 겉보기 침전이 없었다.
제제를 25 ℃/60% 상대습도(RH), 30 ℃/65% RH 및 40 ℃/75% RH에서 12개월간 저장한 결과 활성 성분 및 보존제 함량에 유해한 효과가 없었다.
본 발명자들은 공용매 부재하에 클로로크레졸을 첨가하면 알팍살론 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용성 복합체 용액으로부터 알팍살론의 침전이 유발됨을 발견하였다. 벤질 알콜, 파라벤, 페놀 및 페닐에탄올에서도 유사한 효과가 나타났다. 벤질 알콜을 사용하여 적정을 실행한 결과 0.2% w/v에서부터 1% w/v(전형적인 함량)의 벤질 알콜 함량에서 유의한 침전이 발생하는 것으로 나타났다.
제제 X, Y, Z, V 및 S에 대한 보존성 연구
제제 X, Y 및 Z를 3가지 미생물에 대해 조사하였다: 슈도모나스 아에루기노사(P.　 aeruginosa)(박테리아, 그램 음성), 에쉐리치아 콜라이(E.　 coli)(박테리아, 그램 음성) 및 칸디다 알비칸스(C.　 albicans)(효모). 제제 S 및 V를 5가지 미생물에 대해 조사하였다: 슈도모나스 아에루기노사(P.　aeruginosa)(박테리아, 그램 음성), 에쉐리치아 콜라이(E.　 coli)(박테리아, 그램 음성), 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus)(박테리아, 그램 양성), 칸디다 알비칸스(C.　 albicans)(효모) 및 아스퍼질루스 브라실리엔시스(A. brasiliensis)(곰팡이). 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험, 경구용 기준 A 및 B와 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인을 표 2에 나타내었다. 이들 기준에 비추어 제제 X, Y 및 Z에 대한 항균성 시험을 표 3에 나타내었다. 이들 기준에 비추어 제제 S 및 V에 대한 항균성 시험을 표 4에 나타내었다.
[표 2]
항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험, 경구용 기준 A 및 B와 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하기 위한 주사용 조성물에 필요한 표준
Figure pct00002
a) 수치는 초기 리딩/카운트와 관련하여 요구되는 최소 로그 감소에 관한 것임; b) NR = 회수 없음; c) NI = 이전의 리딩과 비교하여 생존가능한 미생물 개수에 증가 없음; d) NI = 초기 리딩과 비교하여 생존가능한 미생물 개수에 증가 없음; e)　카테고리 1 기준, 주사에 적용가능; f) 용어 "진균"은 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험에서 사용됨; 어구 "효모 및 곰팡이"는 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 적용됨.
[표 3]
피. 아에루기노사, 이. 콜라이 및 씨. 알비칸스에 대한 제제 X, Y 및 Z의 항균 효과 평가. 여기에서 시험은 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험에 따른 경구용 기준 A와 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 따른 카테고리 1(주사용) 기준에 부합되며, "(통과)"로 표시되어 있다.
Figure pct00003
표 3의 결과는 제제 X, Y 및 Z가 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험, 경구용 기준 A와 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합되며, 부수적으로 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험 경구용 제품에 대한 기준 B에도 부합됨을 보여준다. 제품의 초기 브로칭 후 28일의 유통기한(shelf-life) 동안 접종 후 6시간 부터 28일까지 모든 필요한 미생물을 사용하여 제제 S 및 V를 평가한 것과 달리, 제제 X, Y 및 Z의 부합여부에 대해서는 24시간(피.　 아에루기노사 및 이. 콜라이) 및 7일(씨. 알비칸스)로 5가지 미생물 중 3가지에 대해서만 평가하였다.
[표 4]
피. 아에루기노사 , 이. 콜라이 , 에스 . 아우레우스 , 씨. 알비칸스 및 에이. 브라실리엔시스에 대한 제제 S 및 V의 항균 효과 평가. 여기에서 시험은 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험에 따른 경구용 기준 A와 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 따른 카테고리 1(주사용) 기준에 부합되며, "(통과)"로 표시되어 있다.
Figure pct00004
*접종(EP-A) 후 28일에 미생물 회수 없음(NR).
†접종(EP-A) 후 7일부터 28일까지 미생물 농도의 증가 없음(NI).
