CN103690516A - 一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法，该膜剂主要由阿立哌唑1-30%、普鲁兰多糖30-80%和添加剂组成。该膜剂崩解快、溶出快，5分钟时累积溶出度达85%以上，10分钟内完全溶出。该膜剂用于治疗精神分裂症，起效迅速，无需咀嚼也无需水送服，有助于改善精神类疾病患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
精神分裂症（Schizophrenia）是以基本个性改变、思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。据世界卫生组织数据表明，在各种重性精神病的患病率中仍以精神分裂症最高，影响全球7‰的成年人。
最早的抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静和舒必利等被称为典型或第一代抗精神病药物（FGA）。FGA是对D2受体具有高度亲和力的药物。这类药物虽然对精神分裂症有良好的疗效，但患者因使用这类药物产生的神经系统副作用出现的比例非常高，因而逐渐被第二代抗精神病药物（SGA）所取代。
SGA作用机制不局限于对D2受体的阻断，通常还具有较高的5-HT2受体阻断作用，故称为非典型抗精神病药物。药物以氯氮平、奥氮平和利培酮等为代表。临床研究显示，第二代抗精神病药物疗效佳，不良反应少，且安全性和耐受性方面显著优于第一代抗精神病药物。但长期使用可导致体重增加，脂质和糖代谢异常趋势增加，从而影响长期治疗价值，血清催乳素升高、QT间期延长同样也会严重影响患者生活质量，造成患者对服药依从性差，精神分裂症的高复发率已经成为世界卫生组织关注的焦点。研究显示，服用抗精神病药物18个月的治疗中断率高达74%，主要原因是疗效不佳和耐受性问题。全国首次精神分裂症门诊患者依从性调查的结果也显示，至少约3成精神分裂症患者存在依从性问题。在患者、家属群体中有30%的被访者承认在治疗过程中曾经自行停药、减药或拒绝服药；来自医生组的调查数字则更为悲观，医生认为有4成的患者自行停药、减药或拒绝服药，而且有四分之一的患者曾经忘记服药。可见，目前的抗精神分裂症药物仍然无法令人满意，迫切需要不良反应少的有效新药以提高患者的服药依从性。
阿立哌唑是新型非典型抗精神病药物,被誉为“多巴胺系统稳定剂”，是继第一代抗精神病药（FGA）、第二代抗精神病药（SGA）之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第三代抗精神病药（TGA）”。阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性，尤其是在EPS和静坐不能、体重、代谢参数和催乳素水平等方面不良反应倾向极低。美国FDA于2002年11月15日批准其用于精神分裂症的治疗。
口腔作为药物传递部位的研究已经有很长的历史了。大约60%的药物都经口服途径。固体制剂更受欢迎是因为服用方便。很多制剂以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液体制剂等形式服用。然而，一些病人，特别是儿童和老年人，吞咽和咀嚼比较困难，因害怕哽噎而不愿服用固体制剂，且对于有精神疾病或语言障碍的患者，也会频频发生不适宜治疗和无效治疗。为了解决这一问题，一些速释药物传递系统开始发展起来。
目前已有阿立哌唑口腔崩解片上市，规格为5mg和10mg，是一种快速崩解制剂，但其制备工艺复杂、辅料用量大，成本高；硬度低，需要特殊包装，运输存储不便；口服后有沙砾感。依据2003年中国国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部刊发的“口腔崩解片的剂型特点和质量控制研讨会会议纪要”中口腔崩解片的崩解时限测定方法要求，应满足：介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，口腔崩解片崩解时限为60秒。但是，口腔崩解片药物需崩解和溶出，起效时间与液体制剂有较大差距，仍不能满足临床快速起效的特殊要求。
口腔膜剂（Oral films,OFs），又叫口腔分散膜剂（Orodispersible films）、口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvable films、Orally dissolving strips)、膜剂（Films）等，作为一种新的口服药物传递系统，结合了片剂（剂量准确，自身给药）和液体制剂（易于吞咽、起效快）的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，无沙砾感，是一种新型快速释药制剂。将阿立哌唑制成口腔速溶膜，更有利于改善精神类疾病患者的顺应性和提高药物效能。
US20120149713 公开了一种阿立哌唑口腔膜剂，包含阿立哌唑、高分子成膜材料、增塑剂、填充剂、矫味剂和表面活性剂。公开的阿立哌唑口腔膜剂含1 5%-40%的阿立哌唑，5-30%成膜聚合物，0-5%表面活性剂，10-40%填充剂，5-50%增塑剂，0-5%矫味剂；溶剂选自至少一种异丙醇和水（1:3-1:1）。其制备方法为：将阿立哌唑和至少一种聚合物、填充剂、增塑剂和矫味剂加入适宜溶剂中，然后干燥混合物，以形成口腔膜。其中所述的阿立哌唑口腔膜剂在10分钟时的累积溶出度达100%，选用的高分子成膜材料为纤维素衍生物HPMC，包含表面活性剂。表面活性剂有助于药物溶出和膜剂崩解，但对人体有一定的毒副作用。
本发明人在研究阿立哌唑口腔膜剂的过程中，发现采用纤维素衍生物如HPMC为成膜材料，崩解快，但存在溶出慢的问题。因此，需要提供一种崩解和溶出均快的阿立哌唑口腔膜剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿立哌唑口腔膜剂，该膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定、起效迅速。该膜剂接触唾液时能在口腔中迅速崩解，溶出快，在不含有表面活性剂的情况下，5分钟时累积溶出度达85%以上，10分钟内完全溶出。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，主要由阿立哌唑、成膜材料普鲁兰多糖（pullulan）和添加剂组成。
