CN105209025A - 包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于口服给药的膜制剂及其制备方法，所述膜制剂包括他达拉非游离碱。本发明提供一种膜，通过添加少量分散稳定剂，在该膜中他达拉非游离碱的分散稳定性达到最大，没有当使用本领域已知的其它分散稳定剂时可能出现的独特的芳香或气味，且极小可能将会发生他达拉非游离碱颗粒的结块现象，并可以明显降低在生产过程中产生的气泡量。

Description

包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式
技术领域
本公开内容涉及一种含他达拉非游离碱(tadalafilfreebase)作为活性成分的膜制剂及其制备方法。更为具体地，本公开内容涉及一种具有含量均匀度和分散均匀度的含他达拉非游离碱的膜，以及一种制备具有含量均匀度和分散均匀度的含他达拉非游离碱的膜的方法。
本申请主张于2013年4月11日在韩国递交的韩国专利申请No.10-2013-0040084的优先权，在此全文引入该专利申请的公开内容作为参考。
背景技术
的活性成分--他达拉非(Tadalafil)已被用于治疗男性勃起功能障碍。的处方信息将这一产品描述为以含他达拉非的膜包覆的、杏仁状的口服药品，并记载了下述非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石、二氧化钛以及乙酸甘油酯(参见http://pi.lilly.com/us/cialis- pi.pdf)。
他达拉非的化学名称为(6R-反式)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2甲基吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，即(6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione。他达拉非(CAS#171596-29-5)具有如下所示的结构：
他达拉非是一种固体，几乎不溶于水，已知其可微溶于某些有机溶剂，诸如甲醇、乙醇和丙酮。美国专利No.6,841,167公开“他达拉非在25℃时的水溶解度为约2μg/mL水”。
当在未充分溶解的状态下或在分散的或悬浮的状态下制造他达拉非时，由于强斥水性而会导致制备溶液的膜的层分离以及活性成分的不均匀。这种层分离和不均匀发生在制备该膜制备溶液、以及传送以包覆该膜制备溶液、和包覆之后的干燥的过程中。
为了克服他达拉非的强疏水性所致的极差的水溶解度，采用了多种技术。美国专利No.6,841,167报道了一种药物制剂，该制剂包含“自由药物”形式的他达拉非与稀释剂、润滑剂、亲水粘合剂和崩解剂的混合物。此外，美国专利6,821,975公开了“自由药物微粒”型的他达拉非“包括化合物的颗粒，其中至少90％的所述颗粒具有小于约40微米的粒径”，限制了他达拉非的粒径。
然而，所有这些方法都是关注他达拉非溶解度的改善，因此还存在着试图克服他达拉非的强疏水特性的需求。
发明内容
技术问题
本公开内容旨在提供一种含他达拉非游离碱的膜制备溶液、膜以及利用分散稳定剂制备含他达拉非游离碱的膜的方法，在所述含他达拉非游离碱的膜制备溶液中，分散稳定剂以小于常规用作分散稳定剂的化合物的量存在，所选择的分散稳定剂是为了在膜中均匀分散而无结块现象，而不是为了基本上溶解他达拉非游离碱。
技术方案
为实现上述目的，本公开内容提供一种含他达拉非游离碱的膜，其中，在含他达拉非游离碱的膜制剂中包括聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物作为分散稳定剂。本发明还提供含他达拉非游离碱的膜制备溶液，以及它们的制备方法。
更为具体地，本公开内容提供一种含他达拉非游离碱的膜，其中膜制剂包括作为活性成分的他达拉非游离碱，和作为分散稳定剂的聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物。
此外，本公开内容提供一种含他达拉非游离碱的膜制备溶液，包括作为活性成分的他达拉非游离碱，以及作为分散稳定剂的聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物。
由于他达拉非游离碱的强疏水性，他达拉非游离碱难以在水溶液状态下制备膜。因此，本公开内容是意欲利用他达拉非游离碱的强疏水性，而不是克服这一特性。本公开内容是基于这样的发现：藉由基于他达拉非游离碱的强疏水性而将他达拉非游离碱分散(或悬浮)在聚合物溶液中，而不是将他达拉非游离碱基本上溶解在聚合物溶液中，可以获得具有适于个体剂量适应的厚度和尺寸且含有所需含量的他达拉非游离碱以及所需性能的膜。
