CN1820782B - 甲状腺激素药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供甲状腺激素的药物配方，对于它们能够允许在甲状腺功能失调所开出的很窄治疗指数范围内安全稳定地口服给药，及其制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及甲状腺激素药物制剂及其制备方法。
现有技术
T3和T4是用于不同治疗应用的甲状腺激素。T3(三碘甲状腺原氨酸≡O-(4-羟基-3-碘苯基)-3，5-二碘-L-酪氨酸)和T4(左甲状腺素≡O-(4-羟基-3，5-二碘苯基)-3，5-二碘-L-酪氨酸)，其本身或钠盐或水合物形式，是广泛已知的，它们可通过合成和/或从动物腺体(例如：猪等)提取获得。
特别地，这些甲状腺激素具有两种重要功能：它们与发育有关，特别是中枢神经系统的发育有关，对于成年人，它们通过维持新陈代谢的体内平衡和通过实质上影响所有器官的功能而起作用。血清中甲状腺激素浓度，通过流过典型负反馈系统的激素促甲状腺激素，而得到严格的调节。然而，通过给药T3和T4(或它们的钠盐)，对于这些激素缺少的治疗能够获得良好的结果，许多病人通过服用这些激素而被治愈。
特别地，T3和T4最主要是用于治疗甲状腺机能减退。甲状腺机能减退是一种非常常见疾病。在美国，每4000-5000之中就一个婴儿是甲状腺机能减退患者，而甲状腺机能亢进稍后在0.5-1.3％的成年人中出现。在大于六十岁的人群中，甲状腺机能减退的发病率，男人高达2.7％，女人高达7.1％。由于先天甲状腺机能减退会导致不可逆的精神发育迟缓，虽然它可通过在其最初阶段的诊断和治疗而得到预防，但是，婴儿这种疾病的普查在北美、欧洲和日本则是强制性的。
除了治疗甲状腺机能减退之外，例如，T4(左甲状腺素的钠盐)可用于在治疗非地方性单纯甲状腺肿、慢性淋巴细胞甲状腺炎和甲状腺癌中抑制促甲状腺激素的分泌。左甲状腺素的钠盐还可与抗甲状腺剂一起使用，用于治疗甲状腺毒症，以预防甲状腺肿和甲状腺机能减退的发生。
经常地，甲状腺激素的补足疗法，常常伴随着病人的整个一生。而且，剂量应当针对每个病人单独进行确定。一般地，最初用量一般是很小的。之后，该数量就逐渐提高，直到临床评估和实验室检验在治疗的器官中不再显示最佳的响应。得到该响应所必需的用量，从而被保持。病人的年龄和综合物理状态和甲状腺机能减退的症状的严重程度和持续时间，确定该最初剂量和所述剂可达到其最终水平的速度。为了预防心绞痛、心肌梗死或搏动的发生，对于身患粘膜水肿和心血管疾病的病人只能非常逐渐地提高用量，是特别重要的。
由于这些原因，T3和T4、它们各自的钠盐和它们的组合(Liotrix)通常是以口服方式给药，尤其是采用片剂方式，通过检查它们被摄取频率和通过选用剂量单位，它能够使得补足适合于病人的个体状况。
事实上，由于剂量不足将会导致次最佳的响应并从而导致甲状腺机能减退，所以，精确的剂量是极其关键性的。另一方面，过量剂量将会导致甲状腺机能亢进的中毒表现，如心痛、心悸或心律不齐。对于身患冠状疾病的病人来说，左甲状腺素的用量，即使是一个非常小的增量，都是很危险的。
甲状腺机能亢进对于骨质疏松是一个公知的危险因素。为了使骨质疏松危险最小化，尽可能准确地计算该用量直到获得最小有效用量，因而是值得推荐的。
所以，由于与过量用药或剂量不足相关的危险，不仅是存在于左甲状腺素的钠盐，还存在于通常的甲状腺激素，所以，病人可以依赖药物产品(它们就滴定度和生物药效率而言是可依赖的)，是绝对关键性的。达到和特别维持这些特别严格的标准，因而成为最大的困难。
例如，在1987年和1994年之间，美国的食品药物管理局(FDA)收到58份有关基于口服用药的左甲状腺素钠产品的潜能(滴定度)的无规律体验。所述报告中的47份表明，公告宣称药物制剂具有较低的滴定度，而9份表明该滴定度是较高的。这些报告中的2份对于甲状腺激素的血液水平存在矛盾。这些报告中的4份导致住院治疗，其中的2份是归因于滴定不足，另2份是归因于滴定过量。全部58份报告的多半数，是由甲状腺机能的血液试验所支持的。在甲状腺机能减退的特定症状中，报告有下述症状：严重沮丧，疲劳，体重增加，便秘，不耐寒冷，浮肿，难于集中注意力。甲状腺机能亢进的特定症状包括心房颤动，心悸和失眠。
尽管这些问题中的一些问题是在转变药物产品的品种时引起的，但是，它们中的有几个仅在病人购买另外数量的产品(它先前已经被服用很长时间，并具有良好的疗效)时就会发生，从而表明在相同厂家的不同批次间就稳定性、滴定度和生物药效率来说，具有很低的一致性。
尽管已经知道，甲状腺激素特别是T3、T4和这两者的组合，在许多没有可接受替代药品存在的病例中，是必需的疗法，但是，由于甲状腺激素剂量承受的严格治疗指数，所以，存在着一个问题，即可利用有效剂的数量对于给定药物剂量单位来说绝对可靠，是特别重要的。
基于传统配方中存在的问题，现在已经知道，一段时间以来，必需要获得用于优选口服给药甲状腺激素特别是T3或T4和两者的组合的药物配方，它们就滴定度和生物药效性来是更加可靠的。特别地，一段时间以来，必需获得用于优选口服给药甲状腺激素特别是T3或T4和它们的组合的药物配方，它们是按时稳定的，它们具有至少二年的有效搁置寿命。而且，必需要获得用于给药甲状腺激素特别是T3或T4和它们的组合的药物配方，它们可获得极佳的均匀剂量，不仅不需要考虑生产的批次，而且在相同药物剂量单位内也是更适宜的。
