ES2699160T3 - Formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo y procedimiento de preparación de la misma - Google Patents
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Abstract
Una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo como ingrediente activo y una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo y procedimiento de preparación de la misma Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación de película de desintegración oral que comprende tadalafilo como ingrediente activo y a un procedimiento de preparación de la misma. Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo que comprende una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película y un procedimiento de preparación de la misma.
Técnica antecedente
La disfunción eréctil (ED) es una enfermedad común que se produce en aproximadamente el 10 % de los hombres adultos, y se ha informado que alrededor de 150 millones en todo el mundo, 30 millones en los EE. UU. y 2,5-3 millones en Corea sufren de la misma. Debido al aumento del envejecimiento de la población causado por el fenómeno del envejecimiento de la sociedad y el estrés y el exceso de trabajo de la industrialización y los cambios radicales de la sociedad, el número de pacientes que sufren de trastorno eréctil tiende a aumentar drásticamente. En 2020, se espera que la cantidad de pacientes supere los 300 millones, más del doble de lo que es.
El tadalafilo tiene la siguiente estructura, y su nombre químico es (6R, 12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12ahexahidro-2-metil-pirazino[1',2':1,6]pirido [3,4-b]indol-1,4-dion. El tadalafilo actúa como un inhibidor de la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato fosfodiesterasa tipo 5 (cGMP PDE5), que es similar a sildenafil (Viagra) y vardenafil (Levitra), pero como su selectividad de PDE5/PDE6 es mejor que sildenafil, recientemente se ha indicado como una sustancia para el tratamiento de ED.
Mientras tanto, considerando recientemente la situación, portabilidad, etc., de que se usan fármacos ED, se han realizado las investigaciones para aplicar a la formulación de la película en lugar de las formulaciones orales existentes tales como píldoras, cápsulas, etc. En cuanto a la formulación de la película, incluso los pacientes que tienen dificultades para tragar o comer drogas pueden tomar fármacos fácilmente, y también tiene el mérito de que los fármacos se pueden administrar por vía oral sin agua. Generalmente, en el caso de formulaciones de película, los ingredientes activos se producen por dispersión o suspensión sin disolver los ingredientes activos, por lo que puede ser más eficaz producir sustancias escasamente solubles en agua tales como tadalafilo por formulación de película.
Sin embargo, tadalafilo es un fármaco que tiene una solubilidad muy baja, que pertenece a BCS (Biopharmaceutics Classification System) Clase II o IV. Se ha informado que en realidad es insoluble en agua y solo se disuelve una cantidad pequeña en varios solventes orgánicos, tal como metanol, etanol y acetona. Especialmente, existe el problema de que la velocidad de disolución del tadalafilo disminuye debido a la unión entre la matriz del polímero y el tadalafilo, en la base polimérica de una formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo. De acuerdo con lo anterior, al preparar una formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo, es una preocupación primordial aumentar la solubilidad de un fármaco (ingrediente activo) para aumentar la velocidad de disolución del mismo. A este respecto, una de las formas de mejorar la solubilidad de un material activo escasamente soluble es aumentar el área superficial de la partícula del material activo moliendo o micronizando el material (documento WO 01/08688). Más específicamente, el tamaño de partícula de tadalafilo se debe disminuir por debajo de 40 |im para alcanzar la solubilidad o liberación deseada, y el tadalafilo que tiene un tamaño de partícula de 40 |im o menos se usa para el comprimido comercialmente disponible (Comprimido Cialis).
Mientras tanto, es deseable que una formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo sea bioequivalente al comprimido comercialmente disponible (esto es, comprimido Cialis). Y también, se requiere que no haya una absorción bucal sustancial que pueda producirse según las características (esto es, desintegración rápida)
de una formulación de película de desintegración oral. Sin embargo, según las bases poliméricas de la formulación de película de desintegración oral, las formulaciones resultantes no solo presentan patrones de disolución completamente diferentes, sino que también causan problemas de baja estabilidad.
Divulgación
Problema técnico
El presente inventor llevó a cabo diversas investigaciones con el fin de desarrollar una formulación de película de desintegración oral que presenta bioequivalencia a un comprimido que contiene tadalafilo, mientras que no muestra absorción bucal. Especialmente, el presente inventor evaluó las características farmacocinéticas, las estabilidades, etc. del tadalafilo, usando diversas bases poliméricas (esto es, agentes formadores de película). Sorprendentemente, el presente inventor descubrió que, cuando se usa una combinación de agentes formadores de película específicos, esto es, una combinación de pululano y polivinilpirrolidona, como agente formador de película, la formulación de película de desintegración oral resultante presenta no solo bioequivalencia a un comprimido que contiene tadalafilo, aunque no muestra absorción bucal, pero también una excelente estabilidad.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo que comprende una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película.
