CN110613683A - 一种氟康唑氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟康唑氯化钠注射液，含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，所述缓冲盐的pH值为4‑6，所述缓冲盐的用量为1‑3％(v/v)。本发明通过缓冲液的pH值及添加量的确定，确保了产品的质量，避免了pH调节的过程，生产得到的成品稳定性更高，且能够有效延长成品的保质期，解决了传统制备氟康唑氯化钠注射液pH不稳定的问题，为临床安全使用提供了保障。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氟康唑氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术
氟康唑是一种三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，能干扰细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要成分麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜，改变其通透性，导致细胞内重要物质外漏，也可抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶的活性，引起真菌细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构的变化和细胞坏死，并可抑制白色念珠菌自芽孢转变为具侵袭性的菌丝的过程。适用于治疗由念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染，是临床抗真菌感染的首选药物。
传统的制备氟康唑氯化钠注射液的方法，在工艺上多以盐酸调节药液pH，但这个过程会引入Cl-，在含量检测中，氯化钠含量检测是以硝酸银滴定Cl-的含量来确定氯化钠的含量。如果使用盐酸调节pH，则额外引入Cl-，必定会造成氯化钠含量偏高的现象。且以盐酸调节pH的药液，灌装灭菌后，药液pH有所升高，经过高温考察后，pH明显升高。说明使用盐酸调节pH并不能确保药液pH在有效期内的稳定，从而影响临床使用效果和安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成品稳定性高的氟康唑氯化钠注射液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氟康唑氯化钠注射液，含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，所述缓冲盐的pH值为4-6，所述缓冲盐的用量为1-3％(v/v)。
进一步的，所述缓冲盐选用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐体系。
本发明的另一个目的是公开一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，经过氯化钠溶液的制备、浓配液的制备、粗滤、精滤和后处理步骤，完成氟康唑氯化钠注射液的制备；具体步骤如下：
(1)氯化钠溶液的制备：先量取处方量20-30％的注射用水，升温至70-80℃，然后按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入注射用水中，进行搅拌溶解，直至全部氯化钠全部溶解；
(2)浓配液的制备：按处方量的105％称取氟康唑，加入上述溶液中，继续搅拌溶解，然后将溶液进行降温，降至58-64℃，即完成了浓配液的制备；
(3)粗滤：按照浓配液的体积量取0.01％(w/v)的活性炭，浆化处理后加入浓配液中进行搅拌、吸附、粗滤；
(4)精滤：将粗滤脱炭后的溶液进行处理，然后加入pH为4-6的缓冲盐，加注射用水至全量，循环15-25min，循环后进行精滤；
(5)后处理：将精滤后得到的滤液进行氟康唑、氯化钠含量的测定，pH值和可见异物的检查，检查合格后进行灌装、灭菌、灯检，全部合格后完成包装即可。
进一步的，所述步骤(3)中的浆化处理具体为：将活性炭和处方量总体积1％的注射用水进行混合，配制成炭浆。
进一步的，所述步骤(3)中的粗滤：通过0.45um滤芯的钛棒。
进一步的，所述步骤(4)中的精滤分两步：第一步为通过0.22um的滤膜，第二步为通过0.22um的滤膜。
进一步的，所述步骤(5)中的灭菌条件为：在105-121℃条件下，灭菌处理10-40min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过缓冲液的pH值及添加量的确定，确保了产品的质量，避免了pH调节的过程，生产得到的成品稳定性更高，且能够有效延长成品的保质期，解决了传统制备氟康唑氯化钠注射液pH不稳定的问题，为临床安全使用提供了保障。
附图说明
图1为本发明的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示为本发明的制备工艺流程图。
实施例1
一种氟康唑氯化钠注射液，含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，缓冲盐的pH值为4，缓冲盐的用量为1％(v/v)，缓冲盐选用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐体系。
