CN113993584A - 用于递送拉多替吉的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含拉多替吉的组合物，包括其方法和用途，所述组合物是结肠递送组合物。
Description
发明背景
由受损的线粒体功能导致的并且导致活性氧物质的过量产生的氧化应激在阿尔茨海默病(AD)的病因学中起关键作用(Sayre等人2008；Smith等人2005)。AD中受损的线粒体功能(Valla等人2001)伴随着小神经胶质的激活，该激活增加了促炎性细胞因子的释放(Maccioni等人2009；Mangialasche等人2009)。在AD的发展之前已经在患有轻度认知损害(MCI)的受试者的脑中观察到氧化应激和小神经胶质的激活(Butterfield等人2007；Okello等人2009；Yasuno等人2012；Pardo等人2017)。
拉多替吉(ladostigil)(方案1)6-(N-乙基，N-甲基，氨基甲酰氧基)-N-炔丙基-1(R)-氨基茚满酒石酸盐可以保护神经元细胞免受由氧化应激诱导的损伤(Weinstock等人2001)并且刺激抗氧化酶的活性(BarAm等人2009)。它还可以减少促炎性细胞因子从激活的小神经胶质中的释放(Panarsky等人2012)。向老龄大鼠长期施用拉多替吉防止识别和空间记忆的下降(Weinstock等人2011，2013)以及小神经胶质形态学及其相关基因以脑区域特异性的方式的改变(Shoham等人2018)。
方案1-拉多替吉
在患有MCI的人类受试者的2期研究中，有迹象表明拉多替吉可以减缓情景记忆(episodic memory)、全脑和海马体积的下降以及向痴呆的进展(Schneider等人2019)。
拉多替吉从胃肠道吸收良好，并且在人类和啮齿类动物物种的口服施用之后15分钟内可以在血液中检测到。然而，在施用之后的峰值时间，这些血液水平的受试者间变异性(inter subject variability)非常高，其中无论施用的剂量如何，变异系数都超过100％。(表1)。这是不合意的，并且可能加剧响应于通过拉多替吉对潜在患者的治疗的任何变异性。血液水平的宽的个体间变异可以解释该药物在临床试验中的治疗效果为什么并不明显。
表1.在单次口服剂量之后小鼠、大鼠和人类受试者的血浆中拉多替吉的浓度
数据以ng/ml，平均值±STD表示。Lado＝拉多替吉。NT＝未测试；BL＝低于检测水平。实验在称重为25g-30g的雄性ICR小鼠(Moradov等人2015)和称重为250gm-270gm的Wistar大鼠中进行。在每个时间点有至少10只动物。可检测的拉多替吉的最低浓度是50pg/ml。人类中的测量由Parexel在6名18-40岁的正常健康受试者中进行。拉多替吉的测量由Biogal Pharmaceutical Co.Ltd.(Debrecen,Hungary)使用经验证的LC/MS/MS方法进行。可检测的拉多替吉的最低浓度是2ng/ml。()代表变异系数。
因此，对于递送拉多替吉的新颖方法存在需求，该新颖方法将减少口服给药之后血液水平的宽个体间变异。
发明概述
本发明提供了一种包含拉多替吉的组合物，其中所述组合物是结肠递送组合物。在另一个方面中，本发明提供了一种包含拉多替吉的组合物，其被配制用于结肠递送。本发明还提供了一种包含拉多替吉的结肠靶向的组合物。
当提及拉多替吉时，其应当被理解为涵盖上文方案1中表示的化合物，并且包括其任何前药、其代谢物、对映异构体、对映异构体混合物、其共轭酸/共轭碱形式及其任何组合。拉多替吉是一种神经保护剂，其在治疗神经退行性紊乱如阿尔茨海默病、路易体病(Lewy body disease)和帕金森病中是有效的。其充当伪可逆乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，以及不可逆单胺氧化酶B抑制剂。拉多替吉还具有抗抑郁作用，并且还可以用于治疗在这样的疾病中常见的抑郁和焦虑。
除了在比抑制这些酶的浓度更低的浓度观察到的拉多替吉的神经保护性质之外，拉多替吉还增强了如GDNF和BDNF这样的神经营养因子的表达，并且可能能够经由诱导神经发生来逆转神经退行性疾病中观察到的一些损伤。