所以，本发明目的是满足这些和其它的需求，它将在下述详细描述中变得更加清楚明了。
发明概述
根据本发明的第一方面，已经发现，现有技术的缺点可通过提供呈均匀软凝胶形式的甲状腺激素的药物组合物而得到克服，它可通过口服服用，不需咀嚼，其中，该均匀基质具有药片或胶囊的形式和尺寸，所述药物组合物含有：以干态计，30-68wt％牛、猪或鱼源的明胶，以药物有效结合量的甲状腺激素优选是T3和/或T4或其盐，其特征在于它们含有以干态计31-60wt％优选32-55wt％的甘油和1-10wt％水。
根据本发明的第二方面，已经发现，现有技术的缺点可通过提供呈均匀软凝胶形式的甲状腺激素的药物组合物而得到克服，它可通过口服服用，不需咀嚼，其中，该均匀基质具有药片或胶囊的形式和尺寸，所述药物组合物含有：以干态计，30-70wt％牛、猪或鱼源的明胶，以药物有效结合量的甲状腺激素优选是T3和/或T4或其盐，其特征在于它们含有以干态计20-60wt％优选25-55wt％的甘油和1-10wt％水。
发明详细描述
特别地，根据本发明的第一方面，已经发现，呈均匀软凝胶形式的甲状腺激素(特别是T3和/或T4或其盐，优选是其钠盐)的药物配方，可通过口服服用，不需咀嚼(就是说，在其中，该均匀基质是由具有口服服用的正常药片或强烈胶囊的形状和尺寸的三维体组成的)，所述基质含有：以干态计，30-68wt％牛、猪或鱼源的明胶，其特征在于它们含有以干态计31-60wt％优选32-55wt％的甘油和1-10wt％水，相对于已知药物形状(它们没有可接受的搁置寿命)的正常用药，能够提供明显的优点。
至于术语“干态”，优选表示该药物配方在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度干燥直到获得恒定重量后所达到的状态，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
本发明均匀软凝胶基质含有药物可接受数量的T3和/或T4或其盐优选其钠盐，优选为0.001-1wt％。
任选地，本发明所述均匀软凝胶基质，可采用按照已知技术配制的肠溶性层提供在外表面，使得它们在小肠环境(该处是甲状腺激素被吸收的主要位置)中能实质性分解。
除了(或替代)可能的肠溶性层之外，本发明所述均匀软凝胶基质任选地还存在有能够促进摄取的其它层，即它们由能够减少胶囊与病人食道间摩擦的赋形剂组成。
可用来获得本发明所述均匀软凝胶基质的物质，是用来制造胶囊药物技术中经常使用的牛、猪和鱼源的所谓A和B型明胶。在本发明均匀软凝胶基质中，该明胶在干态产品中以30-68wt％存在。可用于本发明明胶的一种代表性但非排他性实例是具有下述氨基酸轮廓的明胶：甘氨酸26％，丙氨酸9％，异亮氨酸1.5％，亮氨酸3.4％，缬氨酸2.5％，丝氨酸3.5％，苏氨酸2％，脯氨酸16％，苯丙氨酸2.4％，酪氨酸0.8％，色氨酸0％，蛋氨酸0.8％，组氨酸0.8％，精氨酸9％，赖氨酸5％，天冬氨酸6％，谷氨酸11％，羟脯氨酸13.5％和羟赖氨酸1％。优选地，可用于本发明的明胶具有的微粒尺寸在4-100目之间，且pH值在3-10之间。
在获得本发明所述均匀软凝胶基质中必需使用的溶剂是甘油，在干态产品中，它必须以31-60wt％存在，优选以32-55wt％存在，更加优选以32.5-50wt％存在。
另外一种用于获得本发明均匀软凝胶基质的溶剂是水，在干态产品中，它以1-10wt％数量存在。
另外一种可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的溶剂是乙醇，当它被使用时，在干态产品中，它以0.5-5wt％数量存在。
另外可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的溶剂是其它聚羟基或聚醚醇类，如山梨糖醇/山梨聚糖、1，2-丙二醇、聚乙二醇和甘露醇或其混合物。当使用这些另外溶剂时，它们或它们的混合物添加的数量，使得它们在干态产品中一起以3-10wt％的数量存在。
可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的其它成分是赋形剂，例如，可用来改进甲状腺激素从得到的均匀软凝胶基质中释放性能的所有常用的药物可接受的固体添加剂。可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的其它赋形剂是着色剂和/或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯类，优选是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯。
按照本发明的一个特别有利的方面，呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物配方，可采用两种不同方法获得，两种方法都使用所谓“旋转模”机器，它经常用于药物技术领域，用于制备具有液体或半液体内含物的软胶囊。
由本发明方法提出的特定设计，不同于传统的两相胶囊，它含有一个壳体和一种不同稠度的内含物，得到“完全”胶囊，即是完美单相的均匀软凝胶基质。
