KR20060087619A - 갑상선 호르몬 약학 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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엔젤 마테오
알베르토 가라바니
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아르테르곤 에스.에이.
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Abstract

본 발명은, 갑상선 이상의 경우에 처방되는 엄격한 치료 지침 범위 내에서 안전하고 안정한 경구 투여를 가능하게 하는 갑상선 호르몬 약학 제제 및 그 제조 방법을 제공한다.

Description

갑상선 호르몬 약학 제제 및 그 제조 방법{Pharmaceutical formulae for thyroid hormones and procedures for obtaining them}
본 발명은 갑상선 호르몬 약학 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
T3 및 T4는 여러 가지 치료적 이용에 사용되는 갑상선 호르몬이다. T3(리오티로닌≡O-(4-히드록시-3-요도페닐)-3,5-디요도-L-티록신) 및 T4(레보티록신 또는 레보티록시나≡O-(4-히드록시-3,5-디요도페닐)-3,5-디요도-L-티록신)은, 그 자체로 또는 나트륨염이나 수화물 형태로, 널리 알려져 있으며, 동물의 분비샘(예를 들면, 돼지 등)으로부터의 추출 및/또는 합성에 의해 얻는다.
구체적으로, 상기 갑상선 호르몬은 두 가지의 중요한 기능을 갖는다: 이들은 특히 중추 신경계의 발달에 관여하며, 성인에 있어서는 대사 항상성을 유지함으로써, 그리고 모든 기관의 기능에 실질적으로 영향을 미침으로써 작용한다. 혈청 내 갑상선 호르몬의 농도는 전형적인 음성 피드백 시스템을 통해 갑상선 자극 호르몬에 의해 엄격하게 조절된다. 여하튼, 이들 호르몬의 결핍의 치료는, T3 및 T4(또는 이들의 각각의 나트륨염)을 투여함으로써 좋은 결과를 얻으며, 대부분의 환자들은 이들 호르몬을 복용함으로써 치료될 수 있다.
구체적으로, T3 및 T4는, 무엇보다도 갑상선 기능저하증의 치료에 이용된다. 갑상선 기능저하증은 매우 흔한 질병이다. 미국에서, 4,000-5,000명의 아기 중에 1명의 아기가 갑상선 기능저하증이며, 반면, 갑상선 기능항진증은 성인 중 0.5-1.3%가 앓고 있다. 60세 이상의 사람들에게 있어서는 갑상선 기능저하증의 발병률이 높아져서, 남자는 2.7%, 여자는 7.1% 선에 이른다. 선천적인 갑상선 기능저하증은 비가역적인 정신 지체를 초래할 수 있으나, 이것은 초기 단계에서 진단하고 치료함으로써 막을 수 있기 때문에, 북미, 유럽, 및 일본에서는 아기들에게 있어서 이 질환의 선별 검사를 의무화하고 있다.
갑상선 기능저하증의 치료 외에, T4(레보티록신의 나트륨염)은, 예를 들면, 비-풍토병 단순성 갑상선종, 만성 림프구성 갑상선염, 및 갑상선 암의 치료에 있어서, 갑상선 자극 호르몬의 분비를 억제하는데 이용할 수 있다. 레보티록신의 나트륨염은 또한 항-갑상선제와 함께 갑상선중독증의 치료에 이용되어, 갑상선종 및 갑상선 기능저하증의 발생을 예방한다.
갑상선 호르몬 보충 요법은 환자의 전체 일생에 걸쳐 계속된다. 더욱이, 투여량은 각 환자에 대해서 개별적으로 정해져야 한다. 초기 투여는 일반적으로 소량이다. 그 후, 그 양은, 임상 평가 및 실험실 테스트에서 시험 대상 개체 내의 적정 반응이 나타날 때까지, 점차적으로 증가시킨다. 그러한 반응을 얻기 위해 필요한 투여량은 그 후에 계속 유지한다. 환자의 연령, 그들의 전체적인 육체적 상태, 갑상선 기능저하증의 증상의 정도 및 발병기간을 통하여, 초기 투여량 및 그 초기 투여량이 최종 수준에 도달하기까지의 속도를 결정한다. 특히, 점액수종 및 심혈관 질환을 앓고 있는 환자의 경우는, 발작, 심근경색, 또는 편도염을 예방하기 위하여, 아주 조금씩 점차적으로 증가시키는 것이 매우 중요하다.
이러한 이유로, T3 및 T4, 그 나트륨염 및 이들의 조합체(Liotrix)는 항상 경구로 투여되며, 구체적으로, 섭취 빈도를 조절함으로써, 그리고 복용 단위의 선택을 통하여, 환자의 개별적인 상태를 보완하도록 적합화할 수 있는 정제의 방법으로 투여한다.
사실, 정확한 복용량은 매우 중요한데, 복용량이 부족하면 적정 수준 이하의 반응을 초래하게 되고, 그로써 갑상선 기능저하증을 유발하기 때문이다. 한편, 과다복용은 종국적으로, 심장 통증, 심계항진, 또는 심장 부정맥과 같은 갑상선 기능항진의 독성 증상을 초래하게된다. 관상 동맥 질병을 앓고 있는 환자에게 있어서는, 레보티록신 투여량을 아주 조금씩 늘리는 것조차도 위험할 수 있다.
더욱 중요한 것은, 갑상선 기능항진증이 골다공증을 일으킬 위험 요소로 알려져 있다는 것이다. 사실, 몇몇 연구에서, 잠재적인 갑상선 기능항진증을 가지고 있는 폐경기 이전의 여성들을 레보티록신의 나트륨 염으로 치료했더니, 뼈 조직의 손실과 관련이 있었다. 골다공증의 위험을 최소화하기 위하여, 최소 유효 복용량에 도달할 때까지 복용량을 가능한 정확하게 계산하는 것이 바람직하다.
그러므로, 레보티록신의 나트륨염 뿐만 아니라 일반적인 갑상선 호르몬의 과다 복용이나 복용 부족과 관련한 위험성 때문에, 환자가 역가 및 생체이용성에 관한 한 신뢰할 수 있는 의약 제품에 의지할 수 있는 것이 절대적으로 중요하다. 따라서, 이러한 구체적이고 엄격한 기준에 도달하는 것과, 구체적으로 이를 유지하는 것은 매우 어렵다.