当提及配制用于结肠递送的组合物和/或结肠递送组合物和/或结肠靶向的组合物时，其应当被理解为涵盖允许在上部胃肠(GI)道中没有吸收(或具有最小吸收)的情况下专门通过结肠的药物递送的任何制剂。这种类型的施用允许在最小全身性吸收的情况下较高浓度的药物到达结肠。结肠内容物具有较长的保留时间(长达5天)，并且结肠粘膜能够促进药物的吸收，这使得该器官成为用于药物递送的理想部位。药物可以经由口服或直肠途径递送到结肠。
因此，在一些实施方案中，本发明的组合物是口服组合物(即所述组合物通过口腔和/或其粘膜被施用)。在其他实施方案中，本发明的组合物是直肠组合物(即所述组合物通过直肠腔和/或其粘膜被施用)。
在一些实施方案中，本发明的结肠递送组合物呈选自以下的形式：结肠特异性前药载体、结肠特异性生物可降解递送系统、基于基质的系统(matrix-based system)、定时释放系统(time release system)、生物粘附系统、多颗粒系统、基于多糖的递送系统、具有结肠靶向包衣的组合物、渗透/压力控制递送系统、脉冲塞囊系统(pulsincap system)及其任何组合。
当提及结肠特异性前药载体时，其应当被理解为涵盖一旦被酶诸如结肠中的酶水解就释放活性成分的药物分子的任何无活性衍生物。为了优化对结肠特异性的药物递送，这种水解的程度在胃肠道的上部部分应当最小，并且在结肠中应当大得多。
当提及结肠特异性生物可降解递送系统时，其应当被理解为涉及包括以下药物分子的任何类型的递送系统：所述药物分子被设计成专门在结肠细菌和/或由结肠细菌产生的酶的存在下降解。结肠包含许多厌氧细菌物种，其通过发酵底物诸如尚未被消化的聚合物来获得其能量。拟杆菌、真细菌、梭菌、肠球菌和肠杆菌是这些结肠特异性物种的一些实例，并且它们产生许多酶，诸如葡糖醛酸酶、木糖苷酶、硝基还原酶和偶氮还原酶来发酵聚合物。
当提及基于基质的系统时，其应当被理解为涉及将药物分子包埋在至少一种聚合物基质中，该聚合物基质将药物分子捕获在其中并且将其在结肠中释放的任何递送系统。这些基质可以是pH敏感的或生物可降解的。
定时释放系统包括基于在指定时间量之后在结肠中被释放的药物分子的制剂。这种方法取决于通过小肠的通过时间(transit time)，其典型地在3h和4h之间。
生物粘附系统允许制剂在结肠内保持接触持续长的时间段，以帮助其中的药物分子的靶向吸收。在一些实施方案中，已经用于生物粘附制剂的聚合物包括但不限于聚卡波非、聚氨酯、聚环氧乙烷及其任何组合。
多颗粒系统指的是被配制成具有较小粒度的颗粒物质的递送系统，所述颗粒物质能够快速到达结肠，因为它们更容易穿过GI道。微球是多颗粒系统的一个实例，其可以装载有用于结肠递送的药物。使用生物可降解组分制备的微球可以被巨噬细胞吸收。
当提及基于多糖的递送系统时，其应当被理解为涉及被结肠酶降解并且对生物体无害的任何类型的多糖(包括但不限于果胶、壳聚糖、硫酸软骨素、半乳甘露聚糖、直链淀粉及其任何组合)。多糖用于药物分子的薄膜包衣，但还包括基质系统和压缩包衣。例如，果胶是亲水性多糖，其由于其胶凝能力，可以改变药物释放。不溶性聚合物诸如乙基纤维素(EC)通常与果胶在包衣层中混合，以帮助降低水渗透性并且保护药物核心。
当提及具有结肠靶向包衣的组合物时，其应当被理解为涉及将药物分子并入至少一种pH敏感的聚合物中的组合物通过保护活性成分免受胃和邻近的小肠的酸性pH影响而允许延迟释放。然后，这些聚合物在末端回肠的更碱性的pH中分解，从而向结肠提供靶向药物递送。在结肠靶向药物递送系统的设计中常用的pH敏感的聚合物的一些非限制性实例包括基于甲基丙烯酸的聚合物，其还被称为
肠溶性聚合物在胃的酸性环境中是对溶解有抗性的，但在肠的较高pH值可以溶解。此外，具有这些聚合物的包衣被设计成是相对厚的，以延长其溶解并且提供受控或延长的药物释放。除了肠溶性聚合物之外，酸溶性聚合物也可以用于结肠靶向制剂。
压缩包衣(片剂中的片剂(tablet-in-a-tablet))，还被称为B干包衣，是一种片剂包衣技术，其中核心片剂(包含药物)在压片机上用包衣赋形剂(粉末)包覆。