一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，经过氯化钠溶液的制备、浓配液的制备、粗滤、精滤和后处理步骤，完成氟康唑氯化钠注射液的制备；具体步骤如下：
(1)氯化钠溶液的制备：先量取处方量20％的注射用水，升温至70℃，然后按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入注射用水中，进行搅拌溶解，直至全部氯化钠全部溶解；
(2)浓配液的制备：按处方量的105％称取氟康唑，加入上述溶液中，继续搅拌溶解，然后将溶液进行降温，降至58℃，即完成了浓配液的制备；
(3)粗滤：按照浓配液的体积量取0.01％(w/v)的活性炭，浆化处理后加入浓配液中进行搅拌、吸附、粗滤；浆化处理具体为：将活性炭和处方量总体积1％的注射用水进行混合，配制成炭浆。
粗滤粗滤：通过0.45um滤芯的钛棒。
(4)精滤：将粗滤脱炭后的溶液进行处理，然后加入pH为4的缓冲盐，加注射用水至全量，循环15min，循环后进行精滤；精滤分两步：第一步为通过0.22um的滤膜，第二步为通过0.22um的滤膜。
(5)后处理：将精滤后得到的滤液进行氟康唑、氯化钠含量的测定，pH值和可见异物的检查，检查合格后进行灌装、灭菌、灯检，灭菌条件为：在105℃条件下，灭菌处理40min，全部合格后完成包装即可。
为了说明本发明氟康唑氯化钠注射液的稳定性，取实施例1所得的样品进行稳定性考察实验过程及结果如下：
按照《中国兽药典》2015版附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则的要求，取实施例制得的样品进行高温(60℃)10天考察，并放入稳定性试验箱中，控制温度40℃±2℃和相对湿度不超过25％的条件下进行加速试验，分别于0、1、2、3、6个月取样，按照稳定性考察项目进行考察：性状、pH值、含量、有关物质等项目。试验结束时间点增加细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等项目，与0月考察结果数据比较。
根据上表所示数据，经过加速6个月的考察，本品的性状、pH至、含量、有关物质等项目检查结果基本无变化，均在标准规定范围内。说明本品在相对剧烈的条件下仍然能保证药品的质量稳定。
实施例2
一种氟康唑氯化钠注射液，含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，缓冲盐的pH值为6，缓冲盐的用量为3％(v/v)，缓冲盐选用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐体系。
一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，经过氯化钠溶液的制备、浓配液的制备、粗滤、精滤和后处理步骤，完成氟康唑氯化钠注射液的制备；具体步骤如下：
(1)氯化钠溶液的制备：先量取处方量30％的注射用水，升温至80℃，然后按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入注射用水中，进行搅拌溶解，直至全部氯化钠全部溶解；
(2)浓配液的制备：按处方量的105％称取氟康唑，加入上述溶液中，继续搅拌溶解，然后将溶液进行降温，降至64℃，即完成了浓配液的制备；
(3)粗滤：按照浓配液的体积量取0.01％(w/v)的活性炭，浆化处理后加入浓配液中进行搅拌、吸附、粗滤；浆化处理具体为：将活性炭和处方量总体积1％的注射用水进行混合，配制成炭浆。
粗滤：通过0.45um滤芯的钛棒。
(4)精滤：将粗滤脱炭后的溶液进行处理，然后加入pH为6的缓冲盐，加注射用水至全量，循环25min，循环后进行精滤；精滤分两步：第一步为通过0.22um的滤膜，第二步为通过0.22um的滤膜。
(5)后处理：将精滤后得到的滤液进行氟康唑、氯化钠含量的测定，pH值和可见异物的检查，检查合格后进行灌装、灭菌、灯检，灭菌条件为：在121℃条件下，灭菌处理10min，全部合格后完成包装即可。
为了说明本发明氟康唑氯化钠注射液的稳定性，取实施例2所得的样品进行稳定性考察实验过程及结果如下：
按照《中国兽药典》2015版附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则的要求，取实施例制得的样品进行高温(60℃)10天考察，并放入稳定性试验箱中，控制温度40℃±2℃和相对湿度不超过25％的条件下进行加速试验，分别于0、1、2、3、6个月取样，按照稳定性考察项目进行考察：性状、pH值、含量、有关物质等项目。试验结束时间点增加细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等项目，与0月考察结果数据比较。
根据上表所示数据，经过加速6个月的考察，本品的性状、pH至、含量、有关物质等项目检查结果基本无变化，均在标准规定范围内。说明本品在相对剧烈的条件下仍然能保证药品的质量稳定。
实施例3
一种氟康唑氯化钠注射液，含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，缓冲盐的pH值为5，缓冲盐的用量为2％(v/v)，缓冲盐选用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐体系。
