KR101643572B1 - 고함량의 약물을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약리학적 유효성분을 고함량으로 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 구강 붕해 필름은 1회 복용량이 큰 약물을 함유하면서도, 크기가 작고 두께가 얇아 취급 및 복용이 용이하며 효율적인 방법으로 제조될 수 있으므로 고함량의 의약품을 함유하는 구강 붕해 필름 제형으로서 유용하다.
Description
본 발명은 고함량의 약리학적 유효성분을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 크기가 작고 두께가 얇은 필름에 약리학적 유효성분을 약학적으로 허용가능한 수준의 고함량으로 포함시킬 수 있어 취급 및 복용이 용이하면서도 제조 및 취급에 문제점이 없는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
의약품을 함유하는 구강 붕해 필름은 휴대와 복용이 간편하며, 구강 내에서 빠른 속도로 붕해되어 유효성분의 신속한 약효 발현을 기대할 수 있다.
하지만 이러한 필름은 쉽게 복용할 수 있도록 크기가 작아야 하며, 구강 내에서 빠르게 붕해될 수 있도록 두께가 얇아야 하기 때문에, 일정 이상의 중량으로는 제조할 수 없다는 한계가 있다. 또한 필름 취급에 적합한 강도와 소성을 유지하기 위해 일정량 이상의 중합체(polymer)가 필름에 포함되어 있어야 하므로 필름에 포함될 수 있는 유효성분의 함량은 상대적으로 낮아질 수밖에 없다.
이러한 이유로, 한 장의 구강 붕해 필름이 포함할 수 있는 유효성분은 필름 총 중량을 기준으로 약 30중량% 이하, 또는 필름의 크기를 감안했을 때 약 50 mg 정도라는 것이 종전의 고정관념이었다. 하지만 최근 취급과 복용이 편리한 구강 붕해 필름 제형에 대한 수요가 높아짐에 따라 필름에 포함시킬 수 있는 유효성분의 한계량을 증가시키려는 연구들이 수행되고 있다. 예를 들어, 미국특허공개 제2008-0233174호는 낮은 유리상 전이 온도로 인해 자체적으로 가소성을 가지는 중합체를 사용하여 유효성분의 함량 비율을 필름 총 중량의 약 50%까지 증가시킬 수 있는 구강붕해 필름을 개시하고 있다.
한편, 발기부전 치료를 목적으로 하는 포스포다이에스터라제-5(phosphodiesterase-5, PDE-5) 억제제로는 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 미로데나필(mirodenafil), 유데나필(udenafil), 아바나필(avanafil) 등이 있다. 이들 약물은 특유의 용도로 인해 취급 및 복용이 간편한 구강 붕해 필름 제형에 대한 선호도가 높다. 하지만 실데나필과 같이 1회 복용량이 50 내지 100 mg 정도로 고용량인 약물은 앞서 언급한 필름 내에 포함될 수 있는 유효성분 함량 면에서의 한계점으로 인하여 필름 제형으로 개발하는 데에 어려움이 있다.
이에 본 발명자들은 고함량의 약리학적 유효성분을 함유하는 구강 붕해 필름을 제조하기 위하여 예의 연구한 결과, 특정한 중합체를 사용하는 경우 유효성분을 고함량으로 포함할 수 있고 취급성 및 물성이 우수한 구강 붕해 필름을 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
[특허문헌 1] 미국특허공개 제2008-0233174호
따라서, 본 발명의 목적은 고함량의 유효성분을 함유하면서도, 제조 및 취급에 문제가 없는 구강 붕해 필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
또한 본 발명은, 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
또한 본 발명은, 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분의 중량비가 1:2 내지 1:10인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기(deaeration)하고 공정용 필름(processing film)에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은,
1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분이 1:2 내지 1:10의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 고함량의 약물을 함유하면서도, 크기가 작고 두께가 얇아 취급 및 복용이 용이하며 효율적인 방법으로 제조될 수 있으므로 고함량 약물의 필름 제형으로서 유용하다.
본 발명은 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
본 발명에서 구강 붕해 필름은 혀 위에 위치시킨 후 구강 내에서 붕해시켜 복용하는 제형을 말하는 것으로 물 없이 간편하게 복용 가능하다는 장점이 있다.
