CN1861044A - 一种伏立康唑注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种伏立康唑注射剂及其其制备方法，它包括以下组分：伏立康唑、水溶性药用辅料，其余均为注射用水。水溶性药用辅料为非水溶剂或非水溶剂的复合物。本发明提供一种伏立康唑注射剂的另一种制备方法是将伏立康唑用水溶性药用辅料溶解，加入注射用水，经调pH后用针用活性炭吸附杂质和热原，后经过滤脱炭，精滤，灌装，灭菌后全检入库，即得伏立康唑注射液。本发明用另一种方法解决伏立康唑溶解度小的问题，而且提高了单位体积中药物含量和稳定性。

Description

一种伏立康唑注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，更准确地说本发明涉及一种伏立康唑注射液及制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

伏立康唑(Voriconazale)是一种新型的抗真菌药，在治疗严重真菌感染有独特的效果。因伏立康唑在水中几乎不溶。Pfizer公司所研制的伏立康唑粉针剂选用磺丁基醚β-环糊精作为增溶剂，其配比为200mg的伏立康唑用3200mg磺丁基醚β-环糊精进行包合，但该处方申请了中国专利，专利公开号为CN1261287A。我公司用羟丙基β-环糊精进行包合将其制注射剂，取得很好的效果。此工艺我们已申请了专利，其受理号为200510095595.4。我们进一步研究时发现，用非水溶剂，也能达到我们预期的目的。

发明内容

羟丙基β—环糊精是β—环糊精经羟烷基化的衍生物。其水溶性极好，对难溶于水的药物有较显著的增溶效果。在国外已将其用于注射剂的增溶剂。该辅料已收载于欧洲药典(第四版)增补版。

静脉注射羟丙基β—环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β—环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。羟丙基β—环糊精的另一个不良反应就是溶血性。试验证明：在静脉注射途径下，0.02mol/L即会出现轻微的溶血现象，在0.04mol/L时出现明显的溶血。因羟丙基β—环糊精可能产生以上的不良反应，虽这种弊远小于利。本发明目的在于提供了一种可用于静脉注射的稳定性好，效果显著的，不含有环糊精的伏立康唑注射剂。

本发明另一个目的在于提供一种不使用环糊精的伏立康唑注射剂的制备方法，这种制备方法是用丙二醇、乙醇等非水溶剂或它们的混合物来溶解伏立康唑，制成可供临床使用的伏立康唑注射剂。这种种制剂可以避免使用环糊精而可能产生的一系列不良反应。

本发明是采取以下的技术方案来实现的：

一种伏立康唑注射剂，其特征在于该注射剂为小容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物。

或者该注射剂为大容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种混合物及注射用水制备而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物共0.1％～40％，其余均为注射用水。

前述一种伏立康唑注射剂，其pH值应小于6。

前述一种伏立康唑注射剂，更准确的说其pH值应为2～5。

前述一种伏立康唑注射剂的制备方法，其步骤为

(1)将伏立康唑溶于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物中；

(2)经pH调节，活性碳吸附后过滤，灌封，灭菌制成小容量的注射剂；

或者采取如下步骤

(1)将伏立康唑溶于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物中；

(2)加入注射用水，再加入氯化钠、氯化镁、硫酸铵、硝酸钠、硝酸钾、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钾的一种或几种调渗透压；

(3)上述配好的溶液经PH调节，活性碳吸附后过滤，灌封，灭菌制成大容量的注射剂。

前述一种伏立康唑注射剂，其特征在于该注射剂存在形式为液态。

前述一种伏立康唑注射剂，其特征在于所述注射剂是小针剂或输液，体积为1～500ml。

前述一种伏立康唑注射剂，其特征在于所述伏立康唑注射剂可以是伏立康唑小容量注射剂与氯化钠、葡萄糖等注射液共同组成的即配型输液。

本发明提供了一种不通过用环糊精包合伏立康唑的技术也能解决伏立康唑溶解度小的问题，提高了单位体积中药物稳定性。此方法既可以将伏立康唑制成注射用小针，也可以制成以水为溶剂的注射用输液。本发明另外一个优点是所用来来制备伏立康唑注射剂的非水溶剂都是简单易得的。

具体实施方式

在我公司申请的前一个伏立康唑的的制备方法专利(受理号为200510095595.4)的各实施例是通过用环糊精包合伏立康唑来制备伏立康唑的注射剂，以下各实施例是通过非水溶剂来溶解伏立康唑来制成伏立康唑注射剂。

实施例1：本实施例制成1000支伏立康唑注射液(规格2ml∶50mg)，使用下述组分。

物料名称                             投料量

伏立康唑                             50g

丙二醇                               1000ml

乙醇                                 1000ml

制成                                 1000支

制法：将伏立康唑加入乙醇与丙二醇溶液中，搅拌或超声，使伏立康唑溶解，再加入其他辅料，调PH值，加入0.5‰活性炭温热吸附15分钟，脱炭，精滤，灌封后灭菌，得到伏立康唑注射液。

实施例2：本实施例制成1000支伏立康唑注射液(规格5ml∶100mg)，使用下述组分。

物料名称                             投料量

伏立康唑                             100g

丙三醇                               2000ml

乙醇                                3000ml

制成                                1000支

按实施例1方法制成伏立康唑注射液。

实施例3：本实施例制成1000瓶伏立康唑注射液(规格50ml∶200mg)，使用下述组分。

物料名称                            投料量

伏立康唑                            200g

聚乙二醇                            2000ml

乙醇                                3000ml

加注射用水至                        50000

制成                                1000瓶

按实施例1方法制成伏立康唑注射液。

实施例5：本实施例制成1000瓶伏立康唑注射液(规格100ml∶200mg)，使用下述组分。

物料名称                            投料量

伏立康唑                            200g

苯甲醇                              2000ml

乙醇                                3000ml

注射用水                            至100000ml

制成                                1000瓶

按实施例1方法制成伏立康唑注射液。

上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采取等同替换或等效的形式所形成的技术方案均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1、一种伏立康唑注射剂，其特征在于该注射剂为小容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物；或者该注射剂为大容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种混合物及注射用水制备而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物共0％～40％，其余均为注射用水。

2、根据权利要求1所述一种伏立康唑注射剂，其pH值应小于6。

3、根据权利要求2所述一种伏立康唑注射剂，更准确的说其pH值应在2～5。

4、根据权利要求1所述一种伏立康唑注射剂，其特征在于该注射剂存在形式为液态。

5、根据权利要求1所述一种伏立康唑注射剂，其特征在于所述注射剂是小针剂或输液，体积为1～500ml。

6、根据权利要求1所述一种伏立康唑注射剂，其特征在于所述伏立康唑注射剂可以是伏立康唑小容量注射剂与氯化钠、葡萄糖等注射液共同组成的即配型输液。

7、权利要求1所述一种伏立康唑注射剂的制备方法，其步骤为

(1)将伏立康唑溶于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物中；

(2)经pH调节，活性碳吸附后过滤，灌封，灭菌制成小容量的注射剂；

或者采取如下步骤

(1)将伏立康唑溶于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物中；

(2)加入注射用水，再加入氯化钠、氯化镁、硫酸铵、硝酸钠、硝酸钾、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钾的一种或几种调渗透压；

(3)上述配好的溶液经PH调节，活性碳吸附后过滤，灌封，灭菌制成大容量的注射剂。