Y también, es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de preparación de la formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo.
Solución técnica
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo como ingrediente activo y una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película.
En la formulación de la película de desintegración oral de la presente invención, dicho tadalafilo puede tener un tamaño de partícula dg0 de 40 |im o menor, preferiblemente un tamaño de partícula de dg0 que varía desde 5 a 25 |im. Y también, dicho pululano puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 50.000 a 200.000, y dicha polivinilpirrolidona puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 700.000 a 2.500.000. En una realización, la relación en peso de tadalafilo, pululano y polivinilpirrolidona puede ser de 1:1,8~2,5:0,8~1,3, preferiblemente 1:2:1.
La formulación de película de desintegración oral de la presente invención puede comprender además hidroxipropil celulosa como agente solubilizante. Dicha hidroxipropilcelulosa puede estar presente en 1,5~3 % (p/p) basado en el peso total de la formulación de película de desintegración oral.
La formulación de película de desintegración oral de la presente invención también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo, un plastificante, un agente edulcorante, un agente aromatizante y un agente colorante. En una realización, el tensioactivo puede ser lauril sulfato de sodio; el plastificante puede ser polietilenglicol; y el agente edulcorante puede ser una mezcla de sucralosa y manitol.
En una realización de la presente invención, se proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo 15~20 % (p/p), pululano 30~40 % (p/p), polivinilpirrolidona 15~20 % (p/p), hidroxipropilcelulosa 1,5~3 % (p/p), un tensioactivo 0,3~1,0 % (p/p), un plastificante 3~7 % (p/p), un agente edulcorante 18~23 % (p/p), un agente aromatizante de 1,5~3 % (p/p), y un agente colorante de 1,5~3 % (p/p), por unidad de formulación. En otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo 20 mg, pululano 40 mg, polivinilpirrolidona 20 mg, hidroxipropil celulosa 2 mg, un tensioactivo 0,5 mg, un plastificante 5 mg, un agente edulcorante 22 mg, un agente aromatizante de 2 mg, y un agente colorante de 2 mg, por unidad de formulación.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de una formulación de película de desintegración oral, que comprende:
(a) disolver o dispersar tadalafilo, pululano, polivinilpirrolidona, opcionalmente un agente solubilizante, y un excipiente farmacéuticamente aceptable en etanol o una mezcla de etanol y agua para formar una solución o una dispersión; y
(b) moldear la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) sobre una película hidrófoba, seguido del secado de la resultante.
En el procedimiento de la presente invención, la relación en peso de etanol y agua en la mezcla de etanol y agua puede ser de 1:2,5~5,0. Y también, la etapa (b) se puede realizar desgasificando la solución o la dispersión obtenida
en la etapa (a) para eliminar una burbuja de aire, moldeando la solución o dispersión resultante sobre una película hidrófoba, y luego secar la resultante.
Efectos ventajosos
La formulación de película de desintegración oral de la presente invención se puede formular para mostrar bioequivalencia a un comprimido que contiene tadalafilo, mientras que no muestra absorción bucal. Y también, la formulación de película de desintegración oral de la presente invención presenta una excelente estabilidad.
Descripción de dibujos
La figura 1 muestra los resultados de los ensayos de disolución comparativos de las formulaciones de película de desintegración oral preparadas en los ejemplos y la formulación comparativa.
La figura 2 muestra los perfiles de concentración en plasma según la administración de la formulación de la película de desintegración oral de la presente invención y la formulación comparativa.
La figura 3 muestra los perfiles de concentración en plasma según la administración de la formulación de película de desintegración oral que comprende solo pululano como agente formador de película; y la formulación comparativa. Mejor modo
La presente invención proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo como ingrediente activo y una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película. En la formulación de película de desintegración oral de la presente invención, el tadalafilo usado como ingrediente activo se puede usar en una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, en una cantidad que varía desde 1 a 40 mg, preferiblemente aproximadamente 20 mg, por unidad de formulación de película de desintegración oral, pero no limitada a la misma. Dicho tadalafilo puede tener un tamaño de partícula dg0 de 40 |im o menos, preferiblemente un tamaño de partícula dg0 que varía desde 5 a 25 |im.