예를 들면, 1987년에서 1994년 사이, 미국의 식품의약청(Food and Drug Administration, "FDA")은, 경구 투여된 레보티록신 나트륨을 주성분으로 하는 제품의 효능 (역가)과 관련한 비정상적인 경험에 관한 58개의 보고서를 받았다. 상기 보고서 중 47개의 보고서에서, 약학 제제가 명시된 것보다 낮은 역가를 가졌으며, 반면 9 경우는 역가가 더 높은 것으로 나타났다. 이들 보고서 중 둘은, 갑상선 호르몬의 혈중 농도의 불규칙을 문제로 삼았다. 이들 중 4 개의 경우는, 결국 입원을 하였는데, 그 중 둘은 낮은 역가로 인한 것이었으며, 또 다른 둘은 과잉 역가로 인한 것이었다. 전체 58개의 보고서 중 반 이상이, 갑상선 기능의 혈액 검사에 의해 뒷받침되었다. 갑상선기능저하증의 구체적인 증상 가운데에는, 다음의 것들이 보고되었다: 심각한 우울증, 피로, 체중 증가, 변비, 한냉불내성, 부종 및 집중력 감퇴. 갑상선 기능항진증의 구체적인 증상에는, 심방 세동, 심계항진, 및 불면 등이 포함된다.
상기 문제들의 일부는 의약 제품의 종류를 바꿀 때 생기는 반면, 이들 중 몇몇은, 환자들이 이전에 오랜 기간 동안 좋은 치료 효과를 거두면서 복용해 오고 있던 제품을 단순히 더 구입하는 경우 발생하기도 하며, 따라서, 이는 동일한 제조사의 상이한 묶음들 사이에서 안정성, 역가 및 생체이용성의 관점에서 일관성이 떨어진다는 것을 나타낸다.
허용가능한 대체 약물이 존재하지 않는 많은 경우에 있어서 갑상선 호르몬, 특히 T3 및 T4 및 이들의 조합체는 불가피한 의약이라는 것은 명백하지만, 그럼에 도 불구하고, -갑상선 호르몬의 복용에 의해 겪게 되는 엄격한 치료 지침을 생각할 때- 제공되는 약학적 복용 단위에 있어서 이용가능한 활성 성분의 양을 절대적으로 믿을 수 있어야 한다는 것이 특히 중요하다.
종래의 제형이 직면하고 있는 어려움 때문에, 역가 및 생체이용율의 관점에서 더욱더 신뢰성 있는, 갑상선 호르몬, 특히 T3 및 T4 및 이들의 조합물의 투여용, 바람직하게는 경구 투여용 약학 제제를 제공할 필요성에 대하여 알려져 있었다. 특히, 시간이 지나도 안정한, 즉, 적어도 2년 이상의 유효한 보관 수명을 갖는 갑상선 호르몬, 구체적으로 T3 또는 T4 및 이들의 조합물의 투여용, 바람직하게는 경구 투여용 약학 제제를 제공할 필요성이 오랜 기간 동안 있어 왔다. 더 나아가, 생산 묶음에 무관할 뿐만 아니라, 바람직하게는 동일한 약학적 조제 단위 내에서도 완전하게 균일한 조제를 가능하게 하는, 갑상선 호르몬, 구체적으로 T3 또는 T4 및 이들의 조합물의 투여용 약학 제제에 대한 요구가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상기 및 기타의 요구를 만족시키기 위한 것이며, 하기 상세한 설명에서 더욱 상세하게 설명한다.
요약
본 발명의 제 1 태양에 따르면, 씹지 않고 경구로 섭취될 수 있는 연질-겔의 균일한 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제공함으로써 종래 기술의 단점은 극복될 수 있다는 것이 밝혀졌는데, 이 때, 상기 균일한 매트릭스는 정제 또는 캡슐의 형태 및 크기를 가지며, 상기 약학 조성물은, 건조 상태로 30-68 중량%의 소, 돼지, 또는 어류 유래의 젤라틴, 약학적으로 유효하게 조합된 갑상선 호르몬, 바람직하게는 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염을 포함하며, 건조 상태로 31-60 중량%, 바람직하게는 32-55 중량%의 글리세롤 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제 2 태양에 따르면, 씹지 않고 경구로 섭취될 수 있는 연질-겔의 균일한 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제공함으로써 종래 기술의 단점은 극복될 수 있다는 것이 밝혀졌는데, 이 때, 상기 균일한 매트릭스는 정제 또는 캡슐의 형태 및 크기를 가지며, 상기 약학 조성물은, 건조 상태로 30-70 중량%의 소, 돼지, 또는 어류 유래의 젤라틴, 약학적으로 유효하게 조합된 갑상선 호르몬, 바람직하게는 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염을 포함하며, 건조 상태로 20-60 중량%, 바람직하게는 25-55 중량%의 소르비톨/소르비탄 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
발명의 상세한 설명
구체적으로, 본 발명의 제 1 태양에 따르면, 씹지 않고 경구로 섭취될 수 있는 연질-겔의 균일한 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 (특히 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염, 바람직하게는 이들의 나트륨 염) 약학 제제로서, (상기 균일한 매트릭스는 경구 투여를 위한 보통의 정제 또는 인텐스 캡슐의 형태 및 크기를 갖는 3차원체로 이루어지며) 상기 매트릭스는 건조 상태로 30-68 중량%의 소, 돼지, 또는 어류 유래의 젤라틴을 포함하며, 건조 상태로 31-60 중량%, 바람직하게는 32-55 중량 %의 글리세롤 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제는, 허용가능한 보관 수명을 갖지 않는 공지의 약제학적 형태의 통상의 투여와 비교하여 상당한 이점을 제공한다는 것을 알 수 있다.
건조 상태라 함은, 바람직하게는, 20-24℃ 온도 및 20%의 상대 습도에서, 일정한 중량에 도달할 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 2번의 무게 측정 조작이 1% 이하로 차이가 날 때까지, 주변 공기를 계속적으로 바꾸어 가면서 건조시킨 후 약학 제제가 도달한 상태를 의미한다.
본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스는, T3 및/또는 T4 또는 이들의 염, 바람직하게는 이들의 나트륨 염을, 약학적으로 허용가능한 양, 바람직하게는 0.001-1 중량% 포함한다.
선택적으로, 본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스는, 공지의 기술에 의해 형성되는 장용성 층이 그 외부에 제공될 수 있어서, 갑상선 호르몬의 흡수의 주요 부위인 소장 환경에서 실질적으로 분해된다.
장용성 층 외에, (또는 그 대신에) 본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스는, 섭취를 간편하게 하는 또 다른 층, 즉, 환자의 식도와 캡슐 사이의 마찰을 감소시켜주는 부형제로 이루어진 층을 선택적으로 더 제공할 수 있다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 재료는, 캡슐 제조를 위해 약제학 기술에서 통상 사용되는, 소, 돼지 및 어류 유래의, 소위, A 또는 B 형 젤라틴이다. 본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스에서, 젤라틴은 건조 제품 내에 30 내지 68 중량% 존재한다. 본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 (배타적이지 않은) 젤라틴의 예는, 다음의 아미노산 프로파일을 갖는 젤라틴이다: 글리신: 26 %, 알라닌: 9%, 이소류신: 1.5%, 류신: 3.4%, 발린: 2.5%, 세린: 3.5%, 쓰레오닌: 2%, 프롤린: 16%, 페닐알라닌: 2.4%, 티로신: 0.8%, 트립토판: 0%, 메티오닌: 0.8%, 히스티딘: 0.8%, 아르기닌: 9%, 리신: 5%, 아스파르트산: 6%, 글루탐산: 11%, 히드록시프롤린: 13.5% 및 히드록시리신: 1%. 바람직하게는, 본 발명에 사용될 수 있는 젤라틴은, 4 내지 100 메쉬 크기의 알갱이를 가지며, 3 내지 10의 pH를 갖는다.
본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스를 얻는데 필수적으로 사용되는 용매는, 글리세롤이며, 이것은, 건조 제품 내에, 31-60 중량%, 바람직하게는 32-55 중량%, 더욱 바람직하게는 32.5-50 중량%로 존재해야 한다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 또 다른 용매는, 물이며, 이것은, 건조 제품 내에 1-10 중량%의 양으로 존재하게 된다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 또 다른 용매는, 에탄올이며, 이것은 사용시, 건조 제품 내에 0.5-5 중량%의 양으로 존재하게 된다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 더 사용될 수 있는 또 다른 용매는, 기타의 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜, 예를 들면, 소르비톨/소르비탄, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 만니톨 또는 이들의 혼합물이다. 상기의 용매를 더 사용하는 경우, 상기 용매 또는 용매 혼합물은, 건조 제품 내에 모두 합하여 3-10 중량%의 양으로 존재할 수 있도록 하는 양으로 첨가한다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는데 사용될 수 있는 또 다른 성분은 부형제이며, 그 예로는, 제조된 균일한 연질-겔 매트릭스로부터 갑상선 호르몬의 방출 특성을 변형시키는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 통상의 고체 첨가제 전부가 가능하다. 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는데 사용될 수 있는 또 다른 부형제는, 색소 및/또는 보존제이며, 예를 들면, 파라벤, 바람직하게는 메틸파라히드록시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 또는 프로필파라히드록시벤조에이트이다.
본 발명의 특히 유리한 태양에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 내에 갑상선 호르몬이 포함된 약학 제제는, 두 가지의 상이한 방법으로 얻어질 수 있으며, 두 방법 모두, 액체 또는 반액체 내용물을 갖는 연질 캡슐을 제조하기 위해 약제학적 기술에서 통상 사용되는 소위, "로터리 다이(Rotary Die)" 기계를 사용한다.
본 발명의 방법에 의해 제안된 구체적인 고안은, 외피, 및 상이한 컨시스턴시의 내용물을 포함하는 종래의 이상(two-phase)계 캡슐 대신, "완전(full)" 캡슐, 즉, 완전히 단일-상인 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는다.
본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 모든 필수 성분들을 혼합하고, 그 혼합물을 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형의 기계로 공급하고, 그리고 나서 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 이러한 "완전" 캡슐은, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법의 제 1 변형에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 모든 필수 성분들을 혼합하 여 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻고, 그 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 용융 온도까지 올린 뒤, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형의 기계로 공급하여, 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 이러한 "완전" 캡슐은 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
구체적으로, 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법의 제 1 변형에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%, 및 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 0.001-1 중량%를 포함하는 약물첨가된 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 30 내지 55℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도로 용융하는 단계,
상기 약물 첨가된 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 공동으로 공급하는 단계,
상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하 가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 약물첨가된 젤라틴 혼합물에, 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜과 같은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법의 제 2 변형에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 필수 성분 중 일부를 젤라틴 중에서 혼합하여 젤라틴 혼합물을 얻고, 그 젤라틴 혼합물을 용융점까지 온도를 올린 후, 활성 성분을 함유하는 약물첨가된 조성물을 여기에 첨가하여, 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻고, 이것을 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계로 공급하여, 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 상기 "완전" 캡슐은, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
구체적으로, 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법의 제 2 변형에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 5-45 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 및 물 20-60 중량%를 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
상기 젤라틴 혼합물이 완전히 녹으면, 젤라틴 혼합물의 온도를 45±5℃로 낮 추고, 필요한 만큼의 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 및 글리세롤을 포함하는 약물첨가된 혼합물을, 젤라틴 혼합물의 5-10 중량%에 해당하는 양으로 첨가하여, 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻는 단계,
캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 공급하는 단계,
상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 젤라틴 혼합물에, 및/또는 세 번째 단계에서 첨가되는 약물첨가된 혼합물에, 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜과 같은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
본 발명의 제 1 태양에 따른 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 약학 제제를 얻기 위한 제 2 방법(특히 바람직함)은, 액체 운반체 내에 유효 성분 및 부형제를 용해/현탁시켜서, 소위 "약물첨가된 주입 물질"을 만든 후, 이것을 매트릭스를 형성할 때 젤라틴 혼합물로 주입하는 것을 의도한다. 젤라틴 혼합물 및 약물첨가된 주입 물질 각각의 성분들을 구체적으로 칼리브레이션함으로써, 그 단일 -상 구조를 변경함 없이 매트릭스 내에서 약물첨가된 주입 물질이 균일하게 확산되도록 한다. 결과적으로, 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 2 방법에서도, 액체, 반액체 또는 페이스트 상으로 채워진 통상의 연질 캡슐이 얻어지는 것이 아니라, 활성 성분을 포함하는 균일한 연질-겔 매트릭스가 얻어진다.
구체적으로, 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 2 방법에 따라, 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
- 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%을 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 공급하고; 동공이 닫히는 시점에서, 동공 내에 들어있는 젤라틴 혼합물 양의 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%에 해당하는 약물첨가된 주입 물질을, 특수한 주입기를 이용하여 주입하는 단계로서, 상기 약물첨가된 주입 물질은,
30-95 중량%의 글리세롤
0-50 중량%의 에탄올,
0-50 중량%의 물
0-50 중량%의 젤라틴,
필요량의 T3 및/또는 T4
를 포함하는 것을 특징으로 하는 단계,
- 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
- 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-90 중량%의 글리세롤, 0-30 중량%의 에탄올, 0-45 중량%의 물, 5-20 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 60-90 중량%의 글리세롤, 5-15 중량%의 물, 5-10 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-70 중량%의 글리세롤, 25-30 중량%의 에탄올, 5-10 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-70 중량%의 글리세롤, 25-45 중량%의 물, 5-10 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 젤라틴 혼합물에, 및/또는 세 번째 단계에서 첨가되는 약물첨가된 주입 물질에, 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜과 같은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
이미 설명한 바와 같이, 상기 나타낸 작업 조건에서는, 약물첨가된 주입 물질이, 결코 젤라틴 상과 구분되는 액체 또는 페이스트 상으로 존재하지 않으며, 젤라틴 혼합물 내에서 균일하게 퍼짐으로써, 경구로 복용될 수 있는 연질-겔 균일 매트릭스를 형성한다.
더 나아가, 본 발명의 제 2 태양에 따르면, 씹지 않고 경구로 섭취될 수 있는 연질-겔의 균일한 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 (특히 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염, 바람직하게는 이들의 나트륨 염) 약학 제제로서, (상기 균일한 매트릭스는 경구 투여를 위한 보통의 정제 또는 인텐스 캡슐의 형태 및 크기를 갖는 3차원체로 이루어지며) 상기 매트릭스는 건조 상태로 30-70 중량%의 소, 돼지, 또는 어류 유래의 젤라틴을 포함하며, 건조 상태로 20-60 중량%, 바람직하게는 25-55 중량%의 소르비톨/소르비탄 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제는, 허용가능한 보관 수명을 갖지 않는 공지의 약제학적 형태의 정상 투여와 비교하여 상당한 이점을 제공한다는 것을 알 수 있다.
건조 상태라 함은, 바람직하게는, 20-24℃ 온도 및 20%의 상대 습도에서, 일정한 중량에 도달할 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 2번의 무게 측정 조작이 1% 이하로 차이가 날 때까지, 주변 공기를 계속적으로 바꾸어 가면서 건조시킨 후 약학 제제가 도달한 상태를 의미한다.
본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스는, T3 및/또는 T4 또는 이들의 염, 바람직하게는 이들의 나트륨 염을, 약학적으로 허용가능한 양, 바람직하게는 0.001-1 중량% 포함한다.
선택적으로, 본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스는, 공지의 기술에 의해 형성되는 장용성 층이 그 외부에 제공될 수 있어서, 갑상선 호르몬 흡수의 주요 부위인 소장 환경에서 실질적으로 분해된다.
장용성 층 외에, (또는 그 대신에) 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스는, 섭취를 간편하게 하는 또 다른 층, 즉, 환자의 식도와 캡슐 사이의 마찰을 감소시켜주는 부형제로 이루어진 층을 선택적으로 더 제공할 수 있다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 재료는, 캡슐 제조를 위해 약제학 기술에서 통상 사용되는, 소, 돼지 및 어류 유래의, 소위, A 또는 B 형 젤라틴이다. 본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스에서, 젤라틴은 건조 제품 내에 30 내지 70 중량% 존재한다. 본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 (배타적이지 않은) 젤라틴의 예는, 다음의 아미노산 프로파일을 갖는 젤라틴이다: 글리신: 26 %, 알라닌: 9%, 이소류신: 1.5%, 류신: 3.4%, 발린: 2.5%, 세린: 3.5%, 쓰레오닌: 2%, 프롤린: 16%, 페닐알라닌: 2.4%, 티로신: 0.8%, 트립토판: 0%, 메티오닌: 0.8%, 히스티딘: 0.8%, 아르기닌: 9%, 리신: 5%, 아스파르트산: 6%, 글루탐산: 11%, 히드록시프롤린: 13.5% 및 히드록시리신: 1%. 바람직하게는, 본 발명에 사용될 수 있는 젤라틴은, 4 내지 100 메쉬 크기의 알갱이를 가지며, 3 내지 10의 pH를 갖는다.
본 발명의 연질-겔의 균일 매트릭스를 얻는데 필수적으로 사용되는 용매는, 소르비톨/소르비탄 혼합물이며, 이것은, 건조 제품 내에, 20-60 중량%, 바람직하게는 25-55 중량%, 더욱 바람직하게는 25-50 중량%로 존재해야 한다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 또 다른 용매는, 물이며, 이것은, 건조 제품 내에 1-10 중량%의 양으로 남아서 존재하게 된다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용되는 또 다른 용매는, 에탄올이며, 이것은 사용시, 건조 제품 내에 0.5-5 중량%의 양으로 남아서 존재하게 된다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는 데 사용될 수 있는 또 다른 용매는, 기타의 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 만니톨 또는 이들의 혼합물이다. 상기의 용매를 더 사용하는 경우, 상기 용매 또는 용매 혼합물은, 건조 제품 내에 모두 합하여 1-10 중량%의 양으로 남아서 존재할 수 있도록 하는 양으로 첨가한다. 상기 용매들 중에 글리세롤이 특히 바람직하다.
본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는데 사용될 수 있는 또 다른 성분은 부형제이며, 그 예로는, 제조된 균일한 연질-겔 매트릭스로부터 갑상선 호르몬의 방출 특성을 변형시키는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 통상의 고체 첨가제 전부가 가능하다. 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는데 사용될 수 있는 또 다른 부형제는, 색소 및/또는 보존제이며, 예를 들면, 파라벤, 바람직하게는 메틸파라히드록시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 또는 프로필파라히드록시벤 조에이트이다.
본 발명의 특히 유리한 태양에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 내에 갑상선 호르몬이 포함된 약학 제제는, 두 가지의 상이한 방법으로 얻어질 수 있으며, 두 방법 모두, 액체 또는 반액체 내용물을 갖는 연질 캡슐을 제조하기 위해 약제학적 기술에서 통상 사용되는 소위, "로터리 다이(Rotary Die)" 기계를 사용한다.
본 발명의 방법에 의해 제안된 구체적인 고안은, 외피, 및 상이한 컨시스턴시의 내용물을 포함하는 종래의 이상(two-phase)계 캡슐 대신, "완전(full)" 캡슐, 즉, 완전히 단일-상인 연질-겔 균일 매트릭스를 얻는다.
본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 모든 필수 성분들을 혼합하고, 그 혼합물을 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형의 기계로 공급하고, 그리고 나서 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 이러한 "완전" 캡슐은, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법의 제 1 변형에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 모든 필수 성분들을 혼합하여 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻고, 그 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 용융 온도까지 올린 뒤, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형의 기계로 공급하여, 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 이러한 "완전" 캡슐은 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
구체적으로, 본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법의 제 1 변형에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
- 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 혼합물 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%, 및 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 0.001-1 중량%를 포함하는 약물첨가된 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
- 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 30 내지 55℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도로 용융하는 단계,
- 상기 약물 첨가된 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 공동으로 공급하는 단계,
- 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
- 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
소르비톨/소르비탄 용액은 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 예를 들어, 소르비톨/소르비탄 혼합물과 15%의 물을 포함하는 Anidrisorb 85 등이 있다.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 약물첨가된 젤라틴 혼합물에, 폴리히드 록시 또는 폴리에테르 알콜, 특히 글리세롤과 같은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법의 제 2 변형에 따르면, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 얻기 위한 필수 성분 중 일부를 젤라틴 중에서 혼합하여 젤라틴 혼합물을 얻고, 그 젤라틴 혼합물을 용융점까지 온도를 올린 후, 활성 성분을 함유하는 약물첨가된 조성물을 여기에 첨가하여, 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻고, 이것을 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계로 공급하여, 물질의 주입 없이 "완전" 캡슐을 형성한다. 상기 "완전" 캡슐은, 본 발명의 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 구성한다.
구체적으로, 본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법의 제 2 변형에 따르면, 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
- 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 용액 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 및 물 20-60 중량%를 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물이 완전히 녹으면, 젤라틴 혼합물의 온도를 45±5℃로 낮추고, 필요에 따라 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 및 글리세롤을 포함하는 약물첨가된 혼합물을, 젤라틴 혼합물의 1-5 중량%에 해당하는 양으로 첨가하여, 약물첨 가된 젤라틴 혼합물을 얻는 단계,
- 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 공급하는 단계,
- 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
- 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
소르비톨/소르비탄 용액은 시판되는 것을 이용할 수 있으며, 예를 들면, 소르비톨/소르비탄 혼합물과 15%의 물을 포함하는 Anidrisorb 85가 있다.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 젤라틴 혼합물에, 및/또는 세 번째 단계에서 첨가되는 약물첨가된 혼합물에, 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜과 같은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
본 발명의 제 2 태양에 따른 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 제제를 얻기 위한 제 2 방법(특히 바람직함)은, 액체 운반 체 내에 유효 성분 및 부형제를 용해/현탁시켜서, 소위 "약물첨가된 주입 물질"을 만든 후, 이것을 매트릭스를 형성할 때 젤라틴 혼합물로 주입하는 것을 의도한다. 젤라틴 혼합물 및 약물첨가된 주입 물질 각각의 성분들을 구체적으로 칼리브레이션함으로써, 그 단일 -상 구조를 변경함 없이 매트릭스 내에서 약물첨가된 주입 물질이 균일하게 확산되도록 한다. 결과적으로, 본 발명의 제 2 태양에 관한 제 2 방법에서도, 액체, 반액체 또는 페이스트 상으로 채워진 통상의 연질 캡슐이 얻어지는 것이 아니라, 활성 성분을 포함하는 균일한 연질-겔 매트릭스가 얻어진다.
구체적으로, 본 발명의 제 2 태양에 관한 제 2 방법에 따라, 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 약학 조성물을 제조하기 위하여, 하기 단계를 수행한다:
- 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 용액 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%을 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
- 상기 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 공급하고; 동공이 닫히는 시점에서, 동공 내에 들어있는 젤라틴 혼합물 양의 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%에 해당하는 약물첨가된 주입 물질을, 특수한 주입기를 이용하여 주입하는 단계로서, 상기 약물첨가된 주입 물질은,
25-95 중량%의 글리세롤
0-50 중량%의 에탄올,
0-50 중량%의 물
0-50 중량%의 젤라틴,
필요량의 T3 및/또는 T4
를 포함하는 것을 특징으로 하는 단계,
- 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
- 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계.
소르비톨/소르비탄 용액은 시판되는 것을 이용할 수 있으며, 예를 들면, 소르비톨/소르비탄 혼합물과 15%의 물을 포함하는 Anidrisorb 85가 있다.
바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-90 중량%의 글리세롤, 0-30 중량%의 에탄올, 5-45 중량%의 물, 0-20 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 60-90 중량%의 글리세롤, 5-15 중량%의 물, 0-50 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-70 중량%의 글리세롤, 25-30 중량%의 에탄올, 5-10 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-70 중량%의 글리세롤, 25-45 중량%의 물, 0-10 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함한다.
원한다면, 첫 번째 단계에서 얻어진 젤라틴 혼합물에, 및/또는 세 번째 단계에서 첨가되는 약물첨가된 주입 물질에, 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜과 같 은 또 다른 용매, 부형제, 보존제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, "로터리 다이" 기계는, 20 내지 24℃의 온도 및 5 내지 35 %, 바람직하게는 약 20 %의 상대 습도를 갖는 환경에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어가면서 조작한다.
이미 설명한 바와 같이, 상기 나타낸 작업 조건에서는, 약물첨가된 주입 물질이, 결코 젤라틴 상과 구분되는 액체 또는 페이스트 상으로 존재하지는 않으며, 젤라틴 혼합물 내에서 균일하게 퍼져서, 경구로 복용될 수 있는 연질-겔 균일 매트릭스를 형성한다.
결론적으로, 본 발명의 제 1 및 제 2 태양에 따른 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물은, 액체 또는 반액체 내용물을 갖는 통상의 연질 캡슐과 달리 환자에 의해 쉽게 나누어짐으로써, 의사에 의해 처방된 개별적인 투여량에 적합화시킬 수 있다.
실시예
본 발명에 따른 제제의 일부 예를 하기에 제공한다:
실시예 1:
하기 제제는 본 발명의 제 1 태양에 관한 것이며, 본 발명의 제 2 방법에 따라 얻었다:
처음 세 개의 열은 초기 상황, 즉 주입 전을 말한다:
- 첫 번째 열 : 약물첨가된 주입 물질 및 젤라틴 혼합물의 조성 백분율.
- 두 번째 열 : 젤라틴 혼합물 및 약물첨가된 주입 물질의 전체 양.
- 세 번째 열 : 새로이 생성된 매트릭스에 있어서, 각 성분의 양(mg)/연질-겔 균일 매트릭스.
마지막 세 개의 열은 주입 후의 상황을 말한다:
- 네 번째 열 : 새롭게 생성된 연질-겔 매트릭스 내의 각 성분의 백분율
- 다섯 번째 및 여섯 번째 열 : 연질-겔의 건조 매트릭스 내의 각 성분의 백분율.
건조 매트릭스에서는, (20 내지 24℃의 온도 및 20 %의 상대 습도에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어 줌) 젤라틴에 결합되어 특정 양만큼 남아 있는 물 및 에탄올이 거의 완벽하게 제거되기 때문에, 중량이 감소한다.
Figure 112005005486158-PAT00001
Figure 112005005486158-PAT00002
실시예 2:
본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법에 따라서, 하기 제제를 얻었다.
젤라틴 56.58 % 56.60% 60.55 %
글리세롤 37.07 % 37.09% 32.68%
T4 0.06 % 0.023% 0.029 %
수분 6.29% 6.287% 6.741%
실시예 3:
하기 제제는 본 발명의 제 2 태양에 관한 것이며, 본 발명의 제 2 방법에 따라 얻었다:
처음 세 개의 열은 초기 상황, 즉 주입 전을 말한다:
- 첫 번째 열 : 약물첨가된 주입 물질 및 젤라틴 혼합물의 조성 백분율.
- 두 번째 열 : 젤라틴 혼합물 및 약물첨가된 주입 물질의 전체 양.
- 세 번째 열 : 새로이 생성된 매트릭스에 있어서, 각 성분의 양(mg)/연질-겔 균일 매트릭스.
마지막 세 개의 열은 주입 후의 상황을 말한다:
- 네 번째 열 : 새롭게 생성된 연질-겔 매트릭스 내의 각 성분의 백분율
- 다섯 번째 및 여섯 번째 열 : 연질-겔의 건조 매트릭스 내의 각 성분의 백분율.
건조 매트릭스에서는, (20 내지 24℃의 온도 및 20 %의 상대 습도에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어 줌) 젤라틴에 결합되어 특정 양만큼 남아 있는 물 및 에탄올이 거의 완벽하게 제거되기 때문에, 중량이 감소한다.
Figure 112005005486158-PAT00003
Figure 112005005486158-PAT00004
Figure 112005005486158-PAT00005
Figure 112005005486158-PAT00006
실시예 4:
본 발명의 제 2 태양에 관한 제 1 방법에 따라 하기 제제를 얻었다. 초기 조성은 건조 전을 말하며, 최종 조성은 상기 정의한 조건(20 내지 24℃의 온도 및 20 %의 상대 습도에서, 일정한 중량이 얻어질 때까지, 즉, 24 시간의 간격을 두고 수행한 두 번의 무게 측정 조작의 차이가 1% 이하가 될 때까지, 주변 공기를 계속 바꾸어 줌)에 따라 건조시킨 후를 말한다.
Figure 112005005486158-PAT00007
Figure 112005005486158-PAT00008
Figure 112005005486158-PAT00009
실시예 5:
본 발명의 제 1 및 제 2 태양에 따라, 특히 제 1 방법의 제 1 변형에 따라서, 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 갑상선 호르몬 제제를 얻는다:
진공 및 저압에서 조작할 수 있는 설비, 믹서, 및 가열 시스템이 구비된 강철 반응기에, 상기 정의된 바와 같은 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 도입하고; 이렇게 얻어진 덩어리를, 진공 상태에서 계속 저으면서, 약 50℃의 용융점까지 가열한다. 상기 혼합물이 완전히 녹으면, 그 혼합물을 적절한 항온-제어되는 강철 용기로 옮기고, 약 45℃에서 유지시킨다. 이로부터 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계, 예를 들면, "MKSJ ENCAPSULATING MACHINE (SEN JIN SDN.BHD)"로 공급한다.
구체적으로, 고온의 젤라틴 혼합물을, 기계 상의 두 개의 조제 장치로 보내어서, 두 개의 공냉 롤러 상에서, 정해진 일정한 두께의 젤라틴 막 두 개를 형성한다. 상기 두 개의 막을, 동심원을 그리면서 돌아가는 두 개의 캡슐-성형 실린더를 통과시키고, 그 위로는 인젝터 부분이라고 불리는 특수한 가열된 웨지가 있는데, 본 방법에 사용하지는 않는다. 실린더를 통과하면, 캡슐-성형 동공은 두 개의 젤라틴 막으로부터 연질-겔 균일 매트릭스를 만든다. 절단된 연질-겔 균일 매트릭스는 성형 실린더 밑으로, 돌아가는 바구니 안으로 떨어지며, 몇 시간 동안 거기에 머무른 후, 건조용 트레이로 보낸다.
약물첨가되지 않은 젤라틴 혼합물로부터 출발하는 경우, 즉 제 1 방법의 제 2 변형의 경우에도, 과정은 유사하지만, 용융 온도는 더 높게, 약 65℃ 정도로 한 다. 혼합물이 완전히 녹으면, 그 혼합물을 항온-조절되는 적절한 강철 용기로 옮기고, 거기서, 원하는 시간만큼 약 45℃에서 유지시킨다. 그리고 나서 약물첨가된 혼합물을 첨가하고, 균질화시킨 후, 거기로부터 바람직하게는 1 시간 이내에, 혼합물을 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계로 보내어서, 제 1 방법의 제 1 변형에 관하여 상기 설명된 바와 같이 연질-겔 균일 매트릭스의 성형을 완결한다.
실시예 6:
본 발명의 제 1 및 제 2 태양에 따라, 구체적으로 제 2 방법에 따라 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 제제를 얻는다:
본 방법은 제 1 방법의 제 2 변형에 해당하며, 기계로 혼합물을 보내기 전에, 혼합물에 약물첨가된 물질을 첨가하지 않는다.
고온의 젤라틴 혼합물을, 기계 상의 두 개의 조제 장치로 보내어서, 두 개의 공냉 롤러 상에서, 정해진 일정한 두께의 젤라틴 막 두 개를 형성한다. 상기 두 개의 막을, 동심원을 그리면서 돌아가는 두 개의 캡슐-성형 실린더를 통과시키고, 그 위로는 인젝터 부분이라고 불리는 특수한 가열된 웨지가 있다. 약물첨가된 주입 물질을, 교대로 미끄러지면서 작은 관을 통하여 인젝터 부분으로 보내는 정밀 시린지(syringe)를 갖는 조제 펌프로 직접 보내어서, 두 개의 성형 실린더의 동공 내에 함유된 젤라틴 혼합물 내로 일정량의 약물첨가된 주입 물질을 주입한다. 약물첨가된 주입 물질은 젤라틴 혼합물을 통하여 전체로 퍼지게 되고, 이렇게 연질-겔 균일 매트릭스를 형성하고, 이것을 절단하여 성형 실린더 밑으로 회전하는 바구니 내로 떨어뜨리고, 거기서 수 시간 머문 후, 건조용 트레이로 보낸다.
실시예 7:
하기 조성물은 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 1 방법(약물첨가된 용액의 주입 없이 제조; 매트릭스는 글리세롤 함량 높고, 소르비톨/소르비탄 포함하지 않음)에 따라 얻어졌다. 하기 표는, 상기 정의된 바와 같은 건조 상태에서 최종 조성을 나타낸 것이다.
조성 %
성분 묶음 100 104 116 127 130 133 134
젤라틴 61,1 56,59 59 59,25 58,89 59,25 58,89
글리세롤 32,3 37,069 35 34,95 34,73 34,95 34,73
물 6,5 6,309 6 5,75 5,72 5,75 5,72
티타늄 디옥사이드 0,60 0,60
T4 0,029 0,023 0,046 0,046 0,046 0,023 0,023
안정성 시험(ICH에 따라)
두 가지의 다른 포장 조건에서, ICH 지침서에 따라, 각각의 안정성 시험을 수행하였다.
1. - 유리병
가장 높은 습기 차단을 보장하기 위하여, 실리카 겔을 포함하는 마개를 갖는 유리 병에서 안정성 시험을 수행하였다.
Figure 112005005486158-PAT00010
2. -블리스터
블리스터 패키징을 위하여, 2 가지 유형의 플라스틱 물질을 시험하였다: PVC-PVDC 이중층 및 PENTAPHARM ACLAR.
개발 묶음 상에서 수행된 안정성 조절은 두 가지 종류의 플라스틱 물질: 결합된 PVC-PVDC 및 ACLAR 사이에 현저한 차이가 없는 우수한 결과를 나타내었다.
Figure 112005005486158-PAT00011
Figure 112005005486158-PAT00012
실시예 8:
다음 조성은, 본 발명의 제 1 태양에 관한 제 2 방법에 따라 얻어졌다(단일-상 구조에 영향을 주지 않고 매트릭스 전체에 걸쳐서 균일하게 퍼지는 약물첨가된 용액의 주입을 통하여 제조; 매트릭스는 글리콜 함량이 높음; 소르비톨/소르비탄 없음). 하기 표는 상기 정의된 바와 같은 건조 상태의 최종 조성을 나타낸다.
묶음 141/IB-79, 142/IB-79 및 143/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 12,5 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0061 0,0125
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0915 12,488
전체 100,0000 205,0000
묶음 144/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 25 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0122 0,025
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0854 12,475
전체 100,0000 205,0000
묶음 145/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 50 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0244 0,05
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0732 12,450
전체 100,0000 205,0000
묶음 146/IB-79, 147/IB-79, 148/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 75 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0366 0,075
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0610 12,425
전체 100,0000 205,0000
묶음 136/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 100 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0488 0,1
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0488 12,400
전체 100,0000 205,0000
묶음 149/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 125 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0610 0,125
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0366 12,375
전체 100,0000 205,0000
묶음150/IB-79, 151/IB-79, 152/IB-79
레보티록신 연질 젤라틴 매트릭스 150 μg에 대한 조성
성분명 백분율 형식(w/w) 단위량 mg/sgm
활성 성분 레보티록신 나트륨 0,0732 0,15
부형제 젤라틴 가수분해물 8,5366 17,5
젤라틴 80 블룸 1,2195 2,5
글리세롤 85% 8,5366 17,5
무수 글리세롤 28,0488 57,5
젤라틴 150 블룸 47,5610 97,5
정제수 6,0244 12,350
전체 100,0000 205,0000
실시예 9:
실시예 8에 따른 제제에 대하여, 안정성 시험을 하기와 같이 상세하게 수행하였다.
Figure 112005005486158-PAT00013
Figure 112005005486158-PAT00014
Figure 112005005486158-PAT00015
Figure 112005005486158-PAT00016
Figure 112005005486158-PAT00017
Figure 112005005486158-PAT00018
Figure 112005005486158-PAT00019
Figure 112005005486158-PAT00020
Figure 112005005486158-PAT00021
Figure 112005005486158-PAT00022
Figure 112005005486158-PAT00023
Figure 112005005486158-PAT00024
Figure 112005005486158-PAT00025
Figure 112005005486158-PAT00026
Figure 112005005486158-PAT00027
Figure 112005005486158-PAT00028
Figure 112005005486158-PAT00029
Figure 112005005486158-PAT00030
Figure 112005005486158-PAT00031
Figure 112005005486158-PAT00032
Figure 112005005486158-PAT00033
Figure 112005005486158-PAT00034
Figure 112005005486158-PAT00035
Figure 112005005486158-PAT00036
Figure 112005005486158-PAT00037
Figure 112005005486158-PAT00038
결론적으로, 본 발명의 제 1 및 제 2 태양에 따른 연질-겔 균일 매트릭스 내의 갑상선 호르몬 약학 조성물은, 액체 또는 반액체 내용물을 갖는 통상의 연질 캡슐과 달리 환자에 의해 쉽게 나누어짐으로써, 의사에 의해 처방된 개별적인 투여량에 적합화시킬 수 있다.

