CN105106356B - 一种脂降宁片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种脂降宁片的制备方法，具体步骤为：将山楂、葛根及决明子粉碎后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒进行超临界流体提取，然后将超临界CO2转化为CO2气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；将药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌超声波提取后过滤，减压浓缩为清膏B；向清膏B中加入壳聚糖絮凝后将滤液浓缩成清膏C；将清膏C与脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏与氯贝酸铝分别粉碎后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C，混匀，压片，包薄膜衣即得。本发明自动化程度高、生产效率高、生物利用度高、产品质量稳定、成本低；制备出的药物疗效安全可靠、质量稳定可控，使药物使用更合理、经济、安全、有效。
Description
技术领域
本发明属于药物的制备工艺技术领域，具体涉及一种脂降宁片的制备方法。
背景技术
现有的脂降宁片制备工艺是将葛根醇提液与山楂、制何首乌、丹参、瓜篓及决明子水提醇沉的滤液合并，浓缩，减压干燥，干浸膏粉与氯贝酸铝混合，制粒，干燥，后加入维生素C，混合，压片，包糖衣即得。结合相关文献及其它研究资料，脂降宁片现有的制备方法存在以下需要进一步改进的方面：1.部分脂溶性成分提取不完全；2.水煎煮法提取的药液杂质较多，患者服药量大；3.维生素C稳定性较差。因此，为了达到增强药效，便于患者服用的目的，进一步研究和改进脂降宁片现有生产工艺具有极强的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种脂降宁片的制备方法，制备得到的药物疗效安全可靠、质量稳定可控。
本发明所采用的技术方案是，一种脂降宁片的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，按重量百分比分别称取10％～15％的山楂，15％～20％的制何首乌，15％～20％的丹参，5％～10％的葛根，18％～23％的瓜蒌，15％～20％的决明子，2％～5％的氯贝酸铝，0.5％～2％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，进行超临界流体提取，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取后过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，向步骤3所得清膏B中加入壳聚糖絮凝后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
本发明的特点还在于，
步骤2中超临界流体提取以与山楂、葛根及决明子的总质量等量、质量百分数为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为15MPa～22MPa，釜内温度为35～50℃，每次提取时间90～180分钟，提取2次。
步骤3中提取液为水溶液，料液比为1：10～25，超声时间为35min～50min，超声功率为80W～100W，温度为40℃～60℃。
步骤4中向清膏B中加入壳聚糖絮凝的具体步骤为：清膏B放至30℃～40℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置8～12小时，过滤即可。
步骤5中β-环糊精包合的维生素C通过以下方法得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：7～9，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理40min～80min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得。
本发明的有益效果是，本发明脂降宁片的制备方法，自动化程度高、生产效率高、生物利用度高、产品质量稳定、操作安全方便、生产过程符合GMP要求；制备出的药物疗效安全可靠、质量稳定可控，而且本发明制备方法提高了本品的生物利用度，使药物使用更合理、经济、安全、有效。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明脂降宁片的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，按重量百分比分别称取10％～15％的山楂，15％～20％的制何首乌，15％～20％的丹参，5％～10％的葛根，18％～23％的瓜蒌，15％～20％的决明子，2％～5％的氯贝酸铝，0.5％～2％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，以与药材等量(山楂、葛根及决明子的总质量)的质量百分数为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为15MPa～22MPa，釜内温度为35～50℃，进行超临界流体提取，每次提取时间90～180分钟，提取2次，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取，提取液为水溶液，料液比为1：10～25，超声时间为35min～50min，超声功率为80W～100W，温度为40℃～60℃，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，将清膏B放至30℃～40℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置8～12小时，过滤后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C(β-环糊精包合的维生素C通过以下方式得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：7～9，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理40min～80min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得)，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