一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，经过氯化钠溶液的制备、浓配液的制备、粗滤、精滤和后处理步骤，完成氟康唑氯化钠注射液的制备；具体步骤如下：
(1)氯化钠溶液的制备：先量取处方量25％的注射用水，升温至75℃，然后按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入注射用水中，进行搅拌溶解，直至全部氯化钠全部溶解；
(2)浓配液的制备：按处方量的105％称取氟康唑，加入上述溶液中，继续搅拌溶解，然后将溶液进行降温，降至61℃，即完成了浓配液的制备；
(3)粗滤：按照浓配液的体积量取0.01％(w/v)的活性炭，浆化处理后加入浓配液中进行搅拌、吸附、粗滤；浆化处理具体为：将活性炭和处方量总体积1％的注射用水进行混合，配制成炭浆。
粗滤：通过0.45um滤芯的钛棒。
(4)精滤：将粗滤脱炭后的溶液进行处理，然后加入pH为5的缓冲盐，加注射用水至全量，循环20min，循环后进行精滤；精滤分两步：第一步为通过0.22um的滤膜，第二步为通过0.22um的滤膜。
(5)后处理：将精滤后得到的滤液进行氟康唑、氯化钠含量的测定，pH值和可见异物的检查，检查合格后进行灌装、灭菌、灯检，灭菌条件为：在116℃条件下，灭菌处理30min，全部合格后完成包装即可。
为了说明本发明氟康唑氯化钠注射液的稳定性，取实施例3所得的样品进行稳定性考察实验过程及结果如下：
按照《中国兽药典》2015版附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则的要求，取实施例制得的样品进行高温(60℃)10天考察，并放入稳定性试验箱中，控制温度40℃±2℃和相对湿度不超过25％的条件下进行加速试验，分别于0、1、2、3、6个月取样，按照稳定性考察项目进行考察：性状、pH值、含量、有关物质等项目。试验结束时间点增加细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等项目，与0月考察结果数据比较。
根据上表所示数据，经过加速6个月的考察，本品的性状、pH至、含量、有关物质等项目检查结果基本无变化，均在标准规定范围内。说明本品在相对剧烈的条件下仍然能保证药品的质量稳定。
本发明通过缓冲液的pH值及添加量的确定，确保了产品的质量，避免了pH调节的过程，生产得到的成品稳定性更高，且能够有效延长成品的保质期，解决了传统制备氟康唑氯化钠注射液pH不稳定的问题，为临床安全使用提供了保障。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种氟康唑氯化钠注射液，其特征在于：含有氟康唑、氯化钠和缓冲盐，每1000ml注射液中，氟康唑的重量为0.2g，氯化钠的重量为9g，所述缓冲盐的pH值为4-6，所述缓冲盐的用量为1-3％(v/v)。
2.根据权利要求1所述的一种氟康唑氯化钠注射液，其特征在于：所述缓冲盐选用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐体系。
3.一种如权利要求1所述的氟康唑氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：经过氯化钠溶液的制备、浓配液的制备、粗滤、精滤和后处理步骤，完成氟康唑氯化钠注射液的制备；具体步骤如下：
(1)氯化钠溶液的制备：先量取处方量20-30％的注射用水，升温至70-80℃，然后按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入注射用水中，进行搅拌溶解，直至全部氯化钠全部溶解；
(2)浓配液的制备：按处方量的105％称取氟康唑，加入上述溶液中，继续搅拌溶解，然后将溶液进行降温，降至58-64℃，即完成了浓配液的制备；
(3)粗滤：按照浓配液的体积量取0.01％(w/v)的活性炭，浆化处理后加入浓配液中进行搅拌、吸附、粗滤；
(4)精滤：将粗滤脱炭后的溶液进行处理，然后加入pH为4-6的缓冲盐，加注射用水至全量，循环15-25min，循环后进行精滤；
(5)后处理：将精滤后得到的滤液进行氟康唑、氯化钠含量的测定，pH值和可见异物的检查，检查合格后进行灌装、灭菌、灯检，全部合格后完成包装即可。
4.根据权利要求3所述的一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的浆化处理具体为：将活性炭和处方量总体积1％的注射用水进行混合，配制成炭浆。
5.根据权利要求3所述的一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的粗滤：通过0.45um滤芯的钛棒。
6.根据权利要求3所述的一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的精滤分两步：第一步为通过0.22um的滤膜，第二步为通过0.22um的滤膜。
7.根据权利要求3所述的一种氟康唑氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中的灭菌条件为：在105-121℃条件下，灭菌处理10-40min。
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