按照本发明第一方面的第一方法，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质药物组合物的所有必需成分进行混合，将该混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
按照本发明第一方面第一方法的第一变化方案，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物的所有必需成分进行混合，得到一种含药胶质混合物，加热该含药胶质混合物到熔点，并将其输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
特别地，按照本发明第一方面第一方法的所述第一变化方案，为了制备呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或其盐，
---在30-55℃优选35-45℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该含药胶质混合物中。
按照本发明第一方面第一方法的第二变化方案，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物的一些必需成分在明胶中进行混合，得到一种胶质混合物，加热该胶质混合物到熔点，向其中添加一种含有活性成分的含药组合物，制得一种含药胶质混合物，并将其输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
特别地，按照本发明第一方面第一方法的所述第二变化方案，为了制备呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，5-45wt％甘油，0-10wt％乙醇，和20-60wt％水，
---在30-80℃优选40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有需要的T3和/或T4或其盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的5-10wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该胶质混合物和/或第三步骤中添加的该含药混合物中。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
用于获得本发明第一方面呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物配方的第二方法(它是特别优选的)，它预期在液体载体中溶解/悬浮活性成分和所有赋形剂，以得到所谓“含药注入物质”，它接着在形成基质时被注入到胶质混合物。该胶质混合物成分和单独的该含药注入物质的成分，经过特别校准以允许该含药注入物质在基质中均匀分散，不需改变其单相结构。因此，对于本发明第一方面第二方法来说，不是获得填充有液体、半液体或糊剂相的通常软胶囊，而是获得含有活性成分的均匀软凝胶基质。
特别地，为了制备按照本发明第一方面第二方法的呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃优选40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-50wt％优选5-30wt％，所述含药注入物质含有：
30-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
优选地，该含药注入物质含有50-90wt％甘油、0-30wt％乙醇、0-45wt％水、5-20wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更优选地，该含药注入物质含有60-90wt％甘油、5-15wt％水、5-10wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更加优选地，该含药注入物质含有50-70wt％甘油、25-30wt％乙醇、5-10wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更加优选地，该含药注入物质含有50-70wt％甘油、25-45wt％水、5-10wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该胶质混合物和/或第三步骤中添加的该含药注入物质中。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
如前所述，在上述的工作条件下，该含药注入物质根本不存在可区别于该胶质相的液体或糊剂相，而是均匀分散在该胶质混合物中，从而得到一种可以口服服用的均匀软凝胶基质。
而且，按照本发明第二方面，已经发现，呈均匀软凝胶形式的甲状腺激素(特别是T3和/或T4或其盐，优选是其钠盐)的药物配方，可通过口服服用，不需咀嚼(就是说，在其中，该均匀基质是由具有口服服用的正常药片或强烈胶囊的形状和尺寸的三维体组成的)，所述基质含有：以干态计，30-70wt％牛、猪或鱼源的明胶，其特征在于它们含有以干态计20-60wt％优选25-55wt％的山梨糖醇/山梨聚糖和1-10wt％水，相对于已知药物形状(它们没有可接受的搁置寿命)的正常用药，能够提供明显的优点。