本发明药物中各组分的作用：
本方中以瓜蒌为君药，秉其甘苦之特性，达消痹止痛，宽胸清心之功效；以丹参、制何首乌同为臣药，其中丹参活血通经、祛瘀止痛，而制何首乌补肝肾、益精血，二药并用，同归心、肝经，一生一行，共达活血散瘀之功；以决明子、山楂、葛根共为佐药，其中决明子清热，山楂行气，葛根生津，且三者皆味甘，归脾、胃、肝经，故三药并行，共奏清热行气生津之能，达行气止痛之效。诸药共用，具有行气散瘀，活血通经，益精血，降血脂之功效。另加入具有降脂作用的氯贝酸铝和维生素C两个化学成分，加强本品降脂作用。故本品主要用于胸痹心痛，眩晕耳鸣，肢体麻木，高脂血症或合并高血压、冠心病、动脉硬化等的高脂血症的治疗。
用法用量：每日3次、每次2片。
稳定性研究：在温度40±2℃，相对湿度75±5％条件下进行为期3个月的加速试验，分别于0、1、2、3月取样，含量测定见下表：
表1含量测定稳定性比较
由表1可知，本发明制备的脂降宁片比已上市的脂降宁片各组分含量在加速试验条件下更加稳定。
药效学研究：
2.1实验方法
取Wistar大鼠72只，体重200±10g，雌雄各半，依体重、性别随机分为6组，每组12只，分别为NS对照组、模型组、市售脂降宁片组(0.4g·kg-1)和本发明制备工艺生产的脂降宁片高、中、低3个剂量组(0.4,0.2,0.1g·kg-1)。除NS对照组喂普通饲料外，其余三组喂高脂饲料，在高脂饲料喂养的同时，每天ig给药1次，连续4周。禁食不禁水10h，末次给药后1h，取颈静脉血制备血清，依试剂盒说明书方法测定TG，CHO，LDL-C，HDL-C。
表1本发明制备工艺生产的脂降宁片对高脂血症大鼠血脂的影响
注：与NS组相比，①P<0.05,②<0.01；与模型组相比，③P<0.05，④<0.01；与市售脂降宁片相比，⑤P<0.05,⑥<0.01
由以上试验可看出，本发明制备工艺生产的脂降宁片比市售脂降宁片明显降低TC和LDL-C的含量，有显著差异，对TG和HDL-C的含量，两者之间差异不明显。
临床观察：
1、临床资料
选择门诊及住院高血脂病例100例，随机分为现有市场上的脂降宁片对照组和本发明制备工艺生产的脂降宁片治疗组。治疗组55例中，男30例，女25例；年龄最大者66岁，最小者40岁，平均49.65岁；合并糖尿病6例，高血压16例，冠心病9例，其他疾病5例。对照组45例中，男24例，女21例；年龄最大者67岁，最小者40岁，平均50.02岁；合并高血压6例，糖尿病2例，冠心病5例。2组性别、年龄、合并症方面经统计学处理，差异均无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。
2、病例选择
西医诊断标准：诊断标准参照《中国成人血脂异常防治指南》【1】诊断制定：符合下列条件之一者为血脂异常：甘油三酯(TG)≥2.26mmol/L,总胆固醇(TC)≥6.22mmol，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤1.04mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>4.14mmol/L。
中医辨证及症候判定标准：气滞血瘀兼肝肾阴虚证：胸闷，胸痛，头晕、耳鸣，肢体麻木，腰酸少寐。舌质暗，舌边有瘀斑、瘀点，或舌质红，脉沉涩或细数。
纳入病例标准：①年龄在40-70岁之间。②符合西医高脂血症诊断标准和中医辨证属气滞血瘀兼肝肾阴虚证者。
3、治疗方法
对照组：口服市售的脂降宁片，一次3～4片，一日3次。
治疗组：口服本发明制备工艺生产的脂降宁片，一次2片，一日3次。
2组治疗期间不得服用其他降脂药物，疗程均为4周。
4、临床疗效判定标准
疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》。临床控制：治疗后血脂检测恢复正常。显效：治疗后血脂检测达到以下任何一项者：TC下降≥20％，TG下降≥40％，或HDL-C上升≥0.26mmol/L；有效：血脂检查达到以下任何一项者：10％≤TC下降<20％，20％≤TG下降<40％，0.104mmol/L≤HDL-C上升<0.260mmol/L；无效：血脂检测未达到以上标准者。
5、治疗结果(见表2～4)
表2两组治疗血脂疗效比较
注：经Ridit分析，u＝0.34，P>0.05，两组对比，无显著性差异，但治疗组总有效率(95.56％)高于对照组(90.91％)。
表3两组中医症候疗效判定结果
注：经Ridit分析，u＝2.05，P<0.05，两组对比，有显著性差异。
表4两组单项症状疗效比较
注：经Ridit分析，两组在改善胸闷、肢体麻木状方面，有显著性差异(P<0.05)。
同现有制备方法相比，本发明制备方法具有哪些特点或优势：
1、超临界CO2流体萃取技术：操作温度低，CO2的超临界温度为31.1℃，可操作温度接近室温，能使热敏性物质免于破坏，有利于生物活性物质的提取，同时，由于超临界CO2流体具有极高的扩散系数和较强的溶解能力，能快速进行萃取和分离，另外，CO2无臭无毒，不污染环境，且具有化学惰性，不易参与化学反应。CO2不燃烧，在生产上使用安全。
2、超声波提取技术：效率高，使丹参等有效成分提取更充分，提取时间短，提取的药液杂质少，有效成份易于分离、纯化，提高生产效率。
3、壳聚糖絮凝澄清法：壳聚糖絮凝澄清法是在混悬的中药提取液中加入壳聚糖絮凝剂，通过电中和吸附架桥基团反应等作用使体系中悬浮物及胶体粒子絮凝沉淀，以达到分离纯化的一种方法。壳聚糖以其成本低廉具有生物降解性和良好的生物相容性安全无毒，既能除去杂质，保证药液或制剂稳定，又能保留有效成分，缩短生产周期。
