CN116617193B - 一种吡仑帕奈口溶膜剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡仑帕奈口溶膜剂，包含吡仑帕奈、聚乙烯己内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物、酒石酸和成膜材料羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或几种。本发明的吡仑帕奈口溶膜剂在口腔中快速溶解、稳定性好，解决了吡仑帕奈溶解性差而影响口溶膜剂的溶化性能及稳定性差的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含吡仑帕奈的口溶膜剂及其应用。
技术背景
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
癫痫是一种表现为反复癫痫发作的慢性脑部疾病，会突然间毫无缘由的发作，任何年龄段的人群均可发病，是最常见的神经系统疾病之一，我国的癫痫总体患病率约为7.0‰，年发病率为28.8/10万，我国约为900～1000万的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫发作表现为突然发作，自动终止，反复出现的运动感觉、精神和意识方面的障碍。
作为AMPA受体拮抗剂，吡仑帕奈与其他抗癫痫药物的作用机制均不相同，这就使其能与其他常见的抗癫痫药物联用，更好的控制癫痫发作。吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂，具有作用剂量小、安全性强、且作用时间较长等特点。该药物由日本卫材(Eisai)研发，于2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，商品名为Fycompa，共有2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg六个规格，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发性全身大发作的部分发作癫痫病患者进行加用治疗。吡仑帕奈属于BCS II类化合物，略溶于乙腈和丙酮，微溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，几乎不溶于水，其化学名为5’-(2-氰基苯基)-1’-苯基-2,3’-联吡啶基-6’(1’H)-酮，化学结构式如下：
目前，已上市的吡仑帕奈药物有片剂或混悬剂，通常，片剂需要患者用水吞咽服用，混悬剂虽然便于吞服，但需要精确量取适宜剂量，易存在给药剂量控制不准确，携带不方便等问题。而由于癫痫发作期以抽搐、痉挛、昏厥等为主要症状，部分患者可表现为肢体麻木、针刺感、眩晕、面部及全身潮红、多汗、呕吐、腹痛、反复搓手、脱衣、失神等，且癫痫患者通常需要长期服药，这都使得口服给药给癫痫患者及其护理人员带来了严重的不便，严重影响了患者用药的依从性，进而容易导致癫痫患者中断治疗、复发率高等问题。
口腔膜剂(Oral Film)作为一种新的口服药物传递系统，可在口腔唾液作用下短时间内释放药物，直接经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道吸收，能迅速发挥药效并保持一定浓度，既有片剂含量准确、稳定性好的特点，又兼备液体制剂吸收快、疗效好的优势，同时外观新颖、体积小、便于运输携带，在不需要水的情况下可任何时间、地点迅速而精确的给药，患者服药顺应性好。因此，如能将吡仑帕奈开发成一种适宜于癫痫患者在非正常精神状态下的口溶膜剂，可有效避免癫痫患者在发作期间存在的给药不便或漏服等问题，也避免了混悬剂不便于精确剂量、携带不方便等问题。
中国专利文献CN109106696A公开了一种吡仑帕奈口溶膜剂，包括粒径D90小于35μm的吡仑帕奈粒子、成膜剂和崩解剂。将吡仑帕奈原料药粉碎至粒径D90在10～20μm，以聚乙烯醇为成膜材料，并加入崩解剂和表面活性剂普朗尼克，制备成吡仑帕奈口溶膜剂。然而该技术方案中，表面活性剂加入量过大，通常为原料药的1～2倍，在制备过程中容易起泡，影响膜剂在涂布过程中的完整性，且影响口感。并且，由于吡仑帕奈原料药粉碎中易产生静电，过细的粒径不便于日常生产操作和粒径控制。
中国专利文献CN114557982A公开了一种吡仑帕奈电纺纤维口腔速溶膜剂，将原料药溶于乙腈后，加入水溶性高分子成膜材料聚氧化乙烯，然后进行静电纺丝，制备得到吡仑帕奈电纺纤维口溶膜。但是，该方法以具有致癌性的乙腈为溶剂，存在较高的安全风险，同时静电纺丝工艺要求较高，也不适宜于工艺化生产和控制。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吡仑帕奈口溶膜剂，该口溶膜剂具有良好的口腔溶化性能、稳定性良好，且制备工艺简单，适宜于工业化放大生产，为吡仑帕奈在非正常精神状态下的癫痫患者的治疗提供了更加可靠的技术支持。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明的第一方面是提供一种吡仑帕奈的口溶膜剂，其特征在于，包含吡仑帕奈、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、酒石酸以及成膜材料，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或几种。