Claims (24)

  1. 씹지 않고 경구로 복용할 수 있는 연질-겔 균일 매트릭스 내에서 약학적으로 유효한 농도, 바람직하게는 0.001-1 중량%의 갑상선 호르몬, 바람직하게는 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염의 약학 조성물로서,
    상기 매트릭스는 정제 또는 캡슐의 형태 및 크기를 가지며, 상기 약학 조성물은, 건조 상태로 30-68 중량%의 소, 돼지 또는 어류 유래의 젤라틴을 포함하며, 건조 상태로 31-60 중량%의 글리세롤 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 건조 상태로 32-55 중량%의 글리세롤 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 건조 상태로 32.5-50 중량%의 글리세롤 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴이, 3 내지 10 의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5-5 중량%의 에탄올을 포 함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 소르비톨/소르비탄, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 만니톨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 기타 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜을 건조 상태로 3-10 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제, 예를 들면, 연질-겔 균일 매트릭스로부터의 갑상선 호르몬 방출 특성을 변형시키는 고체 첨가제, 또는 보존제 및/또는 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 층 및/또는 섭취를 용이하게 하는 층이 외측에 제공된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. -소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%, 및 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 0.001-1 중량%를 포함하는 약물첨가된 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    -상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 30 내지 55℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    -상기 약물 첨가된 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 공동으로 공급하는 단계,
    -상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    -상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  10. 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 5-45 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 및 물 20-60 중량%를 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    상기 젤라틴 혼합물이 완전히 녹으면, 젤라틴 혼합물의 온도를 45±5℃로 낮추고, 필요한 만큼의 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 및 글리세롤을 포함하는 약물첨가된 혼합물을, 젤라틴 혼합물의 5-10 중량%에 해당하는 양으로 첨가하여, 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻는 단계,
    캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 공급하는 단계,
    상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  11. - 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 글리세롤 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%을 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 공급하고; 동공이 닫히는 시점에, 동공 내에 들어있는 젤라틴 혼합물 양의 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%에 해당하는 약물첨가된 주입 물질을, 특수한 주입기를 이용하여 주입하는 단계로서, 상기 약물첨가된 주입 물질은,
    30-95 중량%의 글리세롤
    0-50 중량%의 에탄올,
    0-50 중량%의 물
    0-50 중량%의 젤라틴,
    필요량의 T3 및/또는 T4
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 단계,
    - 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    - 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-90 중량%의 글리세롤, 0-30 중량%의 에탄올, 0-45 중량%의 물, 5-20 중량%의 젤라틴, 및 필요량의 T3 및/또는 T4을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 씹지 않고 경구로 복용할 수 있는 연질-겔 균일 매트릭스 내에서 약학적으로 유효한 농도, 바람직하게는 0.001-1 중량%의 농도의 갑상선 호르몬, 바람직하게는 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염의 약학 조성물로서, 상기 매트릭스는 정제 또는 캡슐의 형태 및 크기를 가지며, 상기 약학 조성물은 건조 상태로 30-70 중량%의 소, 돼지, 또는 어류 유래의 젤라틴을 포함하며, 건조 상태로 20-60 중량%의 소르비톨/소르비탄 및 1-10 중량%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 건조 상태로 25-55 중량%의 소르비톨/소르비탄 및 1-10 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 건조 상태로 25-50 중량%의 소르비톨/소르비탄 및 1-10 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴이 3 내지 10의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5-5 중량%의 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 상태로 1-10 중량%의 기타 폴리히드록시 또는 폴리에테르 알콜, 바람직하게는 글리세롤, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 만니톨 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제, 예를 들면, 연질-겔 균일 매트릭스로부터의 갑상선 호르몬의 방출특성을 변형시키는 고체 첨가제, 또는 보존제 및/또는 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 층 및/또는 섭취를 간편하게 해주는 층이 외부 상에 제공된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. - 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 용액 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%, 및 T3 및/또 는 T4 또는 이들의 염 0.001-1 중량%를 포함하는 약물첨가된 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    - 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 30 내지 55℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    - 상기 약물 첨가된 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 공동으로 공급하는 단계,
    - 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    - 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 제 13 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  22. - 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 용액 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 및 물 20-60 중량%를 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물이 완전히 녹으면, 젤라틴 혼합물의 온도를 45±5℃로 낮추고, 필요한 만큼의 T3 및/또는 T4 또는 이들의 염 및 글리세롤을 포함하는 약물첨가된 혼합물을, 젤라틴 혼합물의 1-5 중량%에 해당하는 양으로 첨가하여, 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 얻는 단계,
    - 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 상기 약물첨가된 젤라틴 혼합물을 공급하는 단계,
    - 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    - 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 제 13 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  23. - 소, 돼지, 또는 어류 유래의 A 형 또는 B 형 젤라틴 10-50 중량%, 소르비톨/소르비탄 용액 10-50 중량%, 에탄올 0-10 중량%, 물 20-80 중량%을 포함하는 젤라틴 혼합물의 제조 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 65 ℃의 온도로 용융하는 단계,
    - 상기 젤라틴 혼합물을, 캡슐 형성용 "로터리 다이" 형 기계의 성형 실린더의 동공으로 공급하고; 동공이 닫히는 시점에, 동공 내에 들어있는 젤라틴 혼합물 양의 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%에 해당하는 약물첨가된 주입 물질을, 특수한 주입기를 이용하여 주입하는 단계로서, 상기 약물첨가된 주입 물질은,
    25-95 중량%의 글리세롤
    0-50 중량%의 에탄올,
    0-50 중량%의 물
    0-50 중량%의 젤라틴,
    필요량의 T3 및/또는 T4
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 단계,
    - 상기와 같이 "로터리 다이" 기계로부터 형성된 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 절단하여 취하는 단계, 및
    - 상기 연질-겔 균일 매트릭스 형태의 약학 조성물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 제 13 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 약물첨가된 주입 물질은, 50-95 중량%의 글리세롤, 0-30 중량%의 에탄올, 5-45 중량%의 물, 0-20 중량%의 젤라틴 및 필요량의 T3 및/또는 T4를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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