在上述实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述阿立哌唑的重量为膜剂重量的1-30%（w/w）,优选5%-30%（w/w），普鲁兰多糖的重量为膜剂重量的30%-80%（w/w），优选40-60%（w/w）。
在上述实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述的添加剂包含占膜剂重量百分比的增塑剂0-30%（w/w）、填充剂0-20%（w/w）和矫味剂0-20%（w/w）。
在上述实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述增塑剂选自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇的一种或多种，优选PEG 400；所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）或它们的混合物；所述矫味剂选自木糖醇、阿司帕坦、安赛蜜和牛奶香精中的一种或多种。
上述本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述膜是采用溶剂浇铸法制备而得，所得膜剂的厚度为80-120μm，优选90-110μm。
在一具体实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，包含阿立哌唑的5-30%（w/w）、普鲁兰多糖40-60%（w/w）、增塑剂0-30%（w/w）、填充剂0-20%（w/w）、矫味剂0-20%（w/w），均为占膜剂重量百分比。
在上述具体实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述增塑剂选自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇的一种或多种，优选PEG 400，所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）或它们的混合物，所述矫味剂选自木糖醇、阿司帕坦、安赛蜜和牛奶香精中的一种或多种。
在上述具体实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，所述膜是采用溶剂浇铸法制备而得，所得膜剂的厚度为80-120μm，优选90-110μm。
上述实施方案和具体实施方案中，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，不含有表面活性剂。
本发明的目的还提供了一种制备阿立哌唑口腔膜剂的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将药用高分子成膜材料溶于适宜溶剂中形成均质粘稠液；
（2）在搅拌下加入增塑剂；
（3）再将活性成分与其他添加剂混合均匀后注入步骤（2）形成的粘稠液中，充分搅拌均匀；
（4）继续搅拌脱气泡；
（5）将上述无气泡阿立哌唑黏稠液均匀涂布于玻璃板上，在40-80℃下加热干燥，冷却、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜剂。
上述本发明的制备方法，所述步骤（1）的溶剂选自纯化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一种或多种，优选纯化水和乙醇的一种或两者的混合物；在步骤（3）中，其它添加剂包含填充剂或矫味剂，在步骤（5）中，所述干燥温度为50-60℃。
上述本发明的方法，所述增塑剂选自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇的一种或多种，优选PEG 400，所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）或它们的混合物，所述矫味剂选自木糖醇、阿司帕坦、安赛蜜和牛奶香精中的一种或多种。
有益效果，本发明的阿立哌唑口腔膜剂，克服了现有技术中采用HPMC作为成膜材料制备的阿立哌唑口腔膜剂溶出慢的问题，表现出外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定，在不含有表面活性剂的条件下崩解快、溶出快，起效迅速等优点。
附图说明
图1 为实施例1和对比实施例1的阿立哌唑口腔膜剂的体外溶出曲线。
图2 为实施例5和对比实施例2的阿立哌唑口腔膜剂的体外溶出曲线。
图3 为实施例6和对比实施例3的阿立哌唑口腔膜剂的体外溶出曲线。
图4 为实施例9和对比实施例4的阿立哌唑口腔膜剂的体外溶出曲线。
图5 为实施例12和对比实施例5的阿立哌唑口腔膜剂的体外溶出曲线。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明，但不限制本发明的保护范围。
实施例1
称取600.3g（60%）Pullulan加入5L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入121.9g（12%） PEG400；再称取51.1g（5%）阿立哌唑、99.8g（10%）L-HPC和50.3g（5%）木糖醇、30.0g（3%）阿司帕坦、30.1g（3%）安赛蜜、20.2g（2%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，在50-60℃下干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。崩解时间为25s。
制备工艺：
实施例2 -5的膜剂制备步骤同实施例1。
表2 实施例6-11膜剂处方
制备工艺：
实施例6 -11的膜剂制备步骤同实施例1。表中“比例”表示占膜剂重量百分比。
制备工艺：
实施例12 -15的膜剂制备步骤同实施例1。表中“比例”表示占膜剂重量百分比。
上述实施例1-15的阿立哌唑口腔膜剂，厚度在90-110μm之间，外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，加入填充剂可改善膜剂的外观。
对比实施例1