至于术语“干态”，优选表示该药物配方在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度干燥直到获得恒定重量后所达到的状态，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
本发明均匀软凝胶基质含有药物可接受数量的T3和/或T4或其盐优选其钠盐，优选为0.001-1wt％。任选地，本发明所述均匀软凝胶基质，可采用按照已知技术配制的肠溶性层提供在外表面，使得它们在小肠环境(该处是甲状腺激素被吸收的主要位置)中能实质性分解。
除了(或替代)可能的肠溶性层之外，本发明所述均匀软凝胶基质任选地还存在有能够促进摄取的其它层，即它们由能够减少胶囊与病人食道间摩擦的赋形剂组成。
可用来获得本发明所述均匀软凝胶基质的物质，是用来制造胶囊药物技术中经常使用的牛、猪和鱼源的所谓A和B型明胶。在本发明均匀软凝胶基质中，该明胶在干态产品中以30-70wt％存在。可用于本发明明胶的一种代表性但非排他性实例是具有下述氨基酸轮廓的明胶：甘氨酸26％，丙氨酸9％，异亮氨酸1.5％，亮氨酸3.4％，缬氨酸2.5％，丝氨酸3.5％，苏氨酸2％，脯氨酸16％，苯丙氨酸2.4％，酪氨酸0.8％，色氨酸0％，蛋氨酸0.8％，组氨酸0.8％，精氨酸9％，赖氨酸5％，天冬氨酸6％，谷氨酸11％，羟脯氨酸13.5％和羟赖氨酸1％。优选地，可用于本发明的明胶具有的微粒尺寸在4-100目之间，且pH值在3-10之间。
在获得本发明所述均匀软凝胶基质中必需使用的溶剂是山梨糖醇/山梨聚糖，在干态产品中，它必须以20-60wt％存在，优选以25-55wt％存在，更加优选以25-50wt％存在。
另外一种用于获得本发明均匀软凝胶基质的溶剂是水，在干态产品中，它以1-10wt％数量存在。
另外一种可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的溶剂是乙醇，当它被使用时，在干态产品中，它以0.5-5wt％数量存在。
另外可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的溶剂是其它聚羟基或聚醚醇类，如甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇和甘露醇或其混合物。当使用这些另外溶剂时，它们或它们的混合物添加的数量，使得它们在干态产品中一起以1-10wt％的数量存在。在这些另外溶剂中，甘油是特别优选的。
可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的其它成分是赋形剂，例如，可用来改进甲状腺激素从得到的均匀软凝胶基质中释放性能的所有常用的药物可接受的固体添加剂。可用于获得本发明所述均匀软凝胶基质的其它赋形剂是着色剂和/或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯类，优选是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯。
按照本发明的一个特别有利的方面，呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物配方，可采用两种不同方法获得，两种方法都使用所谓“旋转模”机器，它经常用于药物技术领域，用于制备具有液体或半液体内含物的软胶囊。
由本发明方法提出的特定设计，不同于传统的两相胶囊，它含有一个壳体和一种不同稠度的内含物，得到“完全”胶囊，即是完美单相的均匀软凝胶基质。
按照本发明第二方面的第一方法，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质药物组合物的所有必需成分进行混合，将该混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
按照本发明第二方面第一方法的第一变化方案，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物的所有必需成分进行混合，得到一种含药胶质混合物，加热该含药胶质混合物到熔点，并将其输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
特别地，按照本发明第二方面第一方法的所述第一变化方案，为了制备呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或其盐，
---在30-55℃优选35-45℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
山梨糖醇/山梨聚糖的溶液可在市场上购得，例如，Anidrisorb85，它含有一种山梨糖醇/山梨聚糖混合物和15％水。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该含药胶质混合物中。
按照本发明第二方面第一方法的第二变化方案，对用于获得呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物的一些必需成分在明胶中进行混合，得到一种胶质混合物，加热该胶质混合物到熔点，向其中添加一种含有活性成分的含药组合物，制得一种含药胶质混合物，并将其输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器中，不需要注入物质，它们接着就形成了“完全”胶囊。这些“完全”胶囊构成呈本发明均匀软凝胶基质的药物组合物。
特别地，按照本发明第二方面第一方法的所述第二变化方案，为了制备呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-60wt％水，
---在30-80℃优选40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有需要的T3和/或T4或其盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的1-5wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
山梨糖醇/山梨聚糖的溶液可在市场上购得，例如，Anidrisorb85，它含有一种山梨糖醇/山梨聚糖混合物和15％水。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该胶质混合物和/或第三步骤中添加的该含药混合物中。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
用于获得本发明第二方面呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物配方的第二方法(它是特别优选的)，它预期在液体载体中溶解/悬浮活性成分和所有赋形剂，以得到所谓“含药注入物质”，它接着在形成基质时被注入到胶质混合物。该胶质混合物成分和单独的该含药注入物质的成分，经过特别校准以允许该含药注入物质在基质中均匀分散，不需改变其单相结构。因此，对于本发明第一方面第二方法来说，不是获得填充有液体、半液体或糊剂相的通常软胶囊，而是获得含有活性成分的均匀软凝胶基质。
特别地，为了制备按照本发明第二方面第二方法的呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素药物组合物，采用下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃优选40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-30wt％优选5-15wt％，所述含药注入物质含有：
25-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
山梨糖醇/山梨聚糖的溶液可在市场上购得，例如，Anidrisorb85，它含有一种山梨糖醇/山梨聚糖混合物和15％水。
优选地，该含药注入物质含有50-90wt％甘油、0-30wt％乙醇、5-45wt％水、0-20wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更优选地，该含药注入物质含有60-90wt％甘油、5-15wt％水、0-50wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更加优选地，该含药注入物质含有50-70wt％甘油、25-30wt％乙醇、5-10wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
更加优选地，该含药注入物质含有50-70wt％甘油、25-45wt％水、0-10wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
如果是预期的，其它溶剂如聚羟基或聚醚醇、赋形剂、防腐剂和/或着色剂，可添加到在第一步骤得到的该胶质混合物和/或第三步骤中添加的该含药注入物质中。
优选地，该“旋转模”机器是在20-24℃温度和5％-35％优选约20％相对湿度的环境下进行操作的。优选地，如上所述获得的呈均匀软凝胶药物组合物，是在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％。
如前所述，在上述的工作条件下，该含药注入物质根本不存在可区别于该胶质相的液体或糊剂相，而是均匀分散在该胶质混合物中，从而得到一种可以口服服用的均匀软凝胶基质。
因此，按照本发明两个方面所述呈均匀软凝胶基质甲状腺激素的药物组合物，可以容易地病人区分开，不同于普通具有液体或半液体内含物的软胶囊，以适应医生开出的个别剂量。
实验部分
下面给出的是本发明配方的一些实施例：
实施例1
下述配方关系到本发明的第一方面，它们是按照本发明第二方面制得的：
前三栏表示初始情况，即注入前：
-第一栏：含药注入物质和胶质混合物的百分比组成。
-第二栏：含药注入物质和胶质混合物的总量。
-第三栏：每种成分的数量，以mg/新近形成基质的均匀软凝胶基质计。
后三栏表示注入后情况：
-第四栏：新近形成的软凝胶基质中每种成分的百分数。
-第五栏和第六栏：干燥的软凝胶基质中每种成分的百分数。
在所述干燥基质中(在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％)，由于仍然以特定数量与明胶连接的水和乙醇几乎全部被除去，其重量而降低。
1.1
1.2.