具体地，当使用聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物作为分散稳定剂来分散(或悬浮)他达拉非游离碱时，即使是很小量也可以使他达拉非游离碱在膜中的分散稳定性增至最大，并消除或减少在制备了膜制备溶液之后将会发生的他达拉非游离碱颗粒的结块现象的可能性，以及显著地降低在制备过程中产生的气泡量。此外，本公开内容是基于这样的发现：其优点在于摒除了当使用本领域已知的其它分散稳定剂(和/或表面活性剂)，例如月桂基硫酸钠(SLS)时的独特芳香或气味出现。
在本公开内容中，所述膜可以还被称为条带、口腔溶解膜(ODF)、或口腔崩解膜(ODF)，并且代表一种制剂，该制剂是粘附到口腔中或在口腔中溶解，精确地说，是在舌头或口腔粘膜上，或在舌头下。根据本公开内容的膜制剂具有无需饮用水来服用药剂且携带方便的优点。
如在本文中所用，“分散(或悬浮)而非基本上溶解”是指全部他达拉非游离碱的15wt％或以下，优选10wt％或以下，更优选7wt％或以下，更加优选4wt％或以下，最为优选2wt％或以下溶解在聚合物溶液中。
在根据本公开内容的膜制剂中，由于他达拉非游离碱基本上不溶解，所以不会与成膜聚合物相互作用，可以预计到这是作为因素之一导致了所得到的膜表现出所需性能，但是本公开内容并不局限于这一理论。
在本公开内容中，其特征在于使用聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂以便在所述膜中均匀地分散他达拉非游离碱。当使用聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂时，不仅存在使得他达拉非游离碱在所述膜中的分散稳定性增至最大而非溶解他达拉非游离碱的功效，还消除或减少了在制备了膜溶液之后将会发生的他达拉非颗粒的结块现象的可能性。
在本公开内容中，聚乙二醇类聚合物是由以下化学式1所示单体的均聚物或共聚物：
[化学式1]
其中，R是氢或具有1-6个碳原子的烷基，且所述烷基是线性的或支链的饱和低级脂肪烃，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基，且最优选地，R是氢。当在上述化学式中的R是氢时，上述化学式所示单体是聚乙二醇(PEG)。
n是1-300的整数，优选5-100，更为优选10-50，且最优选11-35。
上述化学式1所示单体的均聚物是仅由上述化学式1所示单体形成的聚合物，上述化学式1所示单体的共聚物是由上述化学式1所示单体和可与该单体共聚的其它单体所组成的聚合物。
在本公开内容中，上述化学式1所示单体和其它可与该单体共聚的适宜的单体包括乙烯醇类。所述乙烯醇类聚合物包括，例如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙烯-乙烯醇(ethylenevinylalcohol)，最优选聚乙烯醇。
在本公开内容中，上述化学式1所示单体的最优选实例为聚乙二醇，在这种情形下，聚乙二醇类聚合物可以是聚乙二醇均聚物或聚乙二醇共聚物。此外，聚乙二醇共聚物的最优选实例是聚乙烯醇-聚乙二醇。
聚乙二醇类聚合物可具有介于200g/mol和10,000,000g/mol之间的分子量，但在均聚物的情形下，该分子量可优选介于200g/mol和35,000g/mol之间，更优选地介于200g/mol和10,000g/mol之间，和最优选地介于200g/mol和600g/mol之间。当使用具有低于200g/mol或高于35,000g/mol的分子量的聚乙二醇类聚合物时，很难将他达拉非游离碱的分散稳定性增至最大，且发生结块的可能性很高。举例来说，根据一具体的实施方式，使用具有类似于聚乙二醇类聚合物的化学结构但是相对高的分子量的聚环氧乙烷(PEO)作为分散稳定剂，则不可能使他达拉非游离碱稳定且有效地分散，这与使用聚乙二醇类聚合物作为分散稳定剂的情形完全相反。
聚乙二醇类聚合物在室温(25℃)是以液体或固体存在，当其分子量高于或等于700g/mol时，在室温(25℃)是以片状或粉末状的固体存在且熔点与分子量成比例增长，当其分子量低于700g/mol时，在室温(25℃)是以液体存在。对于聚乙二醇类聚合物，在本公开内容中，优选使用液体聚乙二醇类聚合物作为分散稳定剂，固体聚乙二醇类聚合物可通过在高于或等于其熔点的温度加热使之变成液体后使用。液体状态的或变为液体状态的聚乙二醇类聚合物可以将他达拉非游离碱均匀地分散在水溶液中而没有分离的有机溶剂。
在本公开内容中，乙烯基吡咯烷酮类聚合物是包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为单体的均聚物或共聚物。乙烯基吡咯烷酮均聚物是仅由N-乙烯基-2-吡咯烷酮形成的聚合物，乙烯基吡咯烷酮共聚物是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮和其它可与N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚的单体所组成的聚合物。
