CN110302144B - 一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口腔溃疡膜，具体涉及一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法，所述口腔溃疡膜具有双层结构，一层为缓释载药层，一层为防水保护层，所述缓释载药层包括如下组分：缓释成膜材料、药物、抑菌剂、矫味剂、增塑剂Ⅰ、溶剂Ⅰ，本发明具有显著的粘附时间长、阻止药物逆向释放、长时间的隔绝唾液及外界侵蚀的特性。

Description

一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法。
背景技术
口腔是牙齿外环境，其主要功能有分泌唾液以及作为外界摄取食物的滞留、咀嚼、吞咽场所。同时，口腔中存在与宿主共生的微生物，与口腔环境组成了微小的生态系统。在正常生理状态下，口腔中微小生态系统是稳定的，能够抵抗外界对此环境的影响。但是，当口腔中存在口腔溃疡时，外界的微生物侵染创口会加剧创口的发炎、恶化，影响日常生活。
口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角化较差。口腔溃疡引发的原因有多种，如自身免疫力低下；维生素缺乏；个体创口愈合障碍；各种病毒侵入口腔；血液中白细胞水平低等原因都可以引起口腔溃疡。口腔溃疡虽非严重疾病，但发病人在各年龄组都有，发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，难以治愈并且反复发作，严重者还会影响饮食、交谈，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。
市场上口腔溃疡制剂的种类日益繁多，针对口腔黏膜的特性有多种局部给药剂型供患者选择，有固态粉末、膏剂、凝胶剂、膜剂等，均能达到短时的隔离、止疼消炎祛肿、修复溃疡之功效。但口腔溃疡患者在治疗过程中常常在局部给药耗尽后，创口裸露的时间远远高于局部给药治疗隔绝的时间，导致创口接触外界从而发生感染、发炎、疼痛的现象，影响疗效，即药物制剂多由于在口内作用时间较短，直接影响疗效。如中药冰硼散等散剂，使用时须将其涂于患处，药物会很快随唾液流失；膏剂难于涂在患处；口腔溃疡凝胶剂，在局部给药后因口腔湿润环境要么快速溶解殆尽、要么黏附不牢而脱落，很难达到持续保护、长时间治疗创口的目的；常用的膜剂虽然可以贴于溃疡面，但非常容易脱落，而且一般在几分钟内溶解消失，药物渗透作用不够。因此，在口腔唾液存在的湿性环境下，治疗口腔溃疡的药物能够长时间保护创口、隔绝外界侵蚀格外重要。
另外，现有口腔溃疡类药物在口腔唾液的作用下，向创口外侧缓释释放的速度要远快于向创口释放的速度，导致大部分药物随着唾液与外界食物等的侵蚀而流失，用于治疗创口的药物利用率很低，同时短时的作用很难起到长时间保护创口和隔绝外界侵蚀的作用。因此，制备出具有良好防止所给药物逆向释放、长时作用、隔绝外界侵蚀特性的口腔局部给药剂型是口腔溃疡类药物急需改进的一大难题。
中国专利CN101371844B公开了一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的粘贴片，由含有活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层含有的非活性成分由适用于片剂的填充剂、粘附缓释剂、润滑剂组成，所述的不溶于水的保护层由可用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维素、增塑剂构成，活性成分为糠酸莫米松。制备过程中通过喷膜机将含有丙烯酸树脂、增塑剂和色素的溶液喷涂于单层粘贴片表面制成保护层即得双层粘贴片。
该专利的双层贴片在一定程度上提高了药物利用率，但是定向释放效果有待提高，而且片剂在使用过程中会加大对溃疡及口腔粘膜的机械支撑与摩擦，降低患者的使用舒适度，双层粘贴片以喷膜的方式制备，保护层容易出现空隙，防水效果不好。
中国专利申请CN 107412200 A公开了一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡膜及其制备方法，配方组成以重量百分数计为：生物粘附材料5-50％、缓释成膜材料5-80％、药物0.5-10％、支持剂1-50％、增塑剂1-20％、抑菌剂0.1-0.5％、矫味剂0.5-1％，该专利具有一定的缓释作用，一定程度上延长了作用时间，但是该专利只涉及到一层膜，使用过程中药物定向释放效果差，导致药物利用率较低，而且口腔溃疡膜粘附时间有待提高，不利于口腔溃疡患者的恢复。
因此，利用开发一种能解决上述技术问题的缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法，在口腔溃疡部位使用时，其具有良好的生物粘附性，可以很好地粘附于溃疡创面，并且使患者感觉异物感较弱、使用方便，具有消炎、杀菌抑菌、修复溃疡创口、促进愈合等优点，还具有显著的阻止药物逆向释放、长时间的隔绝唾液及外界侵蚀的特性。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种缓释型双层口腔溃疡膜，所述口腔溃疡膜具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层，所述缓释载药层包括如下组分：缓释成膜材料、药物、抑菌剂、矫味剂、增塑剂Ⅰ、溶剂Ⅰ。其中，缓释载药层直接与口腔溃疡处接触。