实施例1
步骤1，按重量百分比分别称取10％山楂，18％的制何首乌，15％的丹参，10％的葛根，23％的瓜蒌，20％的决明子，3.5％的氯贝酸铝，0.5％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，以与药材等量(山楂、葛根及决明子的总质量)的质量百分数为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为15MPa，釜内温度为40℃，进行超临界流体提取，每次提取时间180分钟，提取2次，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取，提取液为水溶液，料液比为1：20，超声时间为35min，超声功率为90W，温度为50℃，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，将清膏B放至35℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置8小时，过滤后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C(β-环糊精包合的维生素C通过以下方式得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：8，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理40min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得)，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例2
步骤1，按重量百分比分别称取12％的山楂，19％的制何首乌，16％的丹参，7％的葛根，21％的瓜蒌，19％的决明子，5％的氯贝酸铝，1％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，以与药材等量(山楂、葛根及决明子的总质量)的质量百分数45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为18MPa，釜内温度为35℃，进行超临界流体提取，每次提取时间150分钟，提取2次，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取，提取液为水溶液，料液比为1：15，超声时间为40min，超声功率为80W，温度为60℃，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，将清膏B放至38℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置10小时，过滤后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C(β-环糊精包合的维生素C通过以下方式得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：9，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理50min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得)，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例3
步骤1，按重量百分比分别称取15％的山楂，20％的制何首乌，19％的丹参，9％的葛根，18％的瓜蒌，15％的决明子，2％的氯贝酸铝，2％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，以与药材等量(山楂、葛根及决明子的总质量)的质量百分数为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为20MPa，釜内温度为45℃，进行超临界流体提取，每次提取时间90分钟，提取2次，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取，提取液为水溶液，料液比为1：10，超声时间为45min，超声功率为100W，温度为40℃，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，将清膏B放至30℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置12小时，过滤后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C(β-环糊精包合的维生素C通过以下方式得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：7，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理60min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得)，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例4
步骤1，按重量百分比分别称取15％的山楂，15％的制何首乌，20％的丹参，5％的葛根，20％的瓜蒌，18％的决明子，5％的氯贝酸铝，2％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，以与药材等量(山楂、葛根及决明子的总质量)的质量百分数为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为22MPa，釜内温度为50℃，进行超临界流体提取，每次提取时间120分钟，提取2次，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取，提取液为水溶液，料液比为1：25，超声时间为50min，超声功率为95W，温度为50℃，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12(60℃)的清膏B；
步骤4，将清膏B放至40℃，加入预先制备好的质量百分数为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置12小时，过滤后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C(β-环糊精包合的维生素C通过以下方式得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：8，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理80min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得)，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
Claims (4)
1.一种脂降宁片的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，按重量百分比分别称取10％～15％的山楂，15％～20％的制何首乌，15％～20％的丹参，5％～10％的葛根，18％～23％的瓜蒌，15％～20％的决明子，2％～5％的氯贝酸铝，0.5％～2％的维生素C，以上各组分的重量百分比总和为100％；
步骤2，将山楂、葛根及决明子粉碎为20～30目的粗粉后置于提取釜中，以超临界CO2作溶媒，进行超临界流体提取，然后将超临界CO2转化为普通二氧化碳气体，夹带出脂溶性提取物A，药渣备用；
步骤3，将步骤2所得的药渣与丹参、制何首乌、瓜蒌经超声波提取后过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.12的清膏B；
步骤4，向步骤3所得清膏B中加入壳聚糖絮凝后将滤液浓缩成相对密度为1.15～1.25的清膏C；
步骤5，将清膏C与步骤2所得的脂溶性提取物A混合，微波干燥，得到干膏，控制干膏的含水量不超过6.0％；所得干膏与氯贝酸铝分别粉碎过80目筛后混匀，制成颗粒，干燥，加入β-环糊精包合的维生素C，混匀，压片，包薄膜衣，即得；
步骤2中超临界流体提取以与山楂、葛根及决明子的总质量等量、质量百分比为45％乙醇作夹带剂，控制提取釜内的工作压强为15MPa～22MPa，釜内温度为35～50℃，每次提取时间90～180分钟，提取2次。
2.根据权利要求1所述的脂降宁片的制备方法，其特征在于，步骤3中提取液为水溶液，料液比为1：10～25，超声时间为35min～50min，超声功率为80W～100W，温度为40℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的脂降宁片的制备方法，其特征在于，步骤4中向清膏B中加入壳聚糖絮凝的具体步骤为：清膏B放至30℃～40℃，加入预先制备好的质量百分比为1％的壳聚糖澄清剂，搅拌10min，絮凝，冷却至室温，静置8～12小时，过滤即可。
4.根据权利要求1所述的脂降宁片的制备方法，其特征在于，步骤5中β-环糊精包合的维生素C通过以下方法得到：先将维生素C加入β-环糊精饱和水溶液中，控制维生素C与β-环糊精的质量比为1：7～9，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，在60KHz条件下超声处理40min～80min，析出的沉淀经过滤，清洗，干燥，即得。
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Denomination of invention: A preparation method of zhijiangning tablets Effective date of registration: 20210608 Granted publication date: 20160511 Pledgee: Qin Shaanxi Rural Commercial Bank branch of agricultural Limited by Share Ltd. Pledgor: Shaanxi Hantang Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021610000135 |
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Date of cancellation: 20230607 Granted publication date: 20160511 Pledgee: Qin Shaanxi Rural Commercial Bank branch of agricultural Limited by Share Ltd. Pledgor: Shaanxi Hantang Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021610000135 |
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Denomination of invention: A preparation method for Zhijiangning tablets Effective date of registration: 20230612 Granted publication date: 20160511 Pledgee: Qin Shaanxi Rural Commercial Bank branch of agricultural Limited by Share Ltd. Pledgor: Shaanxi Hantang Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980043784 |