可破裂的膜包衣允许药物在经历由核心内流体静压引起的定时破裂之后被释放。由于这些聚合物膜是可渗透的，水的流入和随后亲水性聚合物的溶胀可以引发破裂。可渗透的膜包衣允许水穿过并且溶解包含药物的核心，但聚合物包衣本身是不溶性的。
这些包衣在暴露于含水介质之后不破裂，因为它们是可渗透的并且是对溶解有抗性的。此外，这些包衣中的材料在水的流入之后不膨胀。由于药物在溶解之后需要时间从核心中扩散出去，这导致了在药物释放发生之前的滞后期。
另一种类型的时间依赖性包衣是半透膜包衣，其与可渗透的包衣的相似之处在于它们对水是可渗透的。然而，这些包衣对溶质是不可渗透的。水由于渗透压而向制剂的片剂核心中移动，并且当系统内的流体静压超过在程序化的滞后期之后的渗透压时，在外膜上的小孔允许已经溶解在含水介质中的药物被泵送出。
当提及渗透/压力控制递送系统时，涉及利用蠕动运动的递送系统，所述蠕动运动导致大肠的腔压力(luminal pressure)比小肠的腔压力增加更多，因为其内容物由于水的再吸收而更粘稠。由于较高的结肠压力，这些系统允许药物被递送到结肠而不是小肠。
OROS-CT是由渗透压调节的系统的实例。其由硬明胶胶囊组成，所述硬明胶胶囊在小肠的pH中溶解并且允许水进入单元。然后，这使其溶胀，并且药物被挤出(3)。每个胶囊内可以存在多达5个-6个单元，并且每个单元被药物不可渗透的肠溶包衣包围，所述药物不可渗透的肠溶包衣防止水进入胃的酸性环境。然而，一旦胶囊进入小肠的较高pH，这种包衣就溶解并且水进入。在肠溶包衣内存在半透膜，该半透膜围绕渗透推进隔室(osmotic pushcompartment)以及药物隔室。水导致推进隔室溶胀并且在药物隔室中形成凝胶，该凝胶通过紧接着药物隔室的膜被挤出孔。药物流出的速率取决于水进入的速率。为了防止在小肠中的药物释放，这些系统还可以被设计成使得在肠溶包衣溶解和药物释放之间存在滞后时间。
定时释放系统与pH敏感性质的整合可以在实现结肠靶向递送中是有益的。脉冲塞囊系统是利用这两种技术的制剂的一个实例。该系统由包含药物的水不溶性胶囊主体、密封该胶囊主体的开口端的水凝胶塞和覆盖水凝胶塞的水溶性盖组成。此外，胶囊包覆有酸不溶性膜包衣，该酸不溶性膜包衣防止药物在胃中被释放。当这种肠溶包衣在小肠中溶解时，水凝胶塞开始溶胀。塞的溶胀允许在药物被释放之前的滞后时间，并且滞后时间的量取决于塞的长度和其被插入的程度。
在一些实施方案中，所述活性分子拉多替吉还被配制用于持续释放、立即释放、改性释放、延迟释放、延长释放(extended release)、延长释放(prolonged release)、长效释放及其任何组合。
在一些实施方案中，本发明的所述组合物是液体剂型(例如，灌肠剂)。在一些其他实施方案中，本发明的所述组合物是固体剂型(例如，栓剂、胶囊和片剂)。在另外的实施方案中，本发明的所述组合物是半固体剂型(例如，凝胶、泡沫、软膏和乳膏)。
在一些实施方案中，本发明的所述组合物是灌肠剂。在这些实施方案中，所述剂型包含在溶液、悬浮液或乳液中的药物(拉多替吉)。此外，在这些实施方案中，使用一次性容器(诸如具有用于直肠插入的延伸尖端(extended tip)的塑料挤压瓶)来施用所述灌肠剂。
在一些实施方案中，本发明的所述组合物是栓剂。在这些实施方案中，所述组合物是固体剂型，包含分散或溶解在合适的碱中的药物(拉多替吉)。药物典型地在制造期间与栓剂赋形剂混合，以形成均质系统。栓剂通常包含亲脂性基底(例如，可可脂、椰子油、氢化植物油和硬脂肪(hard fat))或亲水性基底(例如，甘油明胶和聚乙二醇)。亲脂性基底与体液不混溶，并且在体温容易熔化以在粘膜表面上释放药物，而亲水性基底需要溶解在生理液体中用于药物释放。
在一些实施方案中，所述栓剂是中空型栓剂。中空型栓剂在中心包含中空的空间，该中空的空间填充有呈固体、液体或半固体形式的药物。栓剂的固体外壳可以包含亲水性或亲脂性的基底材料，并且可以并入其他成分以赋予另外的释放性质，诸如粘膜粘附和持续释放。
在其他实施方案中，所述栓剂是浅凹型栓剂(dimple-type suppository)。浅凹型栓剂在包埋药物的表面上具有一个或更多个浅凹。有人提出，将药物集中在栓剂的表面上的有限区域将导致在施用于直肠中时较高的药物释放和吸收的速率。此外，将药物浓度限制在栓剂的表面增加了其与直肠粘膜表面的接触，并且产生用于药物在粘膜上的被动吸收的浓度梯度。
在一些实施方案中，本发明的所述组合物呈凝胶的形式。在其他实施方案中，本发明的所述组合物呈泡沫的形式。凝胶和泡沫制剂通常需要使用涂药器(applicator)，该涂药器必须在剂量施用之前填充有药物制剂。直肠凝胶是半固体制剂，其包含被捕获在聚合物网络中的溶剂，以产生粘滞稠度(viscous consistency)。凝胶的粘度可以通过添加共溶剂(例如，甘油和丙二醇)和电解质来改变。
在一些实施方案中，本发明的组合物是液体栓剂。在一些实施方案中，液体栓剂包含热敏聚合物、粘膜粘附聚合物或热敏聚合物和粘膜粘附聚合物的组合。泊洛沙姆是药物制剂中常用的热敏聚合物。粘膜粘附聚合物(例如，卡波姆、海藻酸钠、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素)已经与热敏聚合物组合使用，以改善凝胶强度和粘膜粘附。应当注意的是，纤维素醚聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素)也具有控制释放特性。这些水凝胶能够随着时间经过而溶胀，这也将允许包封的药物以连续的速率被释放。
在一些实施方案中，本发明的组合物是泡沫。泡沫通常被认为是胶体剂型，其具有包含发泡剂的亲水性液体连续相和遍布其中分布的气体分散相。在直肠施用之后，它们在粘膜表面上从泡沫状态转变为液态或半固态。泡沫的结构受到诸如以下的参数影响：发泡剂的浓度和性质、系统的pH和温度以及液相的粘度。发泡剂是两亲性物质，其对泡沫的产生和稳定化是重要的。分子包含可溶于水相的亲水性组分和形成胶束以最小化与水相接触的疏水性组分。
在一些实施方案中，所述组合物是用于直肠递送的纳米颗粒系统。
在另一个方面中，本发明提供了一种用于治疗阿尔茨海默病的本发明的组合物，所述阿尔茨海默病包括其状况和症状。
在另外的方面中，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述阿尔茨海默病包括其状况和症状；所述方法包括施用包含拉多替吉的组合物，其中所述组合物是结肠递送组合物。
在另外的方面中，本发明提供了一种包含拉多替吉的组合物，其中所述组合物是结肠递送组合物，其用于治疗轻度认知损害，包括其状况和症状。
在另外的方面中，本发明提供了一种治疗轻度认知损害的方法，所述轻度认知损害包括其状况和症状；所述方法包括施用包含拉多替吉的组合物，其中所述组合物是结肠递送组合物。
当涉及轻度认知损害(MCI)时，其应当被理解为涉及在正常衰老的预期的认知衰退和更严重的痴呆衰退之间的受试者的状况。其可能涉及关于记忆、语言、思维和判断的问题中的至少一个，这些问题比正常的年龄相关的变化更大。
本发明的详细描述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述熟知的方法、程序和组分，以免使本发明模糊。
实施例1：大鼠中拉多替吉的口服施用和直肠施用的比较
方法：称重250g-270g的雄性Wister大鼠被用于这些实验。拉多替吉通过灌胃以5mg/kg的剂量(体积0.25ml-0.27ml)被施用。在其他大鼠中，经由被轻柔地插入直肠中并且向前推动以到达结肠的插管施用相同剂量的拉多替吉。大鼠在拉多替吉施用之后0min、15min、30min、60min或120min用异氟烷麻醉，并且通过断头被处死。将脑去除，并且皮质被小心地解剖并在-80℃储存，直到进一步分析。将血液收集在肝素化的Eppendorf管中，在4℃、以20,800g离心持续10min，并且将血浆在-80℃储存直到进一步分析。