La formulación de película de desintegración oral de la presente invención comprende una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película. Mediante la presente invención se ha encontrado que, cuando se usa la combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película, la formulación de película de desintegración oral resultante presenta no solo bioequivalencia a un comprimido que contiene tadalafilo, sin mostrar absorción bucal, sino también excelente estabilidad. Dicho pululano puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 50.000 a 200.000, preferiblemente de 80.000 a 150.000. Y también, dicha polivinilpirrolidona puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 700.000 a 2.500.000, preferiblemente de 800.000 a 2.000.000. Para formular con el fin de exhibir bioequivalencia a un comprimido que contiene tadalafilo, la relación en peso de tadalafilo, pululano y polivinilpirrolidona es preferiblemente 1:1,8~2,5:0,8~1,3, más preferiblemente 1:2:1.
La formulación de película de desintegración oral de la presente invención puede comprender además hidroxipropil celulosa como agente solubilizante. Dicha hidroxipropil celulosa optimiza la interacción entre tadalafilo y el agente formador de película; y aumenta la solubilidad del tadalafilo en la solución que contiene el agente formador de película durante la preparación, aumentando así la homogeneidad de la misma. Dicha hidroxipropilcelulosa puede estar presente en 1,5~3 % (p/p) basado en el peso total de la formulación de película de desintegración oral.
Si es necesario, la formulación de película de desintegración oral de la presente invención puede comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo, un plastificante, un agente edulcorante, un agente aromatizante y un agente colorante.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, ésteres de sacarosa (por ejemplo, Dub SE 11S, Dub SE XS, etc.), preferiblemente lauril sulfato de sodio. El tensioactivo se puede usar, por ejemplo, en una cantidad que varía desde 0,3 a 1,0 % (p/p), preferiblemente desde 0,4 a 0,6 % (p/p), basado en el peso total de la formulación, pero no se limita al mismo.
Los ejemplos del plastificante incluyen polietilenglicol, sorbitol, maltitol, xilitol, glicerina, propilenglicol, jarabe de almidón, glicerina, triacetina, oleato de glicerol, éster de ácido graso de sacarosa, ácidos grasos de cadena media, etc., preferiblemente polietilenglicol (por ejemplo, polietilenglicol 200). El plastificante se puede usar, por ejemplo, en una cantidad que varía desde 3 a 7 % (p/p), preferiblemente desde 3 a 5 % (p/p), en base al peso total de la formulación, pero no se limita al mismo.
Los ejemplos del agente edulcorante incluyen sucralosa, manitol, maltosa, fructosa, galactooligosacárido, galactosa, fructooligosacárido, dextrina, neohesperidina, lactosa, glucosa, sorbitol, xilitol, inositol, aspartamo, esteviósido, acesulfamo potásico, sacarina sódica, aceite de limón, etc., preferiblemente una combinación de sucralosa y manitol.
El agente edulcorante se puede usar, por ejemplo, en una cantidad que varía desde 18 a 23 % (p/p), preferiblemente desde 19 a 21 % (p/p), basado en el peso total de la formulación, pero no se limita al mismo.
Los ejemplos de agente aromatizante incluyen cualquier componente usado convencionalmente en la formulación farmacéutica oral, tal como aroma de fruta, aroma de menta, aroma de naranja, etc., sin limitación. Y también, los ejemplos del agente colorante incluyen cualquier componente usado convencionalmente en la formulación farmacéutica oral, tal como pigmento natural, pigmento de alquitrán, azul No. 1, etc., sin limitación. El agente aromatizante y el agente colorante se pueden usar en cantidades apropiadas, que pueden ser determinadas apropiadamente por un experto en el arte.
