CN114796511A - 一种混合型增溶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种混合型增溶剂及其制备方法，解决了现有技术中单一增溶剂对大麻二酚很难达到增溶效果的技术问题。所述混合型增溶剂包括下述重量份的原料：溶剂45‑55份；乳化剂15‑25份；增溶剂25‑35份。本发明中的混合型增溶剂除了对难溶性新分子实体物大麻二酚有明显的增溶作用外，同时对其它一些难溶性药物(比如布洛芬、维生素E)的增溶效果也很明显，它的增溶适应范围大，可以避免大量实验数据筛选、费力费时操作繁琐的过程、提高效率，减小难溶性药物研发成本，大大缩短难溶性药物研发和后期临床实验进程。

Description

一种混合型增溶剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种难溶性原料药和难溶性新分子实体物质用增溶剂，具体涉及一种混合型增溶剂及其制备方法。
背景技术
增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。在存在表面活性剂胶体粒子的条件下，增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂，如甲酚的溶解度在水中仅3％左右，但在肥皂溶液中却能增大50％(即甲酚皂溶液)，此处的肥皂即是增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15-18。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。表面活性剂是指能明显降低表面张力(或界面张力)的化合物的总称。包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。增溶剂是表面活性剂的一种，其最适亲水疏水平衡值(HLB值)是l5～l8。因其可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量，且吸收作用强大。从而可使药物以一定的浓度到达组织部位而起到治疗作用，也可避免因长期用药而发生毒副作用表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，一般认为是由于它能在水中形成胶团(胶束)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内(形成一极小油滴，非极性中心区)、亲水基团向外(非离子型的亲水基团从油滴表面以波状向四周伸入水相中)而成的球状体。整个胶团内部是非极性的，外部是极性的。由于胶团是微小的胶体粒子。其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性药物被包藏或吸附，增大溶解量。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。
对于非极性药物所含苯、甲苯等非极性分子的亲油性强，与增溶剂的亲油基团有较强的亲和能力，增溶时药物分子可钻到胶团内部(非极性中心区)而被包围在疏水基内部。对于极性药物，所含对羟基苯甲酚等极性占优势的分子能完全吸附于胶团表面的亲水基之间而被增溶。对于半极性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部分(如苯环)插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性部分(如酚羟基、羟基)则伸人到表面活性剂的亲水基之间而被增溶。
近些年来，难溶性新分子实体药物越来越多，全世界约50％的药物由于脂溶性高、难溶于水而导致其口服吸收率和生物利用度低、个体吸收差异大、给药剂量难以控制。另外每年新的药物中有40％都属于难溶性药物，因此改善难溶性药物的口服吸收率、提高其生物利用度成为医药领域的重点研究方向。目前在医药领域中常用的改善难溶性药物生物利用度的方法为：①改变药物的理化性质(如成盐、成酯)，减小药物的粒径、增加其特性溶出速率；②加入增溶剂、助溶剂，增加其水溶性；③采用制剂技术(如胃内滞留、生物粘附技术等)提高药物有效释放；④采用固体分散、微球、纳米粒制剂和环糊精包合物等新型给药系统以改善药物吸收。
但这些方法都存在一些弱点：如弱酸或弱碱性药物制成的可溶性盐，口服给药后在胃肠道内可因PH值变化而重新析出；疏水性或非解离型药物所形成的环糊精包合物溶解度较小；固体分散体等新型给药系统的载药量决定了其更适用于给药剂量小的药物；微球、纳米粒制剂的稳定性始终难于真正解决且无法进行工业化量产。而“加入增溶剂、助溶剂，增加其水溶性”较为可行，增溶剂的选择基于稳定性、可生产性和生物利用度的考虑，除去个别化合物分子外，单一的增溶剂往往难以满足多重制剂目标，单一增溶剂增溶药物范围较小，适应性较弱。