본 발명에서 "약리학적 유효성분"이란 내재된 약리작용에 의하여 그 의약품의 효능 및 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군을 의미하는 것으로서, 본 발명에서 약리학적 유효성분으로 사용될 수 있는 약물은 PDE 억제제(예컨대, 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 미로데나필(mirodenafil), 유데나필(udenafil) 및 아바나필(avanafil)), 다폭세틴(dapoxetin), 도네페질(donepezil), 올란자핀(olanzapine), 데스로라타딘(desloratadine), 염산온단세트론(ondansetron hydrochloride), 졸미트립탄(zolmitriptan), 염산아토목세틴(atomoxetine hydrochloride), 아리피프라졸(aripiprazole), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분 등을 예시할 수 있다. 그러나 본 발명의 범위가 상기 예시된 약물에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명은 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
본 발명에 따른 구강 붕해 필름은 약리학적 유효성분을 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상, 예를 들어 60 내지 90중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%의 높은 함량으로 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 필름은 단위 필름 당 50 내지 200 mg의 유효 성분을 함유할 수 있다.
구강 붕해 필름에 있어, 약리학적 유효성분을 제외한 약학적으로 허용가능한 첨가제들의 함량을 낮추기 위해서는, 적은 양으로도 필름의 강도와 소성을 확보할 수 있는 중합체를 사용하여야 한다. 일반적으로 분자량이 높고 수용액에서 높은 점도를 나타내는 중합체들이 이러한 특성을 나타낸다. 높은 분자량의 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체들도 이러한 특성이 있지만, 수분과 접촉했을 때 필름이 팽윤 및 부식되는 속도가 느려, 구강 내에서 붕해되는 데 긴 시간이 소요되는 단점이 있다.
이와 관련하여 20,000 내지 1,000,000의 분자량(MW)을 갖고, 20℃에서의 2% 수용액에서 10 내지 5000 cps의 점도를 나타내며, 수용액 상에서 음이온의 형태로 용해되는 중합체로서, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na), 알긴산나트륨과 같은 중합체를 사용할 경우 매우 낮은 비율만을 첨가하여도 강도와 소성이 우수하며 구강 내에서 빠르게 붕해되는 필름을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명에서는 필름 형성 중합체로서 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 한 가지 이상을 사용하며, 이러한 필름 형성 중합체는 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하, 바람직하게는 10 내지 30중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 필름 형성 중합체는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 셀룰로오스, 전분, 다당류 계열 등을 비롯하여 필름 형성 능력이 있는 다른 중합체들을 추가적으로 사용할 수 있으나, 약리학적 유효성분의 함량 한계치를 높이기 위한 본 발명의 목적상, 중합체로서는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 주로 사용하고, 그 외의 다른 중합체들은 소량만 추가적으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 필름은 가소제, 유화제, 감미제, 방향제, 부착방지제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
가소제는 고분자로 이루어진 필름에 굴곡성과 유연성을 부여하여 쉽게 부서지지 않게 하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 에리스리톨, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세롤 트리아세테이트, 약학적으로 허용가능한 알코올류(예를 들면, 에탄올), 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틴 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 가소제는 필름 총 중량을 기준으로 5 내지 20중량%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 언급된 가소제 중에서, 약학적으로 허용가능한 알코올류 또는 물은 도포 원액의 제조 과정에서 용매로 투입되었다가 필름을 형성하는 건조 단계에서 대부분 증발되어 없어지기 때문에, 다른 성분들에 비해 건조 후 필름에 포함되는 정확한 함량을 기술하는 것이 어렵다. 그러나, 건조 감량으로서 제조 후 포함되는 양이 어느 정도인지 대략적으로 예측할 수 있고, 건조 공정을 조절하여 대략적으로 최종 필름에 포함되는 양을 조절할 수 있기 때문에, 상기 약학적으로 허용가능한 알코올류 또는 물 이외에 다른 가소제 성분을 첨가하지 않아도 필름에 굴곡성은 부여될 수 있다.
상기 유화제는 폴리소르베이트, 소르비탄올리에이트, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리소르베이트일 수 있다. 유화제는 필름 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2.0중량%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 감미제는 수크랄로오스, 아스파탐, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 리바우디오사이드, 토마틴(thaumatin) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 수크랄로오스, 아스파탐, 스테비오사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 감미제는 필름 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10중량%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 방향제는 멘톨, 캄파, 페퍼민트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 필름 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10중량%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 부착방지제는 시메치콘, 디메치콘 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 필름 총 중량을 기준으로 5중량% 이하, 바람직하게는 0.05 내지 2중량%의 양으로 사용할 수 있다. 상기 부착방지제는 실리콘 오일 성분으로서 건조된 필름이 공정용 필름으로부터 박리될 수 있게 한다.