En una realización de la presente invención, se proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo 15~20 % (p/p), pululano 30~40 % (p/p), polivinilpirrolidona 15~20 % (p/p), hidroxipropilcelulosa 1,5~3 % (p/p), un tensioactivo 0,3~1,0 % (p/p), un plastificante 3~7 % (p/p), un agente edulcorante 18~23 % (p/p), un agente aromatizante 1,5~3 % (p/p), y un agente colorante 1,5~3 % (p/p), por unidad de formulación. En otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo 20 mg, pululano 40 mg, polivinilpirrolidona 20 mg, hidroxipropil celulosa 2 mg, un tensioactivo 0,5 mg, un plastificante 5 mg, un agente edulcorante 22 mg, un agente aromatizante de 2 mg, y un agente colorante 2 mg, por unidad de formulación.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación de dicha formulación de película de desintegración oral. Es decir, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una formulación de película de desintegración oral, que comprende: (a) disolver o dispersar tadalafilo, pululano, polivinilpirrolidona, opcionalmente un agente solubilizante y un excipiente farmacéuticamente aceptable en etanol o una mezcla de etanol y agua para formar una solución o una dispersión; y (b) moldear la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) en una película hidrófoba, seguido del secado de la resultante.
En la etapa (a), dicho tadalafilo puede tener un tamaño de partícula dg0 de 40 |im o menos, preferiblemente un tamaño de partícula dg0 que varía desde 5 a 25 |im. Dicho pululano puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 50.000 a 200.000, preferiblemente desde 80.000 a 150.000. Dicha polivinilpirrolidona puede tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 700.000 a 2.500.000, preferiblemente desde 800.000 a 2.000.000. Y también, la relación en peso de tadalafilo, pululano y polivinilpirrolidona es preferiblemente 1:1,8~2,5: 0,8~1,3, más preferiblemente 1:2:1. El agente solubilizante puede ser hidroxipropilcelulosa, que se puede usar en 1,5~3 % (p/p) basado en el peso total de la formulación de película de desintegración oral. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo, un plastificante, un agente edulcorante, un agente aromatizante y un agente colorante. Los ejemplos y cantidades de los mismos son los mismos en lo anterior. La relación en peso de etanol y agua en la mezcla de etanol y agua usada en la etapa (a) puede ser de 1:2,5~5,0, preferiblemente de aproximadamente 1:3.
La etapa (b) puede comprender además desgasificar la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) para eliminar las burbujas de aire. Es decir, la etapa (b) se puede realizar desgasificando la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) para eliminar una burbuja de aire, moldear la solución o dispersión resultante sobre una película hidrófoba, y luego secar la resultante. La desgasificación se puede llevar a cabo, por ejemplo, al vacío. La película hidrófoba incluye una película de plástico usada convencionalmente en el campo de la formulación de película de desintegración oral, por ejemplo, película de politereftalato de etileno siliconada (película de PET siliconada). El secado se puede llevar a cabo según procedimientos convencionales, por ejemplo, a una temperatura que varía desde 50 a 100 °C.
La formulación de película de desintegración oral obtenida según la presente invención se puede preparar para tener un espesor que varía desde 100 a 120 |im y el espesor se puede controlar, por ejemplo, ajustando la cantidad del agente formador de película en la dispersión. Y también, la formulación de película de desintegración oral obtenida según la presente invención se puede envasar usando, por ejemplo, hoja de aluminio.
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales. Estos ejemplos y ejemplos experimentales son solo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo: Preparación de formulaciones de película de desintegración oral
Las formulaciones de película de desintegración oral que contienen tadalafilo se prepararon según los componentes y las cantidades mostradas en la tabla 1. Las cantidades de la tabla 1 representan el contenido (mg) en la formulación de la unidad cortada a un tamaño de 7,5 cm2.
Los componentes respectivos de la tabla 1 se mezclaron homogéneamente en una mezcla de etanol y agua (relación en peso de 3:1, en aproximadamente 16 veces las cantidades de tadalafilo). La materia prima de tadalafilo que tiene un tamaño de partícula dg0 de aproximadamente 15 |im se usó en la preparación. Las dispersiones resultantes respectivas se agitaron con una paleta al vacío durante aproximadamente 5 horas para eliminar las burbujas de aire. Las dispersiones desgasificadas se moldearon sobre la película de tereftalato de polietileno
siliconizado (SKC polyester film Inc.) para tener un espesor constante, y luego se sometieron a secado con aire caliente. Las formulaciones resultantes se cortaron a un tamaño de 7,5 cm2 para preparar las formulaciones de la película de desintegración oral (espesor: aproximadamente 120 |im).
<Tabla 1>
Ejemplo experimental 1: Prueba de absorción bucal
La formulación de la película de desintegración oral preparada en el ejemplo 1-1 se disolvió en la cavidad oral durante 30 segundos, y luego se dividió. Se tomaron muestras de sangre a los 0, 2, 5, 10, 20, 40 minutos y 1 hora y luego se analizaron con un procedimiento LCMS-MS para llevar a cabo la prueba de absorción bucal. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2. Las cantidades de la Tabla 2 representan las respectivas concentraciones en sangre de tadalafilo.