1.3.
实施例2：
下述配方是按照本发明第一方面第一方法制得的。
| 明胶 | 56.58％ | 56.60％ | 60.55％ |
| 甘油 | 37.07％ | 37.09％ | 32.68％ |
| T4 | 0.06％ | 0.023％ | 0.029％ |
| 水 | 6.29％ | 6.287％ | 6.741％ |
实施例3：
下述配方关系到本发明的第二方面，它们是按照本发明第二方法制得的：
前三栏表示初始情况，即注入前：
-第一栏：含药注入物质和胶质混合物的百分比组成。
-第二栏：含药注入物质和胶质混合物的总量。
-第三栏：每种成分的数量，以mg/新近形成基质的均匀软凝胶基质计。
后三栏表示注入后情况：
-第四栏：新近形成的软凝胶基质中每种成分的百分数。
-第五栏和第六栏：干燥的软凝胶基质中每种成分的百分数。
在所述干燥基质中(在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％)，由于仍然以特定数量与明胶连接的水和乙醇几乎全部被除去，其重量而降低。
实施例4：
下述配方是按照本发明第二方面第一方法制得的：
初始组成表示干燥前情况，而最终组成表示在上述所述条件干燥后情况(在周围空气连续变化下于20-24℃温度和20％相对湿度进行干燥，直到获得恒定重量，也就是说直到相距24小时进行的两次称重操作的变化不大于1％)。
实施例5
按照本发明所述两个方面，特别是按照第一方法第一变化方案，获得呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素配方：
在一个不锈钢反应器中，它配带有加热系统、混合器和用于在真空和减压下操作的设置，引入如上所述的含药胶质混合物；加热所得到物质至约50℃的熔点，一直搅拌，并在真空下操作。当它完全熔化，将该混合物转移到合适的恒温控制的不锈钢容器中，在该处其保持在约45℃。由此，该混合物被输入到用于成形胶囊的“旋转模”型机器中，例如，“MKSJ ENCAPSULATING MACHINE(SEN JINSDN.BHD)”。
特别地，该热的胶质混合物输送到该机器的两个定量装置中，它们在两个空气冷却滚筒上形成两个确定且恒定厚度的胶质薄膜。这两个薄膜流过两个同心转动的胶囊成形圆筒，其顶部是一个特别加热的楔，称作注入段，它在此方法中不使用。流过圆筒后，胶囊成形腔从这两个胶质薄膜形成均匀的软凝胶基质。切割的均匀软凝胶基质降低到旋转篮的成形圆筒，在该处停留数小时后，它们从那倒到托盘上以干燥。
如果从非含药胶质混合物开始，即按第一方法的第二变化方案，则方法步骤是相似的，但是熔化温度更高，约65℃。当它完全熔化，将该混合物转移到合适恒温控制的不锈钢容器，在该处它保持在约45℃，持续想要的时间。接着，添加含药混合物、均化，并从那优选是在1小时内将该混合物输入用于成形胶囊的“旋转模”型机器中，象第一方面第一变化方案所述一样，它们完成均匀软凝胶基质的成形。
实施例6
按照本发明所述两个方面，特别是按照第二方法，获得呈均匀软凝胶基质的甲状腺激素配方：
该方法步骤与第一方法第二变化方案相同，但是，在输送其到该机器之前没有向该混合物中添加含药物质。该热的胶质混合物输送到该机器的两个定量装置中，它们在两个空气冷却滚筒上形成两个确定且恒定厚度的胶质薄膜。这两个薄膜流过两个同心转动的胶囊成形圆筒，其顶部是一个特别加热的楔，称作注入段。含药注入物质被直接输入到具有精确注射器的定量泵中，它们交替滑动地输送注入段通过很小的管道，注入一定数量的含药注入物质到所述两个成形圆筒腔中的胶质混合物之中。含药注入物质在该胶质混合物中扩散，从而形成均匀软凝胶基质，它们被切割后降低到旋转篮的成形圆筒，在该处停留数小时后，它们从那倒到托盘上以干燥。
实施例7：
下述组合物是按照本发明第一方面第一方法制得的(制备方法没有注入含药溶液；基质具有高甘油含量，不含山梨糖醇/山梨聚糖)。下表给出了干态(如本文所述)时的最终组成。
组成％
| 成分 | 批次100 | 104 | 116 | 127 | 130 | 133 | 134 |
| 明胶 | 61.1 | 56.59 | 59 | 59.25 | 58.89 | 59.25 | 58.89 |
| 甘油 | 32.3 | 37.069 | 35 | 34.95 | 34.73 | 34.95 | 34.73 |
| 水 | 6.5 | 6.309 | 6 | 5.75 | 5.72 | 5.75 | 5.72 |
| 二氧化钛 | 0.60 | 0.60 | |||||
| T4 | 0.029 | 0.023 | 0.046 | 0.046 | 0.046 | 0.023 | 0.023 |
稳定性研究(按照ICH)
各自的稳定性研究，是按照ICH指导原则在两种不同包装条件下进行的。
1.-玻璃瓶
为了保证最高的湿气屏蔽，稳定性研究是在具有含硅胶瓶塞的玻璃瓶中进行的。
实施例8：
下述组合物是按照本发明第一方面第二方法制得的(通过注入含药溶液而制备，该溶液在该基质中均匀地扩散，不影响其单相结构；基质具有高甘油含量，不含山梨糖醇/山梨聚糖)。下表给出了干态(如本文所述)时的最终组成。
批次141/IB-79、142/IB-79和143/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物12.5μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0061 | 0.0125 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0915 | 12.488 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次144/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物25μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0122 | 0.025 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0854 | 12.475 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次145/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物50μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0244 | 0.05 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0732 | 12.450 