본 발명에 따르면, 약리학적 유효성분을 제외한 나머지 성분들의 함량 비율이 필름 총 중량을 기준으로 40중량% 이하, 30중량% 이하, 예를 들어 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 40중량%의 양일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 구강 붕해 필름은 필름 총 중량을 기준으로 60 내지 90중량%의 약리학적 유효성분, 10 내지 30중량%의 필름 형성 중합체, 및 잔량의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
또한 본 발명은, 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분의 중량비가 1:2 내지 1:10인, 구강 붕해 필름을 제공한다.
상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분의 중량비는 1:2.5 내지 1:5의 비율로서 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 필름은 15 cm2 이하(예를 들어 10 cm2)의 크기인 필름의 건조 후 중량이 300 mg 이하, 바람직하게는 30 내지 200 mg일 수 있다.
또한, 본 발명의 구강 붕해 필름은 1.0 mm/s의 속도에서 측정한 인장강도가 100 내지 1000 g/mm2인 것을 특징으로 하며, 페트리 접시에 담긴 증류수에서 필름이 붕해되는데 걸리는 시간이 5분 미만, 예를 들어 4분 이하인 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명은 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및 3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및 3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및 3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분이 1:2 내지 1:10의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 구강 붕해 필름을 제조하는 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1)에서는 필름 형성 중합체를 용매, 바람직하게는 물; 또는 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 가소제, 유화제, 감미제, 방향제, 부착방지제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합한다.
상기 방법에서 필름 형성 중합체는 필름 총 중량을 기준으로 10 내지 30중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 방법에서 도포 원액 제조용 용매로는 물을 사용하거나, 또는 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이때 상기 혼합용매는 용매 총 부피를 기준으로 물이 50%(v/v) 이상, 바람직하게는 70% 이상 내지 100%(v/v) 미만으로 함유되는 것이 바람직하다.
유효성분의 함량과 필름의 물성을 일정하게 유지하기 위해서는, 공정용 필름에 도포 원액을 균일하게 도포할 수 있도록 도포원액의 점도가 일정 이상으로 높아야 한다. 본 발명에서 사용하는 필름 형성용 중합체는 수용성이 매우 높아 이들을 포함하는 도포 원액을 실리콘으로 코팅된 공정용 필름에 도포할 경우, 도포 후 수축(shrinkage) 현상이 일어나 균일한 도포가 어려워질 수 있다. 이것을 해결하기 위해서는 도포원액에 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트와 같은 적당한 유기용매를 일정 비율 혼합하는 것이 바람직하다.
단계 2)에서는 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 첨가하여 현탁 또는 용해시켜 고점도의 도포 원액을 제조한다. 이때 상기 도포 원액을 공정용 필름에 균일하게 도포할 수 있도록 상기 도포 원액의 점도는 2,000 cps 이상, 예를 들어 2,000 내지 15,000 cps의 높은 점성을 가질 수 있도록 한다.
단계 3)에서는 통상적인 필름 제제의 제조방식에 따라 상기 도포 원액을 탈기하고, 적당한 공정용 필름(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 또는 실리콘으로 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름)에 얇은 두께(예를 들어 300 내지 1500μm의 두께)로 도포한 후, 10분 내지 1시간 동안 건조하여 용매를 증발시키고, 건조된 필름을 박리하여 알맞은 크기로 잘라냄으로써 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조할 수 있다.
한편, 실리콘으로 코팅된 공정용 필름에 도포 원액을 도포할 경우에는 필름의 수축 현상이 발생할 수 있다. 그러나 본 발명의 방법에서는 이럴 경우 용매로서 물을 50% 이상 함유하는 유기 용매와의 혼합용매를 사용함으로써 수축 현상을 방지할 수 있어 균일하게 도포할 수 있다. 반면, 실리콘으로 코팅되지 않은 공정용 필름에 도포할 경우에는 도포 후 수축 현상은 잘 일어나지 않지만 건조된 필름이 공정용 필름으로부터 박리되지 않는 문제점이 발생할 수 있다. 그러나 본 발명의 방법에서는 이럴 경우 도포 원액에 포함되는 시메치콘, 디메치콘과 같은 부착방지제가 공정용 필름으로부터 필름을 박리시키는 역할을 해 준다.
이렇게 제조된 본 발명의 구강 붕해 필름은 1회 복용량이 큰 약물을 포함하는 경우에도 크기가 작고 두께가 얇아 취급 및 복용이 용이하면서도 효율적으로 제조될 수 있으므로, 고함량의 약물을 함유하는 구강 붕해 필름으로서 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<구강 붕해 필름의 제조>
실시예 1-1
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 구강 붕해 필름을 제조하였다.
구체적으로, 중합체로서 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na, 입수처: Ashland사)을 물에 용해시킨 후, 가소제로서 글리세린(입수처: LG생활건강), 유화제로서 폴리소르베이트(입수처: Merck사), 감미제로서 수크랄로오스(입수처: Splenda사), 방향제로서 멘톨 및 부착방지제로서 시메치콘(입수처: Dow Corning사)을 첨가하여 혼합하였다. 이 때 멘톨은 에탄올에 용해시켜 첨가하였다. 상기 혼합물에 유효성분으로서 실데나필을 첨가하여 용해 또는 균일하게 분산시켰다. 제조된 도포 원액의 점도는 5,000~5,500 cps이었다.
제조된 도포 원액을 진공 하에서 교반하여 탈기하고 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공정용 필름(입수처: SKC)에 기배ENT사의 필름-코팅기기(Film-coating apparatus)를 이용하여 600~700 μm의 두께로 균일하게 도포하였다. 이후, 80℃ 이상의 온도에서 10~20분 동안 건조시켜 용매를 제거하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공정용 필름으로부터 박리하고 약 10 cm2의 크기로 잘라내어 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조하였다. 이 후 알루미늄 파우치를 사용하여 포장하였다. 이렇게 제조된 필름의 건조 후 중량은 약 140 mg이었다.
실시예 1-2 내지 10
하기 표 1 내지 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 상기 실시예 1-1과 동일한 방식으로 수행하여 구강 붕해 필름을 제조하였다.
이렇게 제조된 필름의 건조 후 중량(mg)을 하기 표 1 내지 4에 나타내었다.
| 성 분 | 실시예 1-1 | 실시예 1-2 | 실시예 1-3 | 실시예 1-4 |
| 유효성분(실데나필) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 중합체(CMC-Na) | 20 | - | 30 | 40 |
| 중합체(알긴산나트륨, Sigma사) | - | 10 | - | - |
| 가소제(글리세린) | 15 | 10 | - | - |
| 가소제(프로필렌글리콜, Dow사) | - | - | 20 | - |
| 가소제(트리아세틴, Kanto사) | - | - | - | 20 |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | - | - | 1 |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | - | 2 | - |
| 감미제(아스파탐, Ajinomoto사) | - | 2 | - | - |
| 감미제(스테비오사이드) | - | - | - | - |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | 1 | 1 | - | 1 |
| 용매(물) | 300 | 350 | 300 | 600 |
| 용매(에탄올) | 10 | 10 | 100 | 10 |
| <건조 후 중량> | 140 | 124 | 153 | 163 |
| 성 분 | 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 실시예 2-4 |
| 유효성분(미로데나필) | 100 | 100 | 50 | 50 |
| 유효성분(다폭세틴) | - | - | 30 | 30 |
| 중합체(CMC-Na) | 20 | 25 | 20 | 30 |
| 중합체(알긴산나트륨) | - | 15 | - | - |
| 가소제(글리세린) | 15 | - | 15 | - |
| 가소제(프로필렌글리콜) | - | 20 | - | - |
| 가소제(트리아세틴) | - | - | - | 20 |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | 1 | - | 1 |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | - | - | - |
| 감미제(아스파탐) | - | 2 | - | - |
| 감미제(스테비오사이드) | - | 2 | - | - |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | 1 | - | 1 | 1 |
| 용매(물) | 300 | 400 | 300 | 450 |
| 용매(에탄올) | 10 | 200 | 10 | 10 |
| <건조 후 중량> | 140 | 166 | 117 | 133 |
| 성 분 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 유효성분(도네페질) | 100 | - | - | - |
| 유효성분(올란자핀) | - | 100 | - | - |
| 유효성분(다폭세틴) | - | - | 100 | - |
| 유효성분(데스로라타딘) | 100 | |||
| 중합체(CMC-Na) | 30 | - | - | 20 |
| 중합체(알긴산나트륨) | - | 20 | 15 | - |
| 가소제(글리세린) | - | - | 10 | 10 |
| 가소제(프로필렌글리콜) | - | 20 | - | - |
| 가소제(트리아세틴) | 20 | - | - | - |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | 1 | - | - |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | 2 | 5 | 2 |
| 감미제(아스파탐) | - | 2 | - | 2 |
| 감미제(스테비오사이드) | 2 | - | - | - |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | 1 | - | 1 | 1 |
| 용매(물) | 600 | 300 | 400 | 300 |
| 용매(에탄올) | 10 | 100 | 50 | 10 |
| <건조 후 중량> | 157 | 146 | 132 | 136 |
| 성 분 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| 유효성분(염산온단세트론) | 100 | - | - | - |
| 유효성분(졸미트립탄) | - | 100 | - | - |
| 유효성분(염산아토목세틴) | - | - | 100 | - |
| 유효성분(아리피프라졸) | - | - | - | 100 |
| 중합체(CMC-Na) | 25 | - | - | - |
| 중합체(알긴산나트륨) | - | 20 | 15 | 15 |
| 가소제(글리세린) | - | 15 | 10 | - |
| 가소제(프로필렌글리콜) | - | - | - | 15 |
| 가소제(트리아세틴) | 20 | - | - | - |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | - | 1 | 1 |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 감미제(아스파탐) | - | 2 | 2 | 2 |
| 감미제(스테비오사이드) | 2 | - | - | - |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 용매(물) | 400 | 400 | 300 | 350 |
| 용매(에탄올) | 10 | 10 | 10 | 10 |
| <건조 후 중량> | 152 | 141 | 132 | 137 |
비교예 1 내지 10
하기 표 5 및 6에 기재된 성분 및 함량에 따라 상기 실시예 1-1과 동일한 방식으로 수행하여 구강 붕해 필름을 제조하였다.
| 성 분 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
| 유효성분(실데나필) | - | - | 100 | - | - |
| 유효성분(미로데나필) | 100 | - | - | - | - |
| 유효성분(다폭세틴) | - | 100 | - | - | - |
| 유효성분(도네페질) | - | - | - | - | 100 |
| 유효성분(졸미트립탄) | - | - | - | 100 | - |
| 중합체(HPC-L, Ashland사) | 20 | - | - | - | - |
| 중합체(HPMC-E5, Shin-Etsu사) | - | 20 | - | - | - |
| 중합체(HPC-J, Ashland사) | - | - | - | - | 20 |
| 중합체(HPMC-K100) | - | - | - | 20 | - |
| 중합체(풀루란, Hayashibara사) | - | - | 20 | - | - |
| 가소제(글리세린) | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | - | 1 | - | 1 |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | - | - | - | - | - |
| 용매(물) | 150 | 150 | 150 | 300 | 200 |
| 용매(에탄올) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| <건조 후 중량> | 139 | 138 | 139 | 138 | 141 |
| 성 분 | 비교예 6 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | 비교예 10 |
| 유효성분(실데나필) | 100 | - | - | - | - |
| 유효성분(미로데나필) | - | 100 | 50 | - | - |
| 유효성분(다폭세틴) | - | - | 30 | - | - |
| 유효성분(도네페질) | - | - | - | - | 100 |
| 유효성분(졸미트립탄) | - | - | - | 100 | - |
| 중합체(HPC-L, Ashland사) | 40 | - | - | - | - |
| 중합체(HPMC-E5, Shin-Etsu사) | - | 40 | - | - | - |
| 중합체(HPC-J, Ashland사) | - | - | - | - | 40 |
| 중합체(HPMC-K100LV, colorcon사) | - | - | - | 40 | - |
| 중합체(풀루란) | - | - | 40 | - | - |
| 가소제(글리세린) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 유화제(폴리소르베이트) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 감미제(수크랄로오스) | 2 | 2 | 5 | 2 | 4 |
| 방향제(멘톨) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부착방지제(시메치콘) | - | - | - | - | - |
| 용매(물) | 250 | 250 | 200 | 500 | 300 |
| 용매(에탄올) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| <건조 후 중량> | 164 | 164 | 147 | 164 | 166 |
시험예
상기 실시예 1-1 내지 10, 및 비교예 1 내지 10에서 제조된 구강 붕해 필름을 대상으로 인장강도, 및 페트리 디쉬 및 구강 내 붕해 속도를 측정하였다.
인장 강도는 Stable Micro System사의 텍스쳐 분석기(Texture Analyzer XT+)를 이용하여 1.0 mm/s의 속도에서 측정하였다.
또한, 복용 후 구강 내 붕해 속도를 예측하기 위하여, 페트리 접시에 증류수 5 mL를 부은 후 구강 붕해 필름을 그 위에 띄워, 필름이 붕해되는 데 걸리는 시간을 측정하였다(문헌[Garsuch, V., et al., 2009, Eur. J. Pharm. Biopharm., 73, 195-201] 참고). 이어, 상기에서 측정한 페트리 접시 시험 방법에 따른 붕해 시간을 실제 복용 시 구강 내에서 붕해되는 속도와 비교하기 위해, 6명의 건강한 사람에게 필름을 복용하고 구강 내에서 붕해시킨 뒤 뱉어내게 하여, 필름이 구강 내에서 붕해되는 데 걸리는 시간을 조사하였다.
실시예 1 내지 10에서 제조한 필름을 대상으로 측정한 인장 강도 및 붕해 시간 결과를 하기 표 7 내지 10에 나타내었다.
그 결과, 실시예 1 내지 10에서 제조된 구강 붕해 필름은 제조 공정과 취급 과정에서 손상되지 않을 정도의 인장강도(100 내지 1000 g/mm2)를 나타내었으며, 페트리 접시 시험에서 5분 이내, 구강 내에서 1분 이내의 빠른 속도로 붕해되었다.
| 평가 항목 | 실시예 1-1 | 실시예 1-2 | 실시예 1-3 | 실시예 1-4 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 412 ± 73 | 338 ± 56 | 437 ± 84 | 710 ± 112 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 58 ± 9 | 40 ± 7 | 77 ± 13 | 162 ± 41 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 31 ± 12 | 33 ± 13 | 35 ± 9 | 44 ± 12 |
| 평가 항목 | 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 실시예 2-4 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 507 ± 124 | 731 ± 92 | 324 ± 82 | 513 ± 121 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 45 ± 17 | 163 ± 46 | 60 ± 6 | 146 ± 41 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 33 ± 8 | 52 ± 9 | 34 ± 8 | 50 ± 7 |
| 평가 항목 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 441 ± 72 | 325 ± 45 | 225 ± 36 | 370 ± 102 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 88 ± 21 | 45 ± 14 | 63 ± 17 | 73 ± 20 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 24 ± 13 | 35 ± 11 | 34 ± 11 | 23 ± 8 |
| 평가 항목 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 367 ± 99 | 414 ± 122 | 289 ± 62 | 355 ± 109 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 72 ± 11 | 57 ± 13 | 61 ± 9 | 66 ± 10 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 36 ± 9 | 41 ± 7 | 44 ± 10 | 33 ± 12 |
한편, 비교예 1 내지 10에서 제조한 필름을 대상으로 측정한 인장강도 및 붕해시간 결과를 하기 표 11 및 12에 나타내었다.
비교예 1 내지 3에 개시된 방법에서는 건조 과정이 끝난 후, 유효성분 가루(powder) 일부가 필름에 붙어 있지 못하고 떨어져 분리되어, 첨가한 모든 성분들이 단일한 형태의 필름 내에 함유되지 못하는 현상이 나타났다.
비교예 1 내지 3, 5, 6, 8 및 10의 경우에는 필름의 인장 강도가 충분하지 않아 이후 제조 공정 및 취급 과정에서 필름이 손상되는 문제점이 발생할 것으로 예상되었다.