<Tabla 2>
Como se muestra en la tabla 2, no se observó absorción bucal en la formulación de la película de desintegración oral de la presente invención.
Ejemplo experimental 2: Prueba de disolución
Los ensayos de disolución de las respectivas formulaciones de película de desintegración oral (n=6) preparadas en los ejemplos 1-1 a 1-3 se llevaron a cabo usando plomadas, según the US Pharmacopeia. Como formulación
comparativa, se usó el comprimido Cialis 20 mg. Se usaron 1000 ml de una solución reguladora de fosfato que contenía laurilsulfato de sodio al 0,5 % como medio de disolución y los ensayos de disolución se realizaron a 37°C durante 45 minutos mientras cada paleta giraba a 50 rpm. Las cantidades respectivas de tadalafilo se midieron con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en las siguientes condiciones.
- Columna: EnduroSil, C18, 250 mm x 4,6 mm, 5 |im, 120 A°
- Temperatura de la columna: 40°C
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
- Volumen de inyección: 20 |il
- Fase móvil: acetonitrilo y solución A (45:55, v/v)
La solución A se preparó mezclando agua purificada y ácido trifluoroacético (1,0 ml) y luego añadiendo agua purificada a la misma para dar 1000 ml del volumen final.
- Detector: detector UV
- Longitud de onda: 285 nm
Los resultados de dicha prueba de disolución se muestran en la figura 1. The US Food and Drug Administration recomienda que el 85 % o más de tadalafilo se disuelva en 45 minutos. Los resultados de la figura 1 muestran que tanto la formulación del ejemplo 1-1 como la formulación comparativa cumplen el requisito. Aunque la formulación comparativa mostró una velocidad de disolución relativamente menor que la formulación del ejemplo 1-1, se supone que debe transcurrir el tiempo de conservación. Por el contrario, la formulación del ejemplo 1-2 que se preparó usando la combinación de polivinilpirrolidona e hidroxipropil metilcelulosa como un agente formador de película; y la formulación del ejemplo 1-3 que se preparó usando solo polivinilpirrolidona como un agente formador de película mostró velocidades de disolución notablemente bajas.
Ejemplo experimental 3: Prueba de estabilidad
Se llevó a cabo la prueba de estabilidad, mientras se mantenía la formulación de la película de desintegración oral preparada en el ejemplo 1-1 bajo las condiciones de 40 °C y una humedad relativa del 75 % durante 6 meses. La estabilidad se evaluó midiendo el producto de degradación, los productos de degradación total, el tiempo de desintegración y la velocidad de disolución en 45 minutos. El producto de degradación y los productos de degradación total se midieron según EP 7.4 en las siguientes condiciones.
- Columna: EnduroSil, C18, 250 mm x 4,6 mm, 5 |im, 120 A°
- Temperatura de la columna: 40°C
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
- Volumen de inyección: 20 |il
- Fase móvil:
La fase móvil A se preparó mezclando agua purificada y ácido trifluoroacético (1,0 ml) y luego añadiendo agua purificada a la misma para dar 1000 ml del volumen final.
Fase móvil B: Acetonitrilo
- Detector: detector UV
- Longitud de onda: 285 nm
El tiempo de desintegración se midió en agua purificada (900 ml) a 37°C, sin usar un disco, usando conjuntos estándar según EP 7.4. La velocidad de disolución en 45 minutos se midió según los mismos procedimientos del ejemplo experimental 2. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 3.
<Tabla 3>
Como se muestra en la tabla 3, la formulación de la película de desintegración oral de la presente invención no mostró cambios sustanciales cuando se mantuvo en condiciones aceleradas (40 °C, humedad relativa del 75 %) durante 6 meses.
Ejemplo experimental 4: Prueba de bioequivalencia
El ensayo de bioequivalencia se llevó a cabo usando la formulación de la película de desintegración oral preparada en el ejemplo 1-1 y la formulación comparativa (esto es, comprimido Cialis 20 mg). Específicamente, la formulación de película de desintegración oral del ejemplo 1-1 se administró a la cavidad oral de voluntarios en ayunas (n=8). Los voluntarios disolvieron por completo la formulación en la cavidad oral y luego la tragaron. Se tomaron muestras de sangre a 0 minutos, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 7 horas, 12 horas, 24 horas y 48 horas y luego sus concentraciones se analizaron con un procedimiento LC-MS-MS. Los perfiles de concentración en plasma se muestran en la figura 2 (ODF: la formulación del ejemplo 1-1, Cialis: la formulación comparativa). Las proporciones de parámetros farmacocinéticos calculados a partir de estas (la formulación del ejemplo 1-1/la formulación comparativa) se muestran en la siguiente Tabla 4.