称取500.5g（50%）HPMC加入5L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入101.1g（10%） PEG400；再称取150.6g（15%）阿立哌唑、99.8g （10%）L-HPC和60.3g（6%）木糖醇、30.1g（3%）阿司帕坦、30.8g（3%）安赛蜜、29.7g（3%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，60℃干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。
对比实施例2
称取400.3g（40%）HPMC和100.2g（10%）海藻酸钠加入6L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入97.8g（10%）PEG400；再称取150.0g（15%）阿立哌唑和100.4g（10%）L-HPC和50.1g（5%）木糖醇、30.2g（3%）阿司帕坦、30.3g（3%）安赛蜜、40.6g（4%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，60℃干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。
对比实施例3
称取称取300.5g（30%）HPMC和200.4g（20%）麦芽糊精加入5L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入105.4g（10%）PEG400；再称取150.3g（15%）阿立哌唑和100.8g（10%）L-HPC和69.1g（7%）木糖醇、30.8g（3%）阿司帕坦、30.4g（3%）安赛蜜、20.0g（2%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，60℃干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。
对比实施例4
称取称取200.6g（20%）海藻酸钠和300.5g（30%）麦芽糊精加入5L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入97.9g（10%）PEG400；再称取150.2g（15%）阿立哌唑和100.4g（10%）L-HPC和70.7g（7%）木糖醇、30.4g（3%）阿司帕坦、30.5g（3%）安赛蜜、20.1g（2%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，60℃干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。
对比实施例5
称取500.0g（50%） HPMC加入5L纯化水中，搅拌以形成均质粘稠液；在搅拌下加入147.8g（15%） PEG400；再称取150.7g（15%）阿立哌唑、100.3g （10%）MCC和50.4g（5%）木糖醇、30.3g（3%）阿司帕坦、19.2g（2%）牛奶香精，混合均匀后，加入上述粘稠液中，搅拌以形成均匀的阿立哌唑混悬液，并继续搅拌除去气泡；最后将无气泡阿立哌唑混悬液浇铸于模具上，60℃干燥，20min后取出，冷却，起膜，切割成所需形状和大小，即得阿立哌唑口腔膜剂。
实施例16 溶出测定
溶出度测定采用浆法，测定实施例1、5、6、9和12的阿立哌唑口腔速溶膜剂的溶出度，溶出介质为pH4.0的醋酸缓冲液，溶出体积1000ml，温度37℃，转速75rpm。
结果显示：阿立哌唑口腔速溶膜在10s内即开始崩解，释药迅速，10min均溶出完全，见下表4。
随机抽取上述实施例中的实施例1、5、6、9和12进行溶出度测定，表4的数据表明阿立哌唑口腔膜剂在5分钟时的累积溶出度达85%以上，10分钟内完全溶出。
测定对比实施例1-5的溶出度，表5的结果显示选用HPMC、海藻酸钠、麦芽糊精的一种或多种做成膜材料的阿立哌唑口腔膜剂，10分钟时的累积溶出度小于80%
本发明阿立哌唑口腔膜剂，解决了现有技术中阿立哌唑口腔膜剂溶出慢的问题，表现出外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定，在不含有表面活性剂的条件下崩解快、溶出快，起效迅速等优点。
Claims (10)
1.一种阿立哌唑口腔膜剂，主要由阿立哌唑、普鲁兰多糖和添加剂组成。
2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，所述阿立哌唑的重量为膜剂重量的1-30%，优选为5-30%。
3.根据权利要求1所述的口腔膜剂，所述普鲁兰多糖的重量为膜剂重量的30-80%，优选为40-60%。
4.根据权利要求1所述的口腔膜剂，所述添加剂包含增塑剂0-30%、 填充剂0-20%或矫味剂0-20%，均为占膜剂重量百分比。
5.根据权利要求4所述的口腔膜剂，所述增塑剂选自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的口腔膜剂，所述填充剂为纤维素衍生物。
7.根据权利要求6所述的口腔膜剂，所述纤维素衍生物为微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素。
8.一种制备权利要求1-7任一的口腔膜剂的方法，包括以下步骤：
（1）将普鲁兰多糖溶于适宜溶剂中形成均质粘稠液；
（2）在搅拌下加入增塑剂；
（3）将阿立哌唑与其它添加剂混合均匀后加入到步骤（2）形成的粘稠液中，充分搅拌均匀；
（4）继续搅拌脱气泡；
（5）将无气泡阿立哌唑黏稠液浇铸于模具上，加热干燥，冷却、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜剂。
9.根据权利要求9所述的方法，所述步骤（1）的溶剂选自纯化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，所述步骤（5）的干燥温度为40-80℃，优选50-60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140402 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |