CZ2017781A3 - Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře - Google Patents

Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře Download PDF

Info

Publication number
CZ2017781A3
CZ2017781A3 CZ2017-781A CZ2017781A CZ2017781A3 CZ 2017781 A3 CZ2017781 A3 CZ 2017781A3 CZ 2017781 A CZ2017781 A CZ 2017781A CZ 2017781 A3 CZ2017781 A3 CZ 2017781A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
suspension
derivatives
suspension according
supply voltage
electrospinning
Prior art date
Application number
CZ2017-781A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna KLUK
Michaela Gajdošová
Pavel Hanzlík
Pavel Sedlák
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2017-781A priority Critical patent/CZ2017781A3/cs
Priority to EP18020630.2A priority patent/EP3494970A3/en
Publication of CZ2017781A3 publication Critical patent/CZ2017781A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D01D5/0007—Electro-spinning
    • D01D5/0015—Electro-spinning characterised by the initial state of the material
    • D01D5/003—Electro-spinning characterised by the initial state of the material the material being a polymer solution or dispersion
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F2/00—Monocomponent artificial filaments or the like of cellulose or cellulose derivatives; Manufacture thereof
    • D01F2/24—Monocomponent artificial filaments or the like of cellulose or cellulose derivatives; Manufacture thereof from cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Předkládané řešení se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování, za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která obsahuje těžko rozpustná terapeutická činidla, suspendovaná ve viskózním roztoku jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Ve výhodném provedení je množství API 1,0 – 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kompozice kapalné farmaceutické formulace používané pro způsob elektrozvlákňování, jakož i kompozice získaných orodispergovatelných filmů (ODF), které zahrnují alespoň jedno z těžko