<Tabla 4>
Y también, la prueba de bioequivalencia se llevó a cabo usando la formulación del ejemplo 1-4 que se preparó usando solo pululano como agente formador de película y la formulación comparativa (esto es, comprimido Cialis 20 mg), según los mismos procedimientos. Los perfiles de concentración en plasma se muestran en la figura 3. Las proporciones de los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de estas (la formulación del ejemplo 1-4/la formulación comparativa) se muestran en la siguiente tabla 5.
<Tabla 5>
Como se muestra en las tablas 4 y 5 & Figuras. 2 y 3, la formulación de película de desintegración oral de la presente invención presentó bioequivalencia con el comprimido Cialis 20 mg. Sin embargo, la formulación del ejemplo 1-4 que se preparó usando solo pululano como un agente formador de película no presentó bioequivalencia con el comprimido Cialis 20 mg.
Claims (15)
1. Una formulación de película de desintegración oral, que comprende tadalafilo como ingrediente activo y una combinación de pululano y polivinilpirrolidona como agente formador de película.
2. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 1, en la que dicho tadalafilo tiene un tamaño de partícula dg0 de 40 |im o menor, opcionalmente de 5 a 25 |im.
3. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 1, en la que dicho pululano tiene un peso molecular promedio en peso que varía desde 50.000 a 200.000.
4. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 1, en la que dicha polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio en peso que varía desde 700.000 a 2.500.000.
5. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 1, en la que la relación en peso de tadalafilo, pululano y polivinilpirrolidona es de 1:1,8~2,50,8~1,3, opcionalmente de 1:2:1.
6. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 1, que comprende además hidroxipropil celulosa como agente solubilizante.
7. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 6, en la que dicha hidroxipropilcelulosa está presente en 1,5~3 % (p/p) basado en el peso total de la formulación de película de desintegración oral.
8. La formulación de la película de desintegración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo, un plastificante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, y un agente colorante.
9. La formulación de película de desintegración oral según la reivindicación 8, en la que el tensioactivo es lauril sulfato de sodio; el plastificante es polietilenglicol; y el agente edulcorante es una mezcla de sucralosa y manitol.
10. La formulación de la película de desintegración oral según la reivindicación 9, que comprende tadalafilo 15~20 % (p/p), pululano 30~40 % (p/p), polivinilpirrolidona 15~20 % (p/p), hidroxipropilcelulosa 1,5~3 % (p/p), un agente tensioactivo 0,3~1,0 % (p/p), un plastificante 3~7 % (p/p), un agente edulcorante 18~23 % (p/p), un agente aromatizante 1,5~3 % (p/p), y un agente colorante 1,5~3 % (p/p), por unidad de formulación.
11. La formulación de la película de desintegración oral según la reivindicación 9, que comprende tadalafilo 20 mg, pululano 40 mg, polivinilpirrolidona 20 mg, hidroxipropil celulosa 2 mg, un tensioactivo 0,5 mg, un plastificante 5 mg, un agente edulcorante 22 mg, un agente aromatizante 2 mg, y un agente colorante 2 mg, por unidad de formulación.
12. Un procedimiento de preparación de una formulación de película de desintegración oral, que comprende:
(a) disolver o dispersar tadalafilo, pululano, polivinilpirrolidona, opcionalmente un agente solubilizante, y un excipiente farmacéuticamente aceptable en etanol o una mezcla de etanol y agua para formar una solución o una dispersión;
y
(b) moldear la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) sobre una película hidrófoba, seguido del secado de la resultante.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el agente solubilizante es hidroxipropil celulosa.
14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que la relación en peso de etanol y agua en la mezcla de etanol y agua es 1:2,5~5,0.
15. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que la etapa (b) se realiza desgasificando la solución o la dispersión obtenida en la etapa (a) para eliminar una burbuja de aire, moldeando la solución o dispersión resultante sobre una película hidrófoba, y luego secando la resultante.
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