在用甲醇沉淀在血浆和皮质提取物中的蛋白质之后，制备样品用于LC-MS分析，如Moradov等人(2015)中描述。简言之，将750ng/ml的卡巴拉汀(内标)添加至50μl的血浆或在脑均化之后的上清液中，并且用HPLC级MeOH提取拉多替吉。将75μl的双蒸馏水(DDW)添加至150μl的上清液中，以给出DDW:MeOH 1:1的最终比率。样品通过0.45μm GHP膜过滤并且注入到LC-MS机器中。LC-MS分析也如Moradov等人(2015)中描述的进行。
拉多替吉和卡巴拉汀由AB Sciex(Framingham,MA,USA)Triple QuadTM 5500质谱仪以正离子模式通过电喷雾电离(ESI)和多反应监测(MRM)采集模式进行检测。数据采集和分析在Dell Optiplex 960计算机上用由AB Sciex发行的Analyst 1.6.2软件进行。在每批样品之前进行定量校准(0ng/ml-100ng/ml)。校准曲线(y＝a+bx)通过测量的峰面积(y)相对于添加到生物基质中的浓度(x)的线性最小二乘回归获得。血浆和皮质中拉多替吉的定量限(LOQ)是50pg/ml。
表2.在大鼠的5mg/kg的口服施用或直肠施用之后在血浆和脑(皮质)中的拉多替吉的浓度
数据以平均值±STD表示，对于血浆以ng/ml表示，对于皮质以ng/g表示，对于血浆为至少15只大鼠的组，并且对于皮质为至少10只的组。显著高于口服治疗之后的浓度*p<0.05(2尾)。()＝变异系数。
人类受试者中施用的发展：对于在人类受试者中拉多替吉的结肠施用，使用将药物完整转移到结肠的制剂，药物将从结肠到达体循环。结肠递送具有另外的优势：(a)该器官中典型的特异性酶活性可以用于以预先设计的速率连续侵蚀糖类聚合物，以产生零级释放动力学；(b)结肠上皮的均匀构造，连同其腔中的长停留时间，产生了具有向循环中恒定药物输入(零级释放)的均质贮库样器官(homogenous reservoir-like organ)。已经表明，结肠药物施用之后的PK概况与静脉内输注之后获得的PK概况相似(但低一个数量级)。
结肠制剂：口服施用的结肠制剂的设计考虑了两个主要的先决条件：(a)小肠的腔中的稳定性(即完整通过直到到达回肠-盲肠连接处的能力)，(b)结肠的腔中的缓慢侵蚀，以导致截留的拉多替吉以预定速率的缓慢释放。该制剂由先前开发的IP保护的技术修改，所述技术也已经被验证了安全性。如果必要，可以使用保护性包衣和结肠特异性生物可降解基质的混合物，其实例被示出(Amidon等人，2015；Handali等人；2018)。
虽然本发明的某些特征已经在本文中被说明和描述，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求意图涵盖落在本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。
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Claims (7)
1.一种组合物，包含拉多替吉，所述组合物是结肠递送组合物。
2.一种组合物，包含拉多替吉，所述组合物被配制用于结肠递送。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，是口服组合物。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，是直肠组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，选自结肠特异性前药载体、结肠特异性生物可降解递送系统、基于基质的系统、定时释放系统、生物粘附系统、多颗粒系统、基于多糖的递送系统、具有结肠靶向包衣的组合物、渗透/压力控制递送系统、脉冲塞囊系统及其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，用于治疗轻度认知损害，所述轻度认知损害包括其状况和症状。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，用于治疗阿尔茨海默病，所述阿尔茨海默病包括其状况和症状。
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