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次146/IB-79、147/IB-79、148/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物75μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0366 | 0.075 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0610 | 12.425 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次136/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物100μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0488 | 0.1 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0488 | 12.400 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次149/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物125μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0610 | 0.125 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0366 | 12.375 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
批次150/IB-79、151/IB-79、152/IB-79
左甲状腺素软明胶基质组合物150μg
| 成分名称 | 配方百分比(w/w) | 单一数量(mg/sgm) |
| 活性成分：左甲状腺素钠 | 0.0732 | 0.15 |
| 赋形剂：水解明胶 | 8.5366 | 17.5 |
| 明胶80粉霜 | 1.2195 | 2.5 |
| 甘油85％ | 8.5366 | 17.5 |
| 无水甘油 | 28.0488 | 57.5 |
| 明胶150粉霜 | 47.5610 | 97.5 |
| 纯净水 | 6.0244 | 12.350 |
| 总量 | 100.0000 | 205.0000 |
Claims (34)
1.用于口服施用的单相均匀软凝胶基质形式的药物组合物，包括作为活性成分的甲状腺激素，含有以干态计30-68wt％牛、猪或鱼源的明胶，31-60wt％的甘油和1-10wt％水；其中，所述甲状腺激素的含量为0.001-1wt％，所述甲状腺激素选自T3和/或T4或它们的盐，所述单相均匀软凝胶基质具有药片或胶囊的形状和尺寸；
所述药物组合物是采用如下方法之一制备得到的：
方法1)
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或它们的盐，
---在30-55℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物；
方法2)
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，5-45wt％甘油，0-10wt％乙醇，20-60wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有所需的T3和/或T4或它们的盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的5-10wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物；
方法3)
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-50wt％，所述含药注入物质含有：
30-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以干态计32-55wt％甘油和1-10wt％水。
3.根据权利要求2所述药物组合物，其特征在于药物组合物含有以干态计32.5-50wt％甘油和1-10wt％水。
4.根据权利要求1、2或3所述药物组合物，其中，所述明胶的pH在3-10之间。
5.根据权利要求1、2或3所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有0.5-5wt％乙醇。
6.根据权利要求1、2或3所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以干态计3-10wt％其它聚羟基或聚醚醇。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于所述聚羟基或聚醚醇选自由山梨糖醇/山梨聚糖、1，2-丙二醇、聚乙二醇和甘露醇或其混合物组成的组。
8.根据权利要求1、2或3所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有能够改进甲状腺激素从所述均匀软凝胶基质中的释放性质的固体添加剂、或防腐剂和/或着色剂。
9.根据权利要求1、2或3所述药物组合物，提供在具有肠溶性层和/或促进摄取的层的外层上。
10.用于制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或它们的盐，
---在30-55℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于是在35-45℃之间的温度熔化该含药胶质混合物。
12.用于制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，5-45wt％甘油，0-10wt％乙醇，20-60wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有所需的T3和/或T4或它们的盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的5-10wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于是在40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物。
14.用于制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％甘油，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-50wt％，所述含药注入物质含有：