工业大麻是当下比较热门行业，大麻二酚(CBD)是从工业大麻中提取的非成瘾物质，具有较强的消炎、抗菌功能，还可以起到预防疾病的作用；大麻二酚是一种难溶性新分子实体物质。研究人员进行大麻二酚在医药中应用研究时注意到使大麻二酚有可能成为可应用药品的主要障碍是：①不溶于水(水溶性是大麻二酚以及任何药物进入人体的关键)；②低生物利用度(低量大麻二酚通过血管进入病患部位)；③人体吸收不好；④不稳定性(大麻二酚在存储中降解)。水溶性是高生物利用度的前提，是为了达到治疗预期性以及连续性的效果，即在血液中大麻二酚要达到一定水平的关键。因而解决大麻二酚(达到给药量浓度)水溶性成为了大麻二酚在医药中应用的关键所在。
现有技术中，并没有查询到关于大麻二酚溶解于水的实质性资料，研究人员发现单一增溶剂对大麻二酚很难达到增溶效果(大麻二酚的水溶性)。
现有技术中的难溶性药物采用的增溶方案一般为：根据某种水难溶性药物的理化性质，选择亲水亲油平衡值HLB在15-18之间，同时稳定性好、毒性小、刺激性小、不破坏原有药物药性的具有增溶能力的表面活性剂作为增溶剂，在一定温度下，将一定量或体积的表面活性剂(增溶剂)加至含有相同量溶剂的一系列玻璃瓶中，以递增量的次序将增溶质加至各瓶中，振摇，放置，用肉眼或分光光度法观察溶液是否澄清，含溶质最多的澄清溶液浓度称最大添加物浓度(MAC)。以不同浓度的表面活性剂重复该试验，可得一组MAC数据。以MAC为纵坐标、表面活性剂浓度为横坐标作图，可求得临界胶团浓度(CMC)，由图可以选择增溶任何量该增溶质所需的表面活性剂浓度。此外，为了选择合适的表面活性剂浓度，且使其稀释时也不析出沉淀，可通过试验制作增溶剂、增溶质和溶剂的三元相图。而后根据三元相图使用增溶剂的浓度和使用量来实施难溶性药物增溶以解决其水溶性。
本申请人发现现有技术至少存在以下技术问题：
1、现有技术中的单一增溶剂对大麻二酚很难达到增溶效果；
2、现有技术中的增溶药物范围较小，适应性较弱，往往一种增溶方案只能应用于一种难溶物；
3、现有技术中的增溶药物由于增溶范围小，使得每遇到一种新的难溶性药物就必须重头开始，进行大量实验筛选数据、确定增溶剂和增溶方案，费力费时，操作也比较繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种混合型增溶剂及其制备方法，以解决现有技术中单一增溶剂对大麻二酚很难达到增溶效果的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种混合型增溶剂，包括下述重量份的原料：溶剂45-55份；乳化剂15-25份；增溶剂25-35份。
进一步的，各原料的重量份分别为：溶剂48-52份；乳化剂18-22份；增溶剂28-32份。
进一步的，各原料的重量份分别为：溶剂50份；乳化剂20份；增溶剂30份。
进一步的，所述溶剂为大豆油、玉米油、花生油、中链脂肪酸甘油三酯、橄榄油、1，2-丙二醇、乙二醇、异丙醇、亚油酸、乙醇和乙酸乙酯中的任意一种或任意几种。
进一步的，所述乳化剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆407、油酸山梨坦80、大豆磷脂、丙二醇辛酸酯、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰聚氧甘油酯和二硬脂酸甘油酯中的任意一种或任意几种。
进一步的，所述增溶剂为单硬脂酸甘油酸酯、泊洛沙姆188、棕榈山梨坦、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、乳酸、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和三乙醇胺中的任意一种或任意几种。
进一步的，所述溶剂、乳化剂和增溶剂均为药用级或者药用级以上。
进一步的，按配比将溶剂、乳化剂和增溶剂混合均匀，即得混合型增溶剂。
进一步的，混合时是在转速为550-650转/min连续搅拌25-35min。
基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
(1)本发明提供的混合型增溶剂，其原料包括溶剂、乳化剂和增溶剂；其中，溶剂可以增加难溶性药物及难溶性新分子实体物在水中溶解性及其助乳化作用，乳化剂可以增加难溶性药物或者难溶性新分子实体物在水中溶解度，再配合增溶剂的增溶作用；在三者的溶解作用及适当组合与恰当的比例及正确的药物添加顺序(先将本发明中的混合型增溶剂和需要增溶的溶质混合后，再加入水进行溶解性实验)的情况下发生难溶性药物或难溶性新分子实体物在水中溶解性的叠加效应或者溶解的“共振”现象，从而实现了大麻二酚及难溶性药物在水中的溶解，解决了难溶性新分子实体物大麻二酚的难溶性问题，为难溶性新分子实体物大麻二酚有可能在医药上的应用打下了坚实的基础。
