CN102274233B - 一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。该药用组合物具有稳定性高、有关物质含量较少、质量可控等优点，提高了患者的用药安全。本发明还涉及具有上述特征衍射峰技术特征的他唑巴坦钠的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物。
背景技术
头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于内酰胺类抗生素，与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。他唑巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株可能对头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的敏感性较单用头孢哌酮时更强。
由于他唑巴坦难溶于水，现有技术中将他唑巴坦制成钠盐，但他唑巴坦钠对温度比较敏感，其制剂需存放在0～5℃的环境中，对运输和储存的条件非常苛刻，在长期的存放过程中，他唑巴坦钠容易因为其热不稳定而发生降解，致使其和头孢哌酮钠的组合物制剂稳定性差、有关物质含量较多、药品的质量不可控，不利于患者的安全用药。
专利CN101696212A公开了一种高纯度的他唑巴坦钠化合物，具体的，通过一种精制方法，提高了他唑巴坦钠原料药的纯的，采用该方法得到的他唑巴坦钠精制品的纯度达到99.8％以上。该方法试图通过提高他唑巴坦钠的纯度来减少其制剂中的有关物质，但是并未解决他唑巴坦钠因其自身稳定性差而导致有关物质含量增多的问题。
专利CN101890022A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，由以下重量份计数的组分制成：头孢哌酮钠4～8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材2～8份、附加剂0.5～2份、冻干支持剂2.5～7.5份和抗氧剂0～2份。
专利CN101912403A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、PLA、司盘60、甘油单硬脂酸酯、葡萄糖组成，采用喷雾干燥法制备了微球。
专利CN101632677A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，包含头孢哌酮钠4份、他唑巴坦钠1份、乳化剂5～30份、助乳化剂1～15份和冻干支持剂1～40份。并进一步公开了其在制备治疗膀胱炎的药物中的用途。
上述专利均未能解决头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物稳定性差、有关物质含量多、质量不可控的问题。
有鉴于此，特提成本技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，该药用组合物具有稳定性高、有关物质含量较少、质量可控等优点，提高了患者的用药安全。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。
以重量份计，优选所述的药物组合物包括头孢哌酮钠4份和他唑巴坦钠1份。
以重量份计，优选所述的药物组合物包括头孢哌酮钠8份和他唑巴坦钠1份。
所述的药物组合物还包括抗氧剂和防腐剂；所述抗氧剂、防腐剂的种类和用量的选择均可由本领域技术人员参考现有技术，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，辅料的选用不以和药物组合物发生反应、不影响药物疗效为前提。
所述抗氧化剂优选包括焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；
所述防腐剂优选为苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇、丙三醇、异丙醇或丙酸钠中的一种或几种组合。
与现有技术提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物相比，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物中辅料的种类和用量少，降低了辅料带来的杂质的种类和含量，大大降低了药物组合物的安全风险。
本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物为粉针剂。
本发明提供的药物组合物粉针剂可以参考现有技术中的制备方法，本发明优选的制备方法为：
(1)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌头孢哌酮钠、无菌他唑巴坦钠和无菌的药用辅料，混匀；
(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；
(3)加塞、轧盖；
(4)成品包装入库并送检。
本发明提供的药物组合物中活性成分他唑巴坦钠的制备方法为：所述的他唑巴坦钠的制备方法为：将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1～3∶1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。
上述制备方法中，将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以3∶1的体积比配制成混合溶剂。
上述制备方法中，所述的磁处理为：将溶液以7～15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。
上述制备方法中，所述的N，N-二甲基甲酰胺/丙酮的混合溶剂与环己烷的体积比为4～6∶1。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色过滤后，再次使用超滤膜过滤。
采用现有技术合成或重结晶得到的他唑巴坦钠稳定性差，根据本发明提供的上述方法重结晶得到的他唑巴坦钠具有非常好的稳定性。
由于同一种固态化合物，由于内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，进而影响到该固态化合物的稳定性。据于此，发明人试图通过改变他唑巴坦钠的内部固态结构，从而提高他唑巴坦钠的稳定性。
本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括温度、溶剂、pH、混合溶液的处理手段、反溶剂等结晶条件，最终在以N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1～3∶1的体积比配制成溶剂，溶液经过磁处理，以环己烷为反溶剂下结晶，得到一种白色微晶粉末状他唑巴坦钠。
现有技术提供的他唑巴坦钠为无定形，其熔程为140-147℃，他唑巴坦钠分子不受晶格限制，其稳定性较差；而本发明提供了的他唑巴坦钠为晶体，熔点为158～160℃，其X-RD谱中具有特征衍射峰，他唑巴坦钠分子受晶格的束缚，具有较高的晶格能。稳定性实验表明，与现有技术提供的他唑巴坦钠相比，采用本发明重结晶方法得到的他唑巴坦钠晶体具有非常好的稳定性；与现有技术提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物相比，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物也具有非常好的稳定性，提高了患者的用药安全。
本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物具有如下优点：
(1)药物组合物稳定性好、有关物质少，质量可控、对储存和运输的环境的容忍性强；
(2)药物组合物的安全性高。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的他唑巴坦钠X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为：将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以3∶1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂850ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5.5。将溶液以10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入5100ml环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥4h，即得白色微晶粉末。收率为90.5％，采用高效液相色谱分析，纯度为99.85％，mp：158～160℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(53.33)，H(4.25)，O(17.76)，N(12.44)，Na(5.10)，S(7.12)；元素分析(％)测定值：C(53.36)，H(4.21)，O(17.78)，N(12.45)，Na(5.07)，S(7.13)。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ处6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°显示。