在本发明的实施方式中，所述口溶膜剂的活性成分为吡仑帕奈，该口溶膜剂中的活性成分单位剂量为1～12mg，优选2mg和4mg。
进一步地，所述口溶膜剂中的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选选自巴斯夫公司生产的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物与吡仑帕奈的质量比为1：2～5，优选1：3.5。
进一步地，所述口溶膜剂中的酒石酸，其用量与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的质量比为0.1～0.3：1，优选0.2：1。
进一步地，所述口溶膜剂中的成膜材料，选自羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素，更优选羟丙甲纤维素K15M型和羟丙甲纤维素E5型以1:5比例混合形成的组合物。
进一步地，所述口溶膜剂中的吡仑帕奈与成膜材料的质量比为1：2～10。本发明具体的实施例中所述口溶膜剂中的吡仑帕奈与成膜材料的质量比为1：2.8～8.4。
为增加膜剂的塑性，通常需要加入适量增塑剂，本发明一个优选的技术方案，所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油的一种或几种，其中增塑剂与成膜材料的质量比例为1：4～6。
在本发明可进一步选择性地加入甜味剂、香精和着色剂中的一种或几种。所述甜味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、高果糖浆的一种或几种，甜味剂在口溶膜剂中的质量百分比为0.1～1％；所述香精为桃味香精、橙味香精等标准水果类香精的一种或几种，香精在口溶膜剂中的质量百分比为0.1～2％；所述着色剂为二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄，着色剂在口溶膜剂中的质量百分比为0.5～2％。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种所述包含吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法。
本发明的吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)量取适量浓度乙醇溶液，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；
(2)称取处方量成膜材料，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入增塑剂、香精、色素、甜味剂中的一种或几种，搅拌均匀后，得到含药基质溶液；
(3)将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以50～70℃干燥烘干收卷，然后裁切包装，即得。
具体地，所述方法包括如下步骤：
(1)量取75％浓度的乙醇溶液，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；
(2)称取处方量成膜材料，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入增塑剂、香精、色素、甜味剂中的一种或几种，搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；
(3)将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以50～70℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
作为本发明的第三方面，在于提供所述的吡仑帕奈口溶膜剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
同时，由于口溶膜剂常需选择水溶性高分子材料作为成膜材料才能保证制备的膜剂在口腔中迅速溶解，这使得吡仑帕奈口溶膜剂存在析晶等稳定性差的问题。这些都限制了吡仑帕奈进一步开发成具有良好溶化能力和稳定性的口腔膜剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1本发明在研究中发现，吡仑帕奈溶解性较差，在水中几乎不溶，在乙醇中的溶解度也相对较差，需加入大量表面活性剂或以极性更强的有机溶剂，例如乙腈，或对原料药进行微粉化处理，才能使药物充分溶解这导致制备过程常产生难以消除的气泡，影响了口溶膜剂质量，或增加了药物在微粉化条件下的操作难度。
本发明首先以常用的不同型号羟丙甲纤维素作为膜材基质，在不含药物的条件下，筛选得到具有良好机械和溶化性能的空白膜材基质，经试验，当羟丙甲纤维素K15M型和羟丙甲纤维素E5型以1:5比例混合时，所制备的空白膜材具备良好的机械强度和溶化性能。但是，在上述成膜材料溶解中加入吡仑帕奈原料药后，由于原料药不能充分分散溶解，使所制备的口溶膜剂存在突起斑点，并在一定程度上影响了膜剂机械性能和膜剂的剥离包装。
为使药物能在水溶性基质材料中能充分分散溶解，本法考察加入十二烷基硫酸钠、吐温80等强效表面活性剂，这虽然在一定程度上有利于该问题的改善，但是也同样存在加入量相对较大和基质膜材溶解中存在大量难以消除的气泡问题。经过大量筛选和反复研究，当向羟丙甲纤维素膜材基质中加入一定量的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(即)时，特别是以75％乙醇作为溶剂，吡仑帕仑原料药与/>质量比大于2：1时，可大大提高吡仑帕奈的溶解度，并且避免了基质溶液配制中产生大量气泡的问题，增溶分散效果明显优于常规的表面活性剂。