제제 S 및 V의 보존제 효능 시험에 대한 표 4의 결과는 접종 후 6 및 24 시간, 및 7, 14 및 28일에 미생물 슈도모나스 아에루기노사, 에쉐리치아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질루스 브라실리엔시스에 대해 비경구 또는 안과용 제품에 대한 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험 기준 A의 요건을 양쪽 제제가 충족시킴을 보여준다. 이런 이유로, 제제 S 및 V는 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인과 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험 기준 B도 충족시킨다.
실시예 2: 멜록시캄을 포함하는 본 발명의 조성물
멜록시캄을 포함하는 약제학적 조성물의 합성
[표 5]
멜록시캄을 포함하는 본 발명의 예시 조성물, 제제 U
Figure pct00005
제제 U를 하기 절차에 따라 제조하였다:
1. 600 mL의 WFI를 비이커로 옮겼다. 교반 중에, 염화나트륨을 가하고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 혼합 중에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 Plasdone®K25(인터내셔날 스페셜티 프로덕츠 인크.(ISP)로부터 구입가능)를 서서히 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 단계 1의 용액에 멜록시캄을 가하였다. 모든 고체가 완전히 현탁될 때까지 용액을 혼합하였다.
4. 필요한 만큼의 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 12.0 - 12.5로 조정하였다. 맑아질 때까지 용액을 교반하였다.
5. 염산 용액을 사용하여 맑은 용액의 pH를 8 - 9로 조정하였다.
6. 에탄올을 별개의 용기로 옮겼다. 교반 중에, 클로로크레졸을 서서히 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액을 벌크 용액으로 옮겼다.
8. WFI를 사용하여 용액의 부피(1 L)를 맞추고 잘 혼합하였다.
안정성 시험
제제 U는 30 ℃/65% RH에서 6개월간 저장한 경우 활성 성분 또는 보존제 함량에 유의한 변화를 보이지 않았다.
보존 연구
제제 U의 보존제 효능 시험은 당해 제제가 접종 후 7, 14 및 28일에 미생물 슈도모나스 아에루기노사, 에쉐리치아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스, 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질루스 브라실리엔시스에 대해 비경구 또는 안과용 제품에 대한항균 보존 효능에 대한 USP 2011의 요건을 충족시킴을 보여주었다.
[표 6]
보존제 효능 시험 - 미국 약전 2011 비경구 및 안과용 - 제제 Ua )
Figure pct00006
a) 모든 결과는 ml 당 cfu(콜로니 형성 단위)로 표시하였다.
실시예 3: 카프로펜을 포함하는 본 발명의 조성물
카프로펜을 포함하는 약제학적 조성물의 합성
표 7은 제제 T를 1 L 제조하기 위해 필요한 성분들을 열거한다.
[표 7]
카프로펜을 포함하는 본 발명의 예시 조성물, 제제 T
Figure pct00007
제제 T를 하기 절차에 따라 제조하였다:
1. 400 mL의 WFI를 비이커로 옮겼다. 교반 중에, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 서서히 가하고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 50 ℃로 가열하였다.
2. 수산화나트륨을 용액에 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 단계 2의 용액에 카프로펜을 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
4. 염산 용액을 사용하여 용액의 pH를 7.5 - 8.0으로 조정하였다.
5. 에탄올을 별개의 용기로 옮겼다. 교반 중에, 클로로크레졸을 서서히 가하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
6. 단계 5의 용액을 실온으로 냉각시킨 후 벌크 용액으로 옮겼다.
7. WFI를 사용하여 용액의 부피(1 L)를 맞추고 잘 혼합하였다.
제제 T에 대한 안정성 시험
제제 T는 40 ℃/75% RH에서 6개월간 저장한 경우 활성 성분 또는 보존제 함량에 유의한 변화를 보이지 않았다.
제제 T에 대한 보존 연구
제제 T의 보존제 효능 시험은 당해 제제가 비경구 또는 안과용 제품의 경우에 시료채취 시점 0, 6 및 24시간, 7 및 14일에 5가지 기준 미생물(피. 아에루기노사, 이. 콜라이, 에스. 아우레우스, 씨. 알비칸스 및 에이. 브라실리엔시스)에 대해 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험 기준 A와 항균 보존 효능에 대한 미국 약전 2011 가이드라인 요건을 충족시킴을 보여주었다.
실시예 4: 동물 연구
마우스에서 제제 Y의 효능 및 안전성:
JX9604.08-K012 "임상적 투여율에서 쥬록스(Jurox) 제제 RD0304 및 Alfaxan®의 비교 마취 효능 및 안전성을 조사하는 마우스 연구". 이 연구의 동물 단계(animal phase)는 2012년 2월 21일에 완료되었다. 연구 인력은 처리군에 대해 맹검 상태로 하였다.