30-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于是在40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的5-30wt％。
17.根据权利要求14所述方法，其中，所述含药注入物质含有50-90wt％甘油、0-30wt％乙醇、0-45wt％水、5-20wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
18.用于口服施用的单相均匀软凝胶基质形式的药物组合物，包括作为活性成分的甲状腺激素，含有以干态计30-70wt％牛、猪或鱼源的明胶，20-60wt％的山梨糖醇/山梨聚糖和1-10wt％水；其中，所述甲状腺激素的含量为0.001-1wt％，所述甲状腺激素选自T3和/或T4或它们的盐，所述单相均匀软凝胶基质具有药片或胶囊的形状和尺寸；
所述药物组合物是采用如下方法之一制备得到的：
方法1)
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或它们的盐，
---在30-55℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物；
方法2)
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-60wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有需要的T3和/或T4或它们的盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的1-5wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物；
方法3)
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-30wt％，所述含药注入物质含有：
25-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
19.根据权利要求18所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以干态计25-55wt％山梨糖醇/山梨聚糖和1-10wt％水。
20.根据权利要求19所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以干态计25-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖和1-10wt％水。
21.根据权利要求18-20之一所述药物组合物，其中，所述明胶的pH在3-10之间。
22.根据权利要求18-20之一所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有0.5-5wt％乙醇。
23.根据权利要求18-20之一所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以干态计1-10wt％其它聚羟基或聚醚醇。
24.根据权利要求23所述药物组合物，其特征在于所述聚羟基或聚醚醇选自由山梨糖醇/山梨聚糖、1，2-丙二醇、聚乙二醇和甘露醇或其混合物组成的组。
25.根据权利要求18-20之一所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有能够改进甲状腺激素从所述均匀软凝胶基质中的释放性质的固体添加剂、或防腐剂和/或着色剂。
26.根据权利要求18-20之一所述药物组合物，提供在具有肠溶性层和/或促进摄取的层的外层上。
27.用于制备权利要求18所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种含药胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，20-80wt％水，和0.001-1wt％的T3和/或T4或它们的盐，
---在30-55℃之间的温度熔化该含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于是在35-45℃之间的温度熔化该含药胶质混合物。
29.用于制备权利要求18所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-60wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---当它完全熔化，降低该胶质混合物温度至45℃±5℃，并添加一种含有需要的T3和/或T4或它们的盐和甘油的含药混合物，该含药混合物的数量为该胶质混合物的1-5wt％，获得一种含药胶质混合物，
---将该含药胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于是在40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物。
31.用于制备权利要求18所述药物组合物的方法，包括下述步骤：
---制备一种胶质混合物，含有10-50wt％牛、猪或鱼源的A型或B型明胶，10-50wt％山梨糖醇/山梨聚糖溶液，0-10wt％乙醇，和20-80wt％水，
---在30-80℃之间的温度熔化该胶质混合物，
---将该胶质混合物输入到用于形成胶囊的“旋转模”型机器的成形圆筒腔中；采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的1-30wt％，所述含药注入物质含有：
25-95wt％甘油，
0-50wt％乙醇，
0-50wt％水，
0-50wt％明胶，
必要数量的T3和/或T4，
---切割和取出自该“旋转模”机器形成的呈均匀软凝胶基质的药物组合物，和
---干燥呈均匀软凝胶基质的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于是在40-65℃之间的温度熔化该胶质混合物。
33.根据权利要求31所述的方法，其特征在于采用特定注入器，在关闭该腔同时，注入一定数量的含药注入物质，它相当于放置在该腔中胶质混合物数量的5-15wt％。
34.根据权利要求31所述方法，其中，所述含药注入物质含有50-90wt％甘油、0-30wt％乙醇、5-45wt％水、0-20wt％明胶、和必要数量的T3和/或T4。
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