本发明在膜材基质中加入适量聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，利用于其特殊的化学结构和理化性质，增加了药物溶解分散性能，避免了表面活性剂、强极性溶剂等使用，从而解决了基质材料溶液配制中的起泡问题对膜剂机械性能的影响，或有毒有机溶剂残留的潜在安全风险。
2，为保证口溶膜剂在口腔中的溶化性能，通常使用亲水性高分子材料作为膜材基质，而由于药物水溶性较差，在贮存过程中常存在析晶等现象，影响了产品稳定性。本发明发现当向含聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的成膜基质材料加入少量酒石酸时，在保证口溶膜中药物充分溶解分散基础上，还可进一步降低聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的用量，并改善口膜溶剂的机械和溶化性能。
本发明在聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物增溶基础上加入适量的酒石酸，进一步降低了处方中增溶成分用量，在保证产品稳定性基础上，提高了口溶膜的溶化和机械性能。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
为了更好地阐释本发明，本发明选取了研究过程中的几个实例作为展示，具体如下：
实施例1
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、桃味香精、红氧化铁、高果糖桨搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约60℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
实施例2
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约55℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
实施例3
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、香蕉味香精、三氯蔗糖搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约70℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
实施例4
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量聚乙烯醇和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、桃味香精、红氧化铁、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约50℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例1
处方组成：
制备工艺：量取适量的纯化水，加入处方量吐温80搅拌分散均匀后，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、桃味香精、高果糖浆搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约70℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例2
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约55℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例3
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约60℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例4
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约60℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例5
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量酒石酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约60℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
对比例6
处方组成：
制备工艺：量取适量的75％乙醇，加入处方量棕檬酸搅拌分散均匀后，加入聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物搅拌至溶解，然后在缓慢搅拌情况下，将处方量吡仑帕奈分散溶解在上述溶液中，得到含药溶液；称取处方量羟丙甲纤维素E5和羟丙甲纤维素K15M，在搅拌情况下，缓慢加入至上述含药溶液中，并加入柠檬酸三乙酯、杏味香精、阿司帕坦搅拌均匀后，得到黏度在5000～10000mpa·s范围内的含药基质溶液；将含药基质溶液，离心脱气，静置后，采用涂布机将含药基质溶液涂布于贴膏剂用涂二甲基硅油聚酯膜，以约60℃干燥烘干收卷，涂布厚度控制在400～500μm范围内，然后裁切包装，即得。
试验例1口溶膜性能表征
拉伸强度试验取各实施例和对比例制备的未经切割的吡仑帕奈口溶膜适量，裁取5cm×2cm尺寸，然后在拉断力测定仪上进行拉伸性能的测试；将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使试样与上下夹具的中心连结重合、夹具松紧适宜，两夹具间距为60mm，以100mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度。
溶化时限检查取各试验口溶膜样品，分别用两层筛孔内径为1.5mm的不锈钢丝夹住，参考崩解时限检查法(中国药典2020年版四部通则0921)，观察各口溶膜完全溶解的时间。
弯折试验取各试验药膜置包装袋中，将含药膜的包装袋一同折叠后置平板上，其加上500g重量法码保持3s，重复操作5次，每份样品测试6片，观察口溶膜是否出现断裂及弯折处压痕现象。
口感测试选取20～40岁男生和女生志愿者共10名，随机对实施例与对比例所制备吡仑帕奈口溶膜进行口感测试。
各实施例和对比例的拉伸强度、溶化时限及弯折试验等测定结果如下：
从口溶膜相关表征指标来看，各实施例制备的吡仑帕奈口溶膜剂外观良好，拉伸强度均为10N以上，具有一定的抗弯折作用，并能均在30秒内完全溶化，口感也均可接受。与实施例相比，对比例1采用较高浓度的表面活性剂吐温80作为增溶剂，来保证药物的充分分散溶解，但制备中容易起泡，这些气泡在涂布干燥后，导致所制备的口溶膜可能出现孔洞；同时，由于表面活性剂用量较大，口溶膜在口腔中快速溶化，除影响服用口感外，也影响了口溶膜的拉伸强度等机械性能；对比例2则没有使用表面活性剂或等增溶材料，存在的主要问题是由于原料药溶解性差，药物在口溶膜中不能充分分散溶解，从而影响了外观与口感；对比例3中/>与药物质量比为1:1，在较大用量情况下影响了口溶膜的拉伸和抗弯折强度；对比例4中未使用酒石酸，与各实施例相比，在/>用量不增加的情况下，存在部分药物未充分分散和溶解问题，导致外观略微呈泛白状；对比例5使用的酒石酸用量相对较大，对口溶膜机械性能等无影响，但因酒石酸呈酸味，对溶化后的服用口感稍有影响；对比例6则以柠檬酸取代酒石酸，在相同比例条件下，但不能获得酒石酸相关的效果，也存在对药物的增溶作用不足而影响口膜剂外观的问题。
试验例2稳定性试验评价
将所制备的吡仑帕奈口溶膜采用相同的聚酯/铝/聚乙烯药用易揭复合膜包装后，置40℃±2℃，75％±5％RH恒温恒湿箱内进行加速试验考察，加速6月后取口溶膜进行外观、含量、拉伸强度和溶化时限的测定。取实施例1～4和对比例1～6各吡仑帕奈口溶膜，测定和记录相应指标的变化情况，试验结果如表1所示。
表1实施例1～4和对比例1～6产品稳定性试验结果汇总表
试验结果显示，各实施例所制备的吡仑帕奈口溶膜剂在加速试验条件(40℃±2℃，75％±5％RH)下放置6个月，口溶膜剂的外观、含量、拉伸强度和溶化时限均无显著变化，产品稳定性良好。除对比例2和对比例5外，对比例1、对比例2、对比例4和对比例6所制备的吡仑帕奈口溶膜的拉伸强度和溶化时限分别出现一定的降低和增加趋势，其中，对比例2和对比例6的外观的浑浊度明显，表明药物在放置中存在进一步的析出，影响了产品稳定性。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明，因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (6)
1.一种吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，包含吡仑帕奈、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、酒石酸以及成膜材料，所述成膜材料为羟丙甲纤维素K15M型和羟丙甲纤维素E5型，羟丙甲纤维素K15M型和羟丙甲纤维素E5型的质量比为1：5，聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、吡仑帕奈、酒石酸的质量比为1：2~5:0.1~0.3。
2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，还包含增塑剂，所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，增塑剂与成膜材料的质量比例为1：4~6。
4.根据权利要求1-3任一项所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，还包含甜味剂、香精和着色剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述甜味剂为三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、高果糖浆的一种或几种，所述香精选自水果类香精，所述着色剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄中的一种或几种。
6.根据权利要求1~5任一项所述的吡仑帕奈口溶膜剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
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