进一步地，所述缓释载药层和防水保护层质量比为10-50:1。
更进一步地，所述缓释载药层由如下组分组成：缓释成膜材料、药物、抑菌剂、矫味剂、增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ。
更进一步地，所述缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料10-50％、药物0.5-15％、抑菌剂0.1-0.5％、矫味剂0.5-2％、增塑剂Ⅰ1-5％和溶剂Ⅰ余量。
更进一步地，所述缓释成膜材料为明胶、淀粉、白芨胶、阿拉伯胶、透明质酸钠、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖和羟丙甲纤维素中的一种或多种。
更进一步地，所述药物为硝酸银、盐酸左旋咪唑和葡萄糖酸氯己定中的一种或多种。
更进一步地，所述抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾和乳酸链球菌素中的一种或多种。
更进一步地，所述矫味剂为甜菊苷、乙酰舒泛、糖精钠和粉末蔗糖中的一种或多种。
所述粉末蔗糖的粒径为60-100目。
更进一步地，所述增塑剂Ⅰ为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或多种。
更进一步地，所述溶剂Ⅰ为水。
进一步地，所述防水保护层包括如下组分：防水隔绝材料、增塑剂Ⅱ、溶剂Ⅱ。
更进一步地，所述防水保护层由如下组分组成：防水隔绝材料、增塑剂Ⅱ、和溶剂Ⅱ。
更进一步地，所述防水保护层由如下重量百分数的组分组成：防水隔绝材料25-80％、增塑剂Ⅱ5-10％和溶剂Ⅱ余量。
更进一步地，所述防水隔绝材料为玉米朊、乙基纤维素、硝酸纤维素和聚维酮中的一种或多种。
更进一步地，所述增塑剂Ⅱ为麻油、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。
更进一步地，所述溶剂Ⅱ为乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种。
所述乙醇的质量分数为80-95％。
本发明还涉及上述口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ混合，缓释成膜材料加入增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ的混合溶液中，搅拌，得溶液A；
(2)将药物、抑菌剂、矫味剂加入溶液A中，搅拌，得溶液B；
(3)将溶液B注入PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，得缓释载药层；
(4)将增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ混合，防水隔绝材料加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，搅拌，得溶液C；
(5)将溶液C灌注在所述缓释载药层一侧，干燥，即得。
进一步地，步骤(1)中所述缓释成膜材料与增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ的混合溶液的质量比为1:1-9。
进一步地，所述步骤(1)中在加热条件下搅拌，加热温度70-80℃，转速30-70r/min，搅拌时间30-60min，然后再降温至25-50℃。
进一步地，步骤(2)中所述搅拌的转速与所述步骤(1)中转速相同，搅拌时间45-75min。
进一步地，所述步骤(3)中溶液B以单头或多头式灌注的方式注入PVC/PVDC泡罩。
进一步地，所述步骤(3)中将溶液B注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，含有溶液B的药用级PVC/PVDC泡罩经微波隧道成型，微波功率2-10kW，时间3-15min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层。
进一步地，所述步骤(4)中防水隔绝材料按照质量比1:9-200加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中。
进一步地，所述防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为1-9:100。
进一步地，所述步骤(4)中将防水隔绝材料加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度30-50℃，转速50-70r/min，搅拌时间50-70min。
进一步地，所述步骤(5)中将溶液C灌注在所述药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，即不和药用级PVC/PVDC泡罩接触的膜一侧。
更进一步地，所述灌注为使用单头式灌注方式或多头式灌注方式。
进一步地，所述步骤(5)中干燥方式为鼓风干燥，时间3-15min，温度40-70℃，在缓释载药层外侧形成防水保护层。