(2)本发明提供的混合型增溶剂，其原料全部是《中国药典》内的药用辅料或者药物，除了对难溶性新分子实体物大麻二酚有明显的增溶作用外，对其它一些难溶性药物(比如布洛芬、维生素E)的增溶效果也很明显，并且对于相对分子量较小的脂类物质均能达到良好的增溶效果，它的增溶适应范围大，这样就可以避免大量实验数据筛选、费力费时操作繁琐的过程、提高效率，减小难溶性药物研发成本，大大缩短难溶性药物研发和后期临床实验进程。
具体实施方式
一、制备实施例
1、原料
实施例1-实施例16中应用的原料均为药用级，各实施例中原料的重量份配比如下表1所示：
表1实施例原料表
Figure BDA0003630828060000051
Figure BDA0003630828060000061
2、制备方法：
实施例1：
按表1中的配比将溶剂、乳化剂和增溶剂装入经过消毒的不锈钢容器中，在转速为600转/min连续搅拌30min，混合均匀后得到澄明清亮粘稠液体，即为混合型增溶剂。
实施例2：
按表1中的配比将溶剂、乳化剂和增溶剂装入经过消毒的不锈钢容器中，在转速为550转/min连续搅拌35min，混合均匀后得到澄明清亮粘稠液体，即为混合型增溶剂。
实施例3：
按表1中的配比将溶剂、乳化剂和增溶剂装入经过消毒的不锈钢容器中，在转速为650转/min连续搅拌25min，混合均匀后得到澄明清亮粘稠液体，即为混合型增溶剂。
实施例4-实施例16：
制备方法同实施例1。
二、对比例
对比例1-对比例16中应用的原料均为药用级，各对比例中原料的重量份配比如下表2所示：
表2对比例原料表
Figure BDA0003630828060000062
Figure BDA0003630828060000071
三、实验例
1、实验例中所应用的难溶性原料药和难溶性新分子实体物质
1)、难溶性原料药布洛芬(英文名：Ibupro fen)、制造商：上海源叶生物科技有限公司、规格：98％、性状：白色粉末。
2)、难溶性原料药维生素E(英文名：Vitamin E)、制造商：浙江新和成股份有限公司、规格：99％、性状：浅黄色粘稠液体。
3)、难溶性新分子实体物质大麻二酚(英文名简称：CBD)、制造商：云南汉素生物科技有限公司、规格：99％、性状：白色粉末。
2、增溶实验
1)、实施例1中的混合型增溶剂与对比例1中的增溶剂进行对比增溶实验，实验方法如下：
(1)取三个250毫升锥形瓶分别加入适量(大于150克)本发明实施例1中的混合型增溶剂，再以重量比，混合型增溶剂：难溶性原料药或者难溶性新分子实体＝90:1，分别在三个锥形瓶中加入布洛芬、维生素E、大麻二酚，然后分别在锥形瓶中放置电动搅拌器，开动搅拌器以600转/分进行搅拌，被增溶原料为粉状的连续搅拌60分钟后仔细观察，直至被增溶物完全溶解于混合增溶剂中；被增溶原料为液体状的连续搅拌30分钟后仔细观察，直至被增溶物完全溶解于混合增溶剂中。
(2)取一个250毫升锥形瓶加入适量(大于150克)本发明对比例1中的增溶剂，再以重量比，增溶剂：大麻二酚＝90:1，向锥形瓶中加入大麻二酚，然后在锥形瓶中放置电动搅拌器，开动搅拌器以600转/分进行连续搅拌30分钟，仔细观察，直至被增溶物完全溶解于增溶剂中。
(3)依照《中国药典》2015版第四部“凡例”中第十五条第(2)点要求进行上述四个案例增溶后的水溶性验证；
A、《中国药典》2015版第四部“凡例”中第十五条第(2)点要求的具体内容为：
溶解度是药品的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定。药品的近似溶解度以下列名词术语表示：
极易溶解，系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶，系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解，系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶，系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶，系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解，系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶，系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
B、具体的验证方法是：
分别从前述(1)和(2)中的四个250毫升锥形瓶中称取：
①在四个100毫升烧杯中分别各称量1克重的含10％布洛芬增溶液(应用的是实施例1中混合型增溶剂)；
②在四个100毫升烧杯中分别各称量1克重的含10％维生素E增溶液(应用的是实施例1中混合型增溶剂)；
③在四个100毫升烧杯中分别各称量1克重的含10％大麻二酚增溶液(应用的是实施例1中混合型增溶剂)；
④在四个100毫升烧杯中分别各称量1克重的含10％大麻二酚增溶液(应用的是对比例1中的增溶剂)；
在26℃恒温下向上述的①-④的四个案例中各自四个装有增溶液的100毫升烧杯中分别加入1毫升蒸馏水、9毫升蒸馏水、29毫升蒸馏水、90毫升蒸馏水(若加入9毫升蒸馏水用玻棒搅拌混合均匀后呈清澈透明、无颗粒、完全溶解则不再添加蒸馏水，否则继续添加到29毫升或者90毫升蒸馏水直至溶液呈清澈透明为止)，然后使用玻棒搅拌混合均匀后，将各自加1毫升蒸馏水的50毫升烧杯中的液体转入3毫升样品瓶；将各自加10毫升蒸馏水的50毫升烧杯中的液体转入15毫升样品瓶(如果是添加了蒸馏水29毫升或者90毫升蒸馏的情况则不转入样品瓶，而是留在100毫升烧杯中)，再仔细观察每个样品瓶或者烧杯中的溶解情况，实验结果如下表3、表4、表5和表6所示。
2)、实施例2-16中的混合型增溶剂分别与对应的对比例2-16中的增溶剂进行对比增溶实验，实验方法同1)中的实验方法，实验结果如下表3、表4、表5和表6所示。
表3含10％布洛芬原料药溶解情况表(应用的是实施例1-16中混合型增溶剂)
Figure BDA0003630828060000101
表4含10％维生素E原料药溶解情况表(应用的是实施例1-16中混合型增溶剂)
Figure BDA0003630828060000102
Figure BDA0003630828060000111
表5含10％大麻二酚原料药溶解情况表(应用的是实施例1-16中混合型增溶剂)
Figure BDA0003630828060000112
表6含10％大麻二酚原料药溶解情况表(应用的是对比例1-16中增溶剂)
Figure BDA0003630828060000113
Figure BDA0003630828060000121
由上述表3-表6可知：
①本发明的混合型增溶剂增溶布洛芬原料药、维生素E原料药、难溶性新分子实体物大麻二酚水溶液清澈透明，其中实施例1、实施例4、实施例6属于《中国药典》2015版第四部“凡例”中第十五条第⑵点中的“易溶”或“溶解”情况，其余的实施例属于“略溶”，即本发明的混合型增溶剂在原料组合恰当、比例适合的情况下对布洛芬原料药、维生素E原料药、难溶性新分子实体物大麻二酚的增溶效果较好。
②对比例中的增溶剂对难溶性新分子实体物大麻二酚增溶水溶液呈现乳浊状态，属于不完全溶解状态，增溶效果不好。

Claims (9)

1.一种混合型增溶剂，其特征在于，包括下述重量份的原料：溶剂45-55份；乳化剂15-25份；增溶剂25-35份。
2.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，各原料的重量份分别为：溶剂48-52份；乳化剂18-22份；增溶剂28-32份。
3.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，各原料的重量份分别为：溶剂50份；乳化剂20份；增溶剂30份。
4.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，所述溶剂为大豆油、玉米油、花生油、中链脂肪酸甘油三酯、橄榄油、1，2-丙二醇、乙二醇、异丙醇、亚油酸、乙醇和乙酸乙酯中的任意一种或任意几种。
5.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，所述乳化剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆407、油酸山梨坦80、大豆磷脂、丙二醇辛酸酯、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰聚氧甘油酯和二硬脂酸甘油酯中的任意一种或任意几种。
6.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，所述增溶剂为单硬脂酸甘油酸酯、泊洛沙姆188、棕榈山梨坦、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、乳酸、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和三乙醇胺中的任意一种或任意几种。
7.根据权利要求1所述的混合型增溶剂，其特征在于，所述溶剂、乳化剂和增溶剂均为药用级或者药用级以上。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的混合型增溶剂的制备方法，其特征在于，按配比将溶剂、乳化剂和增溶剂混合均匀，即得混合型增溶剂。
9.根据权利要求8所述的混合型增溶剂的制备方法，其特征在于，混合时是在转速为550-650转/min连续搅拌25-35min。
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