이 연구는 하기 사항을 입증하였다:
1. Alfaxan® 및 제제 Y(RD0304)를 사용한 마우스 치료는 임의의 병적 상태 또는 사망을 유발하지 않았다.
2. 본 연구의 시험 조건에서 시험 제품 제제 Y의 마취 효능은 기준 제품 Alfaxan®와 유사하였다.
3. 2가지 제제는 잘 용인되었으며 유사한 마취 기간 및 품질을 나타내었다.
개에서 제제 W의 효능 및 안전성:
JX9604.08-K013 "개의 정맥내 마취 유도제로서 체중 kg 당 2 mg의 알팍살론의 투여율에서 Alfaxan® 플러스 보존제 대 Alfaxan®의 비교 안전성 및 효능". 본 연구의 동물 단계(animal phase)는 2012년 5월 10일에 완료되었다. 연구 인력은 처리군에 대해 맹검 상태로 하였다.
이는 12마리의 잡종 개가 관여된 2-기간, 교배 연구였다. 측정 결과는 클리어런스(clearance) 중의 경시 알팍살론 농도 측정, 마취의 품질 및 기간, 및 맥박 속도, 호흡 속도, 헤모글로빈의 산소 포화 농도, 호기말 CO2 및 비관혈적(non-invasive) 혈압과 같은 생리학적 변수로 구성되어 있다.
이 연구는 하기 사항을 입증하였다:
1. Alfaxan® 및 제제 W(RD0307)를 사용한 개의 치료는 임의의 병적 상태 또는 사망을 유발하지 않았다.
2. 경시 혈장 알팍살론 농도로부터 생성된 2차 약물동력학 데이터(도 1)는 생물학적 동등성에 대한 2가지 중심적인 파라미터(즉, 곡선하 면적[AUC] 및 최대 혈중 농도[Cmax])가 유사함을 보여주었다.
3. Alfaxan® 및 제제 W 사이에 마취 품질은 유사하였다.
4. 마취 중에 측정된 생리학적 변수들은 Alfaxan® 및 제제 W 양자 모두의 경우에 임상적으로 허용되는 한계 내에 유지되었다. 마취 유도, 마취 상태 및 회복 시간도 양쪽 제제 사이에 유사하였다.
도 1은 Alfaxan 또는 제제 W를 개에게 IV 투여한 후 혈장 알팍살론 농도(mg/L) 대 시간을 보여준다(시점 당 n = 12).
고양이에서 제제 W의 효능 및 안전성:
JX9604.08-K014 "고양이의 정맥내 마취 유도제로서 체중 kg 당 5 mg의 알팍살론의 투여율에서 Alfaxan® 플러스 보존제 대 Alfaxan®의 비교 안전성 및 효능". 본 연구의 동물 단계는 2012년 6월 27일에 완료되었다. 연구 인력은 처리군에 대해 맹검 상태로 하였다.
이는 12마리의 국내 단발(short-haired) 고양이가 관여된 2-기간, 교배 연구였다. 측정 결과는 클리어런스 중의 경시 알팍살론 농도 측정, 마취의 품질 및 기간, 및 맥박 속도, 호흡 속도, 헤모글로빈의 산소 포화 농도, 호기말 CO2 및 비관혈적 혈압과 같은 생리학적 변수로 구성되어 있다.
이 연구는 하기 사항을 입증하였다:
1. Alfaxan® 및 제제 W(RD0307)를 사용한 고양이의 치료는 임의의 병적 상태 또는 사망을 유발하지 않았다.
2. 경시 혈장 알팍살론 농도로부터 생성된 2차 약물동력학 데이터(도 2)는 생물학적 동등성에 대한 2가지 중심적인 파라미터(즉, 곡선하 면적[AUC] 및 최대 혈중 농도[Cmax])가 유사함을 보여주었다.
3. Alfaxan® 및 제제 W 사이에 마취 품질은 유사하였다.
4. 마취 중에 측정된 생리학적 변수들은 Alfaxan® 및 제제 W 양자 모두의 경우에 임상적으로 허용되는 한계 내에 유지되었다. 마취 유도, 마취 상태 및 회복 시간도 양쪽 제제 사이에 유사하였다.
도 2는 Alfaxan 또는 제제 W를 고양이에게 IV 투여한 후 혈장 알팍살론 농도(mg/L) 대 시간을 보여준다(시점 당 n = 12).