更进一步地，所述步骤(5)中利用包装机在含有缓释载药层和防水保护层的PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
更进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将溶剂Ⅰ和配方量的增塑剂Ⅰ混合，配方量的缓释成膜材料按照质量比1:1-9加入增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度70-80℃，转速30-70r/min，搅拌时间30-60min，降温至25-50℃，得溶液A；
(2)将配方量的药物、抑菌剂、矫味剂加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌45-75min，得溶液B；
(3)将溶液B注入冲压后的PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，时间3-15min，得缓释载药层；
(4)按照防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为1-9:100称取防水隔绝材料，将溶剂Ⅱ和配方量的增塑剂Ⅱ混合，防水隔绝材料按照质量比1:9-200加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度30-50℃，转速50-70r/min，搅拌时间50-70min，得溶液C；
(5)将溶液C灌注在所述缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间3-15min，温度40-70℃，在所述PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，即得成品。
本发明的有益效果是：
本发明的缓释型双层口腔溃疡膜，具有双层结构，一层为缓释载药层，一层为防水保护层，缓释载药层为水性成膜层，使用在口腔溃疡部位后，缓释载药层在一定时间内能够形成一层随形性好、异物感弱、且作用时间长的凝胶层，具有良好的生物粘附性，可以很好地粘附于口腔黏膜。转化为凝胶层后作用时间延长，缓释效果更好，而且药物存在于溶液式缓释载药层的成膜材料中更均匀，随着凝胶的溶解可以实现均匀释放；防水保护层阻止药物逆向释放，具有长时间的隔绝唾液及外界侵蚀的特性，防止药物溶解。
本发明与双层贴片剂相比，活性成分更易于在口腔的水性环境中通过凝胶层定向高效的缓释，且膜剂的高柔韧性与片剂相比，可以明显减少使用过程中对溃疡及口腔黏膜的机械支撑与摩擦，极大程度地提高了患者的使用舒适度。另外，缓释载药层形成水凝胶后，比干粉更柔软，治疗过程中不会因为快速吸水导致细胞水分快速流失，减小了对口腔创面产生的刺激。
在制备工艺上，本发明采用二次灌注的成膜工艺，将水性成膜材料溶液以单头或多头式灌注的方式注入成型泡罩，并微波烘干，形成缓释载药层，再将防水保护层溶液注入缓释载药层外侧，经过鼓风烘干成型，整个制备过程可一次性完成双层膜剂成型与包装，极大程度的减少了人工及生产污染。本发明以灌注的方式形成防水保护层，完全覆盖在缓释载药层的一侧，双层膜良好结合，形成的防水保护层结构紧密，不会有孔隙出现，防水、阻隔效果更好。
本发明采用的药物具有抑制微生物生长，预防创口感染的作用；增塑剂的加入，可使口腔溃疡膜具有良好的可塑性，改善了高分子缓释成膜材料聚合物成膜后的柔韧性，使用过程中不会因缓释而碎裂，增强产品本身使用时在口腔位置的贴合度。同时，增塑剂的加入，大大延长了口腔溃疡膜缓释时间；产品中含有一部分溶剂通过与增塑剂产生协同作用，使成膜状态达到最佳，溶剂过少使得口腔溃疡膜太干，不利于贴合口腔，甚至产生物理刺痛，溶剂过多不利于膜剂的成型。矫味剂可以掩盖原料固有苦涩杂味，使患者对药物的顺应性提高；本发明良好的结合了缓释成膜材料与防水隔绝材料，并且将药物和辅助物质进行了优良的组合搭配，无毒无刺激性、无致突变作用，且具有一定的杀菌抑菌，促进创口修复、愈合的特性。
附图说明
图1为自制体外逆向释放测试装置图。
其中，1：搅拌支架；2：搅拌电机；3：缓释溶液杯；4：电热恒温槽；5：检测刻度位置；6：搅拌轴及桨叶。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一种缓释型双层口腔溃疡膜，具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层，成品中缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：明胶10％、硝酸银0.5％、对羟基苯甲酸甲酯钠0.1％、甜菊苷0.5％、丙二醇1％、水余量，防水保护层由如下重量百分数的组分组成：玉米朊25％、麻油5％、质量分数为80％乙醇余量。
口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1g丙二醇和89g水混合，10g明胶加入丙二醇和水的混合溶液中，加热搅拌，加热温度70℃，转速30r/min，搅拌时间30min，降温至25℃，得溶液A；
(2)将0.5g硝酸银、0.1g对羟基苯甲酸甲酯钠、0.5g甜菊苷加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌45min，得溶液B；
(3)将溶液B以单头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率2kW，时间3min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层；
(4)按照玉米朊和缓释载药层的质量比为1:100称取玉米朊，按照玉米朊和麻油质量比为5:1称取麻油，将玉米朊按照质量比1:9加入麻油和质量分数为80％乙醇的混合溶液中，加热搅拌，加热温度30℃，转速50r/min，搅拌时间50min，得溶液C；
(5)将溶液C以单头式灌注的方式灌注在药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间3min，温度40℃，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
实施例2
一种缓释型双层口腔溃疡膜，具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层，成品中缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：羟丙甲纤维素50％、盐酸左旋咪唑15％、山梨酸钾0.5％、乙酰舒泛2％、聚山梨酯5％和水余量，防水保护层由如下重量百分数的组分组成：乙基纤维素80％、枸橼酸三乙酯10％和乙酸乙酯余量。
口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5g聚山梨酯和45g水混合，50g羟丙甲纤维素加入聚山梨酯水溶液中，加热搅拌，加热温度80℃，转速70r/min，搅拌时间60min，降温至50℃，得溶液A；
(2)将15g盐酸左旋咪唑、0.5g山梨酸钾、2g乙酰舒泛加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌75min，得溶液B；
(3)将溶液B以多头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率10kW，时间15min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层；
(4)按照乙基纤维素和缓释载药层的质量比为9:100称取乙基纤维素，按照枸橼酸三乙酯和乙基纤维素质量比为1:8称取枸橼酸三乙酯，将乙基纤维素按照质量比1:200加入枸橼酸三乙酯和乙酸乙酯的混合溶液中，加热搅拌，加热温度50℃，转速70r/min，搅拌时间70min，得溶液C；
(5)将溶液C以多头式灌注的方式灌注在药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间15min，温度70℃，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
实施例3
一种缓释型双层口腔溃疡膜，具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层，成品中缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料30％、葡萄糖酸氯己定7％、乳酸链球菌素0.3％、糖精钠1％、增塑剂Ⅰ3％和水余量，防水保护层由如下重量百分数的组分组成：聚维酮50％、增塑剂Ⅱ8％和溶剂Ⅱ余量。
其中，增塑剂Ⅰ为丙二醇和丙三醇的混合物，两者质量比为1:1；增塑剂Ⅱ为蓖麻油和丙二醇的混合物，两者质量比为1:2，溶剂Ⅱ为质量分数为95％乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，两者质量比为3:2。
缓释成膜材料为阿拉伯胶和透明质酸钠的混合物，两者质量比1:2。
口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3g增塑剂Ⅰ和147g水混合，30g缓释成膜材料加入增塑剂Ⅰ和水的混合溶液中，加热搅拌，加热温度75℃，转速50r/min，搅拌时间45min，降温至35℃，得溶液A；
(2)将7g葡萄糖酸氯己定、0.3g乳酸链球菌素、1g糖精钠加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌60min，得溶液B；
(3)将溶液B以单头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率6kW，时间9min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层；
(4)按照聚维酮和缓释载药层的质量比为5:100称取聚维酮，按照增塑剂Ⅱ和聚维酮的质量比为4:25称取增塑剂Ⅱ，将聚维酮按照质量比1:100加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度40℃，转速60r/min，搅拌时间60min，得溶液C；
(5)将溶液C以单头式灌注的方式灌注在药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间9min，温度55℃，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
实施例4
一种缓释型双层口腔溃疡膜，具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层，成品中缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料45％、盐酸左旋咪唑10％、抑菌剂0.3％、粉末蔗糖(80目)1.2％、丙三醇4％和水余量，防水保护层由如下重量百分数的组分组成：防水隔绝材料60％、蓖麻油6％和质量分数为90％乙醇余量。
缓释成膜材料为淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇和壳聚糖的混合物，四者质量比为7:5:8:2。
抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠的混合物，两者质量比2:3。
防水隔绝材料为玉米朊和乙基纤维素的混合物，两者质量比为2:1。
口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4g丙三醇和176g水混合，45g缓释成膜材料加入丙三醇和水的混合溶液中，加热搅拌，加热温度75℃，转速60r/min，搅拌时间40min，降温至30℃，得溶液A；
(2)将10g盐酸左旋咪唑、0.3g抑菌剂、1.2g粉末蔗糖加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌60min，得溶液B；
(3)将溶液B以单头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率8kW，时间12min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层；
(4)按照防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为8:100称取防水隔绝材料，按照蓖麻油和防水隔绝材料质量比1:10称取蓖麻油，将防水隔绝材料按照质量比1:50加入蓖麻油和质量分数为90％乙醇混合溶液中，加热搅拌，加热温度40℃，转速60r/min，搅拌时间60min，得溶液C；
(5)将溶液C以单头式灌注的方式灌注在药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间10min，温度60℃，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
对比例1
一种缓释型口腔溃疡膜，与实施例4的区别仅在于为单层结构，只含有缓释载药层，其余条件均相同，具体如下：
成品中缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料45％、盐酸左旋咪唑10％、抑菌剂0.3％、粉末蔗糖(80目)1.2％、丙三醇4％和水余量。
缓释成膜材料为淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇和壳聚糖的混合物，四者质量比为7:5:8:2。
抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠的混合物，两者质量比2:3。
口腔溃疡膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4g丙三醇和176g水混合，45g缓释成膜材料加入丙三醇和水的混合溶液中，加热搅拌，加热温度75℃，转速60r/min，搅拌时间40min，降温至30℃，得溶液A；
(2)将10g盐酸左旋咪唑、0.3g抑菌剂、1.2g粉末蔗糖加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌60min，得溶液B；
(3)将溶液B以单头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率8kW，时间12min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
对比例2
一种缓释型双层口腔溃疡膜，与实施例4的区别仅在于缓释载药层各组分重量百分数不同，其余条件均相同，具体如下：
缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料70％、盐酸左旋咪唑10％、抑菌剂0.3％、粉末蔗糖(80目)1.2％、丙三醇4％和水余量。
对比例3
一种缓释型双层口腔溃疡膜，与实施例4的区别仅在于缓释成膜材料为微晶纤维素，其余条件均相同。
对比例4
一种缓释型双层口腔溃疡膜，与实施例4的区别仅在于成膜方式为流延制膜法，而不是灌注的方式，其余条件均相同，具体如下：
(1)将4g丙三醇和176g水混合，45g缓释成膜材料加入丙三醇和水的混合溶液中，加热搅拌，加热温度75℃，转速60r/min，搅拌时间40min，降温至30℃，得溶液A；
(2)将10g盐酸左旋咪唑、0.3g抑菌剂、1.2g粉末蔗糖加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌60min，得溶液B；
(3)将溶液B靠自然流动平铺于事先准备好的平整模具中，50℃恒温90min，干燥过程中保持模具上方的空气流动，干燥后初步制得缓释载药层，自然降温后备用；；
(4)按照防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为8:100称取防水隔绝材料，按照蓖麻油和防水隔绝材料质量比1:10称取蓖麻油，将防水隔绝材料按照质量比1:50加入蓖麻油和质量分数为90％乙醇混合溶液中，加热搅拌，加热温度40℃，转速60r/min，搅拌时间60min，得溶液C；
(5)将溶液C靠自然流动平铺于步骤(3)所得缓释载药层上方，45℃恒温60min，鼓风干燥，时间10min，温度60℃，将干燥后所得双层膜从模具中取出，得双层膜半成品。将双层膜半成品进行模切后，转入冲压好的药用级PVC/PVDC泡罩热合一层铝箔，裁切后，即得成品。
对比例5
一种缓释型双层口腔溃疡膜，与实施例4的区别仅在于原料添加顺序不同，其余条件均相同，具体如下：
(1)45g缓释成膜材料加入176g水中，继续加入0.3g抑菌剂、1.2g粉末蔗糖，，加热搅拌，加热温度75℃，转速60r/min，搅拌时间40min，降温至30℃，得溶液A；
(2)将4g丙三醇、10g盐酸左旋咪唑加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌60min，得溶液B；
(3)将溶液B以单头式灌注的方式注入冲压后的药用级PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，微波功率8kW，时间12min，药用级PVC/PVDC泡罩内形成缓释载药层；
(4)按照防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为8:100称取防水隔绝材料，按照蓖麻油和防水隔绝材料质量比1:10称取蓖麻油，将防水隔绝材料按照质量比1:50加入蓖麻油和质量分数为90％乙醇混合溶液中，加热搅拌，加热温度40℃，转速60r/min，搅拌时间60min，得溶液C；
(5)将溶液C以单头式灌注的方式灌注在药用级PVC/PVDC泡罩内的缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间10min，温度60℃，在PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，裁切PVC/PVDC泡罩，即得成品。
测试例1
将实施例1-4和对比例1-5的口腔溃疡膜进行体外粘附时间测试，具体测试方法如下：
用人工模拟唾液(Na2HPO4 2.38g，KH2PO4 0.19g，NaCl 0.8g溶于1000mL水中)浸泡过的新鲜且洁净的猪大肠黏膜模拟口腔黏膜，取直径50mm猪大肠黏膜，固定于玻璃载片上，保持猪大肠黏膜表面平坦，取直径13mm圆形的口腔溃疡膜黏附于猪大肠黏膜上，用200g砝码压迫3min，去砝码后放置60min，然后将整个贴附有口腔溃疡膜的猪大肠黏膜放入烧杯中，并且在烧杯加入50mL人工模拟唾液，将烧杯置于(37±1)℃恒温水浴锅内，观察黏附口腔溃疡膜的形态变化，记录口腔溃疡膜从猪大肠黏膜上脱落的时间，即为体外粘附时间。
测试结果如表1所示。
表1体外粘附时间测试
体外粘附时间/min
实施例1 119
实施例2 117
实施例3 125
实施例4 133
对比例1 94
对比例2 110
对比例3 87
对比例4 92
对比例5 101
测试例2
将实施例4和对比例1-5的口腔溃疡膜标示量达到4mg/贴，进行药物的体外逆向释放测试，具体测试方法如下：
采用自制体外逆向释放测试装置，如图1所示。分别将10贴实施例4和对比例1-5润湿的口腔溃疡膜黏附固定至检测刻度位置5，缓释溶液杯3中加入100ml人工模拟唾液(Na2HPO42.38g，KH2PO4 0.19g，NaCl 0.8g溶于1000mL水中)，利用电热恒温槽4将人工模拟唾液升温至37℃并进行保温，将搅拌桨叶6落入人工模拟唾液中，开启搅拌，30rpm搅拌30min，分别取实施例4与对比例1-5缓释溶液杯3中的人工模拟唾液进行盐酸左旋咪唑含量的检测。取缓释溶液杯3中人工模拟唾液按照中国药典通则0701检测，用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)相当于2.408mg的盐酸左旋咪唑。人工模拟唾液中盐酸左旋咪唑含量较低者说明口腔溃疡膜在缓释过程中，抑制逆向释放药物的作用较强，从而能够更大限度地增加药物的有效释放。每个样品进行3次相同测试，最终含量检测为3次测试的平均值。
测试结果如表2所示。
表2药物体外缓释浓度测试
药物体外缓释浓度/mg/mL
实施例4 0.0178
对比例1 0.3847
对比例2 0.2491
对比例3 0.3617
对比例4 0.3509
对比例5 0.0273
测试例3
治疗口腔溃疡效果对比
细胞毒性检测：对本发明实施例1-4和对比例1-5产品进行细胞毒性的检测，按照《GB/T16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》，实施例1-4和对比例1-5体外细胞毒性≤2级。
溶液试验：对本发明实施例1-4和对比例1-5产品进行细胞毒性的检测，按照《GB/T16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择》，实施例1-4和对比例1-5与血液直接接触溶血指数0％。
