CN103610637B - 利福平注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利福平注射液，其由下述原料制成：20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至6.3～6.5。
Description
技术领域
本发明涉及利福平注射液及其制备方法。背景技术
利福平是从链丝菌属获得的一种半合成抗生素，是目前最主要的抗结核病药物之一，主要用于治疗肺结核和其他结核病,也可用于耐药军团菌、耐β2内酰胺酶菌、表皮链球菌、金黄色葡萄球菌和厌氧菌等引起的重症感染。国内常用的利福平剂型为片剂、胶囊剂和复方制剂等，最近，市场上又相继出现了粉针剂和注射液等剂型。利福平在水中几乎不溶,并且其分子中含有1，4-萘二酚官能团，在碱性条件下易氧化成相应的醌型衍生物，且见光易分解而降低效价。
CN100348193C公开了一种利福平注射液，其中将利福平溶于由抗氧剂、金属离子络合剂和有机溶剂丙二醇组成的混合溶液中。
发明内容
本发明提供一种稳定的利福平注射液及其制备方法，所述利福平注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
本发明提供的技术方案是：利福平注射液，由下述原料制成：20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至6.3～6.5。
其中酒石酸和山梨酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。
本发明还提供了上述利福平注射液的制备方法：
1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸（优选1mol/L的盐酸）调PH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用PH调节剂（优选1mol/L的氢氧化钠溶液）调PH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。
4、按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
发明人吃惊地发现，使用特定量的酒石酸和山梨酸的组合作为助溶剂，并且特定量的使用聚乙二醇400而不是其他分子量的聚乙二醇作为注射液支持剂，制备得到的利福平注射液稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的利福平注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
具体实施方式
以下试验进一步说明本发明：
助溶剂的考察
利福平的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g利福平加入事先分别用各种助溶剂调PH值为6.3～6.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察利福平含量的变化，结果见表1：
表1
试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的利福平含量都有明显下降，但用酒石酸和山梨酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。
进一步的研究我们意外发现特定量的酒石酸和山梨酸和聚乙二醇400的联合使用对提高利福平的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。
实施例1：
利福平： 20g
酒石酸和山梨酸： 12g 酒石酸+10g山梨酸
聚乙二醇400： 55g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例1：
利福平： 20g
酒石酸和山梨酸： 12g酒石酸+10g山梨酸
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加80%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调PH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例2：
利福平： 20g
聚乙二醇400： 55g
pH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的聚乙二醇400，加80%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调PH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例3：
利福平： 20g
酒石酸和山梨酸： 12g 酒石酸+10g山梨酸
聚乙二醇6000： 55g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇6000，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例4：
利福平： 20g
酒石酸： 20g
聚乙二醇400： 55g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例5：
利福平： 20g
乳酸： 20g
聚乙二醇400： 55g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例6：
利福平： 25g
酒石酸和山梨酸： 15g 酒石酸+15g山梨酸
聚乙二醇400： 30g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
将上述7个实施例制得的产品和CN100348193C的利福平注射液（阳性对照品）放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较：
有关物质、含量按高效液相色谱法测定（见表2）。
表2
结果表明：实施例1与对照实施例1-6、阳性对照品比较， pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势，酒石酸和山梨酸和聚乙二醇400的联合使用较单独使用有明显的优势。
将本发明实施例1制备的利福平注射液和对照实施例1-6、CN100348193C的利福平注射液进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表3：
表3
结果表明：本发明制备的利福平注射液（实施例1）和对照实施例1-7、阳性对照品相比，质量稳定性有显著的提高。
Claims (2)
1.一种利福平注射液，其中活性成分为利福平；其由下述原料制成：20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至6.3～6.5。
2.如权利要求1所述的利福平注射液的制备方法，其特征在于：
(1)取处方量的酒石酸和山梨酸，加50％量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟；
(2)取处方量的聚乙二醇400，加40％量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5；
(3)将(1)、(2)溶液合并，用pH调节剂，调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15％的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；
(4)按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
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| 利福平注射液治疗初治重症肺结核的近期疗效观察;董全勇;《临床肺科杂志》;20121231;第17卷(第12期);第2296-2297页 * |
| 董全勇.利福平注射液治疗初治重症肺结核的近期疗效观察.《临床肺科杂志》.2012,第17卷(第12期),第2296-2297段. * |
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