비교예 4, 7 및 9에서 제조된 구강 붕해 필름은 제조 공정과 취급 과정에서 손상되지 않을 정도의 인장강도를 나타내었지만, 중합체가 수분과 접촉했을 때 팽윤 및 침식되는 속도가 느리기 때문에, 페트리 접시 붕해 시험에서 붕해되는 데 5분 이상의 오랜 시간이 걸렸다. 또한 비교예 4 및 9의 경우, 필름을 구강 내에서 붕해시킨 후 뱉어낸 후에도 이물감과 잔류감이 느껴지는 현상이 나타났다.
| 평가 항목 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 46 ± 10 | 61 ± 11 | 41 ± 8 | 309 ± 71 | 37 ± 13 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 41 ± 5 | 72 ± 13 | 24 ± 6 | 5분 이상 | 79 ± 9 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 33 ± 10 | 61 ± 13 | 25 ± 5 | 132 ± 25 | 71 ± 15 |
| 평가 항목 | 비교예 6 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | 비교예 10 |
| 인장 강도 (g/mm2) | 65 ± 14 | 263 ± 58 | 62 ± 12 | 407 ± 123 | 77 ± 9 |
| 페트리 접시 붕해 시간 (초) | 155 ± 21 | 5분 이상 | 46 ± 9 | 5분 이상 | 267 ± 26 |
| 복용 후 구강 내 붕해 시간 (초) | 99 ± 20 | 133 ± 20 | 37 ± 5 | 251 ± 52 | 152 ± 21 |
Claims (20)
- 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및
카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양이고, 상기 약리학적 유효성분이 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 미로데나필, 유데나필, 아바나필, 다폭세틴, 도네페질, 올란자핀, 데스로라타딘, 염산온단세트론, 졸미트립탄, 염산아토목세틴, 아리피프라졸, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 구강 붕해 필름.
- 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및
카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양이고, 상기 약리학적 유효성분이 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 미로데나필, 유데나필, 아바나필, 다폭세틴, 도네페질, 올란자핀, 데스로라타딘, 염산온단세트론, 졸미트립탄, 염산아토목세틴, 아리피프라졸, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 구강 붕해 필름.
- 한 가지 이상의 약리학적 유효성분; 및
카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상의 필름 형성 중합체를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분의 중량비가 1:2 내지 1:10이고, 상기 약리학적 유효성분이 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 미로데나필, 유데나필, 아바나필, 다폭세틴, 도네페질, 올란자핀, 데스로라타딘, 염산온단세트론, 졸미트립탄, 염산아토목세틴, 아리피프라졸, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 10 내지 30중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60 내지 90중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름의 약리학적 유효성분을 제외한 나머지 성분이 필름 총 중량을 기준으로 10 내지 40중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약리학적 유효성분이 단위 필름 당 50 내지 200 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름이 가소제, 유화제, 감미제, 방향제, 부착방지제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 9 항에 있어서,
상기 부착방지제가 시메치콘, 디메치콘 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 9 항에 있어서,
상기 부착방지제가 필름 총 중량을 기준으로 5중량% 이하의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름이 1.0 mm/s의 속도에서 측정한 인장강도가 100 내지 1000 g/mm2인 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름이 페트리 접시에 담긴 증류수에서 필름이 붕해되는데 걸리는 시간이 5분 미만인 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름이 15 cm2 이하의 크기일 때 건조 후 중량이 300 mg 이하인 것을 특징으로 하는 구강 붕해 필름.
- 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름(processing film)에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 30중량% 이하의 양으로 포함되고, 상기 단계 1)에서 용매가 물이거나, 또는 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 구강 붕해 필름의 제조방법.
- 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체를 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 약리학적 유효성분이 필름 총 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양으로 포함되고, 상기 단계 1)에서 용매가 물이거나, 또는 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 제 2 항에 따른 구강 붕해 필름의 제조방법.
- 1) 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 알긴산나트륨 중 한 가지 이상을 포함하는 필름 형성 중합체들을 용매에 용해시킨 후, 여기에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
2) 상기에서 제조된 혼합물에 약리학적 유효성분을 현탁 또는 용해시켜 도포원액을 제조하는 단계; 및
3) 상기에서 제조된 도포원액을 탈기하고 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 필름 형성 중합체와 약리학적 유효성분이 1:2 내지 1:10의 중량비로 포함되고, 상기 단계 1)에서 용매가 물이거나, 또는 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 제 3 항에 따른 구강 붕해 필름의 제조방법.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 필름 형성 중합체가 필름 총 중량을 기준으로 10 내지 30중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 삭제
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혼합용매가 물을 50%(v/v) 이상의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130024665 | 2013-03-07 | ||
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