适用范围：通过持续黏附在口腔溃疡创面，阻隔口腔唾液及口腔菌群对溃疡创面的侵蚀，起到修复及促进溃疡创面愈合的作用。
使用方法：使用本发明实施例1-4和对比例1-5产品前请先漱口且擦干溃疡周边水分，戳破成品铝箔，用洁净、干燥的手指取出产品，缓释载药层面贴于患处，轻压使贴膜将溃疡面覆盖。贴膜为双层膜，外层在口中不会溶解，一定时间后膜会自动脱落。一次1贴，4mg/贴，一日3次。
随机挑选225名口腔溃疡志愿者，随机分为9组，每组25人，每组使用同一产品，将试验结果的疗效分为三个等级，症状明显改善，症状得到缓解和症状改善不明显，结果如表3所示；舒适度为表现产品使用顺应性的一个重要体现，分为两个等级，舒适和不舒适，结果如表4所示。
表3治疗口腔溃疡效果
表4产品舒适度结果
舒适 不舒适
实施例1 20 5
实施例2 22 3
实施例3 23 2
实施例4 24 1
对比例1 16 9
对比例2 18 7
对比例3 17 8
对比例4 17 8
对比例5 19 6
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种缓释型双层口腔溃疡膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将溶剂Ⅰ和增塑剂Ⅰ混合，缓释成膜材料加入增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ的混合溶液中，搅拌，得溶液A；
(2)将药物、抑菌剂、矫味剂加入溶液A中，搅拌，得溶液B；
(3)将溶液B注入PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，得缓释载药层；
(4)将增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ混合，防水隔绝材料加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，搅拌，得溶液C；
(5)将溶液C灌注在所述缓释载药层一侧，干燥，在所述PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，即得；
所述口腔溃疡膜具有双层结构，一层为缓释载药层，另一层为防水保护层；
所述缓释载药层由如下重量百分数的组分组成：缓释成膜材料10-50％、药物0.5-15％、抑菌剂0.1-0.5％、矫味剂0.5-2％、增塑剂Ⅰ1-5％和溶剂Ⅰ余量；
所述缓释成膜材料为明胶、淀粉、白芨胶、阿拉伯胶、透明质酸钠、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖和羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述药物为硝酸银、盐酸左旋咪唑和葡萄糖酸氯己定中的一种或多种；
所述抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾和乳酸链球菌素中的一种或多种；所述矫味剂为甜菊苷、乙酰舒泛、糖精钠和粉末蔗糖中的一种或多种；所述增塑剂Ⅰ为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或多种；所述溶剂Ⅰ为水；
所述防水保护层由如下重量百分数的组分组成：防水隔绝材料25-80％、增塑剂Ⅱ5-10％和溶剂Ⅱ余量；
所述防水隔绝材料为玉米朊、乙基纤维素、硝酸纤维素和聚维酮中的一种或多种；所述增塑剂Ⅱ为麻油、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、丙二醇和丙三醇中的一种或多种；所述溶剂Ⅱ为乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种；
所述缓释载药层和防水保护层质量比为10-50:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将溶剂Ⅰ和配方量的增塑剂Ⅰ混合，配方量的缓释成膜材料按照质量比1:1-9加入增塑剂Ⅰ和溶剂Ⅰ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度70-80℃，转速30-70r/min，搅拌时间30-60min，降温至25-50℃，得溶液A；
(2)将配方量的药物、抑菌剂、矫味剂加入溶液A中，搅拌，转速与所述步骤(1)相同，搅拌45-75min，得溶液B；
(3)将溶液B注入冲压后的PVC/PVDC泡罩，经微波隧道成型，时间3-15min，得缓释载药层；
(4)按照防水隔绝材料和缓释载药层的质量比为1-9:100称取防水隔绝材料，将溶剂Ⅱ和配方量的增塑剂Ⅱ混合，防水隔绝材料按照质量比1:9-200加入增塑剂Ⅱ和溶剂Ⅱ的混合溶液中，加热搅拌，加热温度30-50℃，转速50-70r/min，搅拌时间50-70min，得溶液C；
(5)将溶液C灌注在所述缓释载药层外侧，鼓风干燥，时间3-15min，温度40-70℃，在所述PVC/PVDC泡罩上热合一层铝箔，即得成品。
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