实施例2
本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为：将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1∶1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂1050ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5.0。将溶液以7m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，再次0.22μm超滤膜过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入4200ml环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2h，即得白色微晶粉末。收率为89.7％，采用高效液相色谱分析，纯度为99.91％，mp：158～160℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析结果与实施例1的结果一致。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例3
本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为：将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以2∶1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂900ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5.3。将溶液以15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入5100ml环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。收率为89.1％，采用高效液相色谱分析，纯度为99.87％，mp：158～160℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析结果与实施例1的结果一致。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例4
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠200g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实施例5
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实施例6
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠1200g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠200g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠1.2g、他唑巴坦钠0.2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实施例7
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、亚硫酸氢钠1g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实施例8
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、苯甲酸钠1g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实施例9
头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法：在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、亚硫酸氢钠1g、苯甲酸钠1g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
实验例1
本试验例检测了本发明制备的他唑巴坦钠中有关物质的含量
表1他唑巴坦钠晶体的含量及有关物质的检验结果
| 制剂 | N，N-二甲基甲酰胺 | 丙酮 | 环己烷 | 其它有关物质 |
| 实施例1 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例3 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本试验例考察了本发明提供的他唑巴坦钠晶体的稳定性：
样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；样品3为实施例3产品；
样品4为采用专利CN101696212A实施例1的方法得到的HPLC纯度为99.95％的他唑巴坦钠；
样品5为市售的他唑巴坦钠，产自武汉市南冲医药化学有限公司；
样品各取1g，本实验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表2、加速试验结果
表3、长期试验结果
本实验说明，本发明提供的他唑巴坦钠晶体稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术的他唑巴坦钠纯度含量变化大，稳定性差。
实验例3
本试验例考察了本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的稳定性：
样品6为实施例4产品，样品7为实施例5产品；
样品8为采用专利CN101632677A的实施例1的制备方法制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠悬混粉针剂，规格为含头孢哌酮钠1.6g、他唑巴坦钠0.4g；
样品9为采用专利CN101890022A的实施例1的制备方法制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠悬混粉针剂，规格为含头孢哌酮钠0.4g、他唑巴坦钠0.1g.
本实验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表4加速试验检查结果
由加速试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质略有增加，他唑巴坦钠含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内。而对比药品则发生了显著的变化，以上实验说明，本发明制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物制剂的稳定性要高于现有技术。
本发明其他实施例制备的制剂也进行了相同的实验，得到的结果与样品6与样品7的试验结果相类似，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (8)
1.一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述的药物组合物包括头孢哌酮钠4份、他唑巴坦钠1份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述的药物组合物包括头孢哌酮钠8份、他唑巴坦钠1份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括抗氧剂和防腐剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂包括焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；所述防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇、丙三醇、异丙醇或丙酸钠中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粉针剂。
7.一种权利要求1所述的他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述他唑巴坦钠的制备方法为：将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1～3∶1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，所述的磁处理为将溶液以7～15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直；处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入环己烷，所述的N，N-二甲基甲酰胺与丙酮组成的混合溶剂与环己烷的体积比为1∶6，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以3∶1的体积比配制成混合溶剂。
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