在本公开内容中，其它可与N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚的单体是醋酸乙烯酯类聚合物，且该醋酸乙烯酯类聚合物最优选为醋酸乙烯酯。
在本公开内容中，乙烯基吡咯烷酮类聚合物优选地包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物。
在本公开内容中，作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物可以基于干燥膜总重的0.2wt％-20wt％，优选0.3wt％-10wt％，最优选2wt％-5wt％的量存在。例如，当作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物少于0.1wt％时，在制得的膜中会发生他达拉非游离碱颗粒的结块现象并且不能做到他达拉非游离碱的均匀分散，当作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物高于20wt％时，这是不经济的且通过添加过量的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物会出现独特的气味和芳香。
在本公开内容中，通过使用乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物作为分散稳定剂，可以减少所用的其它添加剂的量，例如，为了将他达拉非游离碱较之单纯悬浮在聚合物溶液中更为稳定地分散于聚合物链间以便减少他达拉非游离碱颗粒的结块或抑制层分离而添加的添加剂。例如，可减少制备该膜所需的分散稳定剂、增塑剂和表面活性剂的使用总量。因此，分散稳定剂、增塑剂和表面活性剂的总含量可以是干燥膜总重的1wt％-90wt％，优选1wt％-70wt％，更优选1wt％-50wt％，和最优选10wt％-15wt％。此外，作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物可以是基于用于制备所述膜的表面活性剂、增塑剂和分散稳定剂的总重的5wt％-90wt％，最优选10wt％-20wt％。当此含量低于5wt％或高于90wt％时，很难稳定地分散他达拉非游离碱。在根据本公开内容的膜制备溶液中所包括的增塑剂包括但不限于，例如甘油、山梨醇、丙二醇或它们的混合物。此外，在根据本公开内容的膜制备溶液中所包括的表面活性剂和/或分散稳定剂包括但不限于，例如聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylenealkylether)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylenecastoroil)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethyelenstearate)、琥珀辛酯钠(docusatesodium)、月桂基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)、山梨糖醇酯(sorbitanester)或它们的混合物。
本公开内容的特征在于通过基于他达拉非游离碱的强疏水性而将他达拉非游离碱分散(悬浮)在聚合物溶液中，而不是通过将他达拉非游离碱基本上溶解于聚合物溶液中，来制备具有最大化的分散稳定性的膜配方。因此，优选90wt％或以上的溶剂，更优选95wt％或以上的溶剂，以及更加优选98wt％或以上的溶剂是水，以避免他达拉非游离碱被溶解。考虑到诸如在涂覆膜制备溶液时的干燥速率和厚度、以及膜制备溶液的粘度之类的各个方面，对每1重量份的干燥后剩余的膜组成材料，在生产膜时所用的溶剂的量优选0.7重量份-4重量份，优选1.3重量份-3.3重量份。
至于在本公开内容中所用的形成膜所用的聚合物，出于本公开内容的目的，较为优选的是使用具有15cp或以下(优选介于1cp和15cp之间)的粘度(于2wt％水溶液中测得)的聚合物。这就是说，当使用这一聚合物时，在如之前所述的生产过程和所得膜的性能方面是比较优选的，而且除此之外，还具有在口腔中快速崩解的优点。较为优选地，15cp或以下的聚合物的实例包括支链淀粉、低密度羟丙基纤维素、低密度羟丙基甲基纤维素。
然而，出于本公开内容的另一目的(例如，为了增加膜的强度)，较为优选的是使用少量的高粘度聚合物(与15cp或以下的聚合物一起)，所述高粘度聚合物具有于2wt％水溶液中测得的50cp或以上的粘度，在这种情形下，按照干燥之后的膜的总重计，50cp或以上的高粘度聚合物的含量优选20wt％或以下，更优选10wt％或以下，更加优选5wt％或以下，和最优选3wt％或以下。更为优选地，50cp或以上的聚合物的实例包括黄原胶、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、褐藻酸、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、瓜胶和羧甲基纤维素钠。在本公开内容中形成膜所用的聚合物包括但不限于，例如，支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、支链淀粉、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、聚维酮、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙烯醇、褐藻酸、卡拉胶(carrageenan)、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、凝胶或它们的组合物。
因此，按照一具体实施方式，本公开内容提供一种膜或一种膜制备溶液，包括他达拉非游离碱、作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物以及羟丙基纤维素，且通过这一组合，可以更为有效地实现本公开内容的目的。更优选地，本公开内容提供一种膜，包括基于干燥膜的总重计，10wt％-30wt％的他达拉非游离碱、0.2wt％-20wt％的作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物以及20wt％-80wt％的羟丙基纤维素。
此外，在本公开内容中，膜制备溶液可以包括甜味剂、香味剂或着色剂。
本公开内容提供一种制备含他达拉非游离碱的膜的方法，在该方法中，通过干燥由添加作为分散稳定剂的乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物而在其中分散有他达拉非游离碱的聚合物溶液来制备含他达拉非游离碱的膜。
根据本公开内容的膜可以通过干燥聚合物溶液来制备，在所述聚合物溶液中，通过添加乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物作为分散剂将他达拉非游离碱进行分散。更优选地，通过将根据本公开内容的含有经溶解的聚合物的膜制备溶液进行干燥来制备膜，在所述膜制备溶液中，使用超过或等于90wt％的溶剂和利用干燥膜总重的0.2wt％-20wt％的分散稳定剂来将10wt％-30wt％的他达拉非游离碱进行分散，聚合物的含量可以是干燥膜总重的20wt％-80wt％。更为优选地，根据本公开内容的膜可以另外包括增塑剂、表面活性剂和/或分散稳定剂、以及乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物分散稳定剂，乙烯基吡咯烷酮类聚合物和/或聚乙二醇类聚合物分散稳定剂和增塑剂、表面活性剂和/或分散稳定剂的总含量可以是干燥膜总重的1wt％-90wt％。
有益效果
根据本公开内容，通过添加少量聚乙二醇类聚合物作为分散稳定剂，可提供一种具有最大的他达拉非游离碱分散稳定性的膜，没有当使用本领域已知的其它分散稳定剂时可能出现的独特的芳香或气味，且极小可能将会发生他达拉非游离碱颗粒的结块现象，并可以显著降低在生产过程中产生的气泡量。
具体实施方式
以下，将详细描述本公开的实施方式以帮助理解本公开内容。然而，本公开内容可以不同形式得以实施和不应被解释为受限于下面所提供的各实施方式。相反地，提供这些实施方式以便使得这一公开将本公开的范围完全传达给本领域的普通技术人员。
<含他达拉非游离碱的膜配方的制备>
按照下述制备含他达拉非游离碱的膜制剂。将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散稳定剂加入到纯化水中，搅拌至在该纯化水中溶解或分散，向其中加入他达拉非游离碱。随后，利用均质器(UltraturraxT-25,IKA)进行均化。向其中加入聚合物，并利用同样的均质器进行均化。接着，于45℃在真空条件下从该膜制备溶液中移除气体，冷却到室温之后，用最适宜厚度的聚乙烯(PE)膜进行包覆。然后，于80℃进行干燥以制备含他达拉非游离碱的膜制剂。
<测试实施例1-14.基于所添加的分散稳定剂的种类的分散稳定性的比较>
通过与上述“含他达拉非游离碱的膜制剂的制备”相同的方法制备膜，按照下表1所示改变膜中所包括的成分和它们的含量，在膜中的他达拉非游离碱的分散稳定性的测量结果以RSD％(相对标准偏差)表征。
通过将所制得的大块膜分割成预定尺寸和面积，并藉由分析在每一分割膜中所包括的他达拉非游离碱的含量以测量他达拉非游离碱如何均匀地分布来确定RSD％。
[表1]
由此，在上表1中可以看出，当包括作为分散稳定剂的聚乙二醇类聚合物时，呈现出优良的分散稳定性，当使用聚乙二醇作为分散稳定剂(实施例4)时，发现RSD％为0.5，当使用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作为分散稳定剂(实施例7)时，发现RSD％为0.9。此外，当使用乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂时，呈现出优良的分散稳定性，当使用聚乙烯基吡咯烷酮作为分散稳定剂(实施例6)时，发现RSD％为0.9，当使用乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物作为分散稳定剂(实施例13)时，发现RSD％为1.1。这些结果表明，相较于没有包括分散稳定剂的情形(即，比较例1-3)以及包括聚乙二醇类聚合物或乙烯基吡咯烷酮类聚合物以外的其它化合物作为分散稳定剂的情形(即，实施例5、8-12、14)，RSD％显著地降低。因此，当使用聚乙二醇类聚合物或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂时，可以使得他达拉非游离碱在膜中稳定分散并由此具有优良的稳定性，由此可以预计将不会发生层分离或渐进的结块现象。
工业应用性
根据本公开内容，通过添加少量聚乙二醇类聚合物作为分散稳定剂，可提供一种具有最大的他达拉非游离碱分散稳定性的膜，没有当使用本领域已知的其它分散稳定剂时可能出现的独特的芳香或气味，且极小可能将会发生他达拉非游离碱颗粒的结块现象，并可以显著降低在生产过程中产生的气泡量。

Claims (13)

1.一种含他达拉非游离碱的膜，其中，含他达拉非游离碱作为活性成分的膜制剂包括聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物作为分散稳定剂。
2.根据权利要求1的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述聚乙二醇类聚合物是以下化学式1所示单体的均聚物或共聚物：
其中，R是氢或具有1-6个碳原子的烷基，n是1-300的整数。
3.根据权利要求2的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述均聚物具有200g/mol-10,000g/mol的分子量。
4.根据权利要求2的含他达拉非游离碱的膜，其中，化学式1中的R是氢，所述单体是聚乙二醇(PEG)。
5.根据权利要求2的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述聚乙二醇类聚合物是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。
6.根据权利要求1的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述乙烯基吡咯烷酮类聚合物是乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
7.根据权利要求6的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述乙烯基吡咯烷酮类聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物。
8.根据权利要求1的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述分散稳定剂是以基于干燥膜总重的0.2wt％-20wt％的量存在。
9.根据权利要求1的含他达拉非游离碱的膜，其中，表面活性剂、增塑剂和分散稳定剂的总量是基于干燥膜总重的1wt％-90wt％。
10.根据权利要求9的含他达拉非游离碱的膜，其中，所述聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物是以基于表面活性剂、增塑剂和分散稳定剂的总量的5wt％-90wt％的量存在。
11.一种含他达拉非游离碱的膜制备溶液，包括：
作为活性成分的他达拉非游离碱；以及
作为分散稳定剂的聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物。
12.根据权利要求11的含他达拉非游离碱的膜制备溶液，其中，所述膜制备溶液的90％或以上是水。
13.一种制备含他达拉非游离碱的膜的方法，包括：
干燥一聚合物溶液，在所述聚合物溶液中，通过添加聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物作为分散稳定剂将他达拉非游离碱进行分散。
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