당업자에게 있어서 광범위하게 기재된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 구체적인 실시양태에 나타낸 발명에 수많은 변형 및/또는 개질이 이루어질 수 있음은 명백할 것이다. 따라서, 본 실시양태들은 모든 점에서 설명을 위한 것일 뿐 제한하기 위한 것이 아니다.

Claims (44)

  1. - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능 (Efficacy of Antimicrobial Preservation)에 대한 유럽 약전 2011 시험 (European Pharmacopoeia 2011 Test)과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험 (Antimicrobial Effectiveness Testing)에 대한 미국 약전 2011 가이드라인 (United States Pharmacopeia 2011 Guidelines)에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    소수성 약물을 안정화시키고 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제가 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 주사용 약제학적 조성물.
  9. - 하기 a) 내지 e)에 의해 제 1 조성물을 제조하는 단계로서,
    a) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 혼합물을 물에 용해시키고;
    b) 하나 이상의 소수성 약물을 상기 용액에 첨가하고;
    c) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 하나 이상의 소수성 약물을 완전히 용해시키기 위하여 선택적으로 추가의 물을 도입하고;
    d) 선택적으로 완충제 염을 첨가하고;
    e) 선택적으로 pH를 조절하는 단계;
    - 적어도 하나의 보존제를 하나 이상의 공용매(들)에 용해시켜 제2 조성물을 제조하는 단계; 및
    - 하기 a) 내지 c)에 의해 주사용 약제학적 조성물을 형성하는 단계로서,
    a) 제1 및 제2 조성물을 조합하고;
    b) 조합된 조성물의 부피를 요구되는 정도로 올리기 위해 선택적으로 추가의 물을 첨가하고;
    c) 조합된 조성물을 멸균하는 단계,
    를 포함하는, 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    하나 이상의 소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 공용매(들)가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사용 약제학적 조성물이 고압증기(autoclaving)에 의해 멸균되는 것인, 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 친수성 약물이 제1, 제2의 조성물을 제조할 때 또는 주사용 약제학적 조성물을 형성할 때 첨가되는 것인, 방법.
  17. 조성물 내에 유효량의 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 공용매를 포함시킴으로써,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사용 약제학적 조성물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 것인, 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  25. 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제를 조성물에 도입시킴으로써,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체, 및
    - 선택적으로 약 4.0 내지 약 9.0 범위로 조성물의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는, 주사용 약제학적 조성물을 보존하기 위한 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 보존제의 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    소수성 약물이 알팍살론, 프로포폴, 멜록시캄 및 카프로펜을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 보존제가 m-크레졸, 클로로크레졸, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 이들의 유도체 및 염, 클로로부탄올, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 세트리미드, 페놀, 페닐에탄올, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 공용매가 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 글리세롤 포말, 테트라글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 소수성 약물을 안정화시키고 제1 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적이며, 포스페이트계, 산-포스페이트계 및 시트레이트계 완충제를 포함하는 완충제 그룹 중에서 선택되는 것인, 용도.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사용 약제학적 조성물이 적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 것인, 용도.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 적어도 하나의 친수성 약물을 추가로 포함하는 것인, 용도.
  33. 동물을 치료하기 위한,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    동물의 치료가 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 조성물.
  35. 인간을 치료하기 위한,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    인간의 치료가 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인 조성물.
  37. - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하며,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    동물의 치료 방법이 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 방법.
  39. - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하며,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간의 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    인간의 치료 방법이 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인, 방법.
  41. 동물을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물의 용도.
  42. 제41항에 있어서,
    동물의 치료가 동물을 마취시키거나, 고통을 경감시키거나, 염증을 경감시키는 목적 중의 적어도 하나를 위한 것인 용도.
  43. 인간을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서,
    - 물,
    - 각각 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와 소수성 약물을 포함하는, 하나 이상의 수용성 복합체,
    - 적어도 하나의 보존제,
    - 적어도 하나의 공용매, 및
    - 선택적으로 조성물에 약 4.0 내지 약 9.0 범위의 pH를 제공하기에 효과적인 완충제를 포함하는,
    적어도 비경구용 기준 B를 충족하는, 항균 보존 효능에 대한 유럽 약전 2011 시험과 카테고리 1 (주사용) 제품에 대한 항균 유효성 시험에 대한 미국 약전 2011 가이드라인에 부합하는 주사용 약제학적 조성물의 용도.
  44. 제43항에 있어서,
    인간의 치료가 인간을 마취시키는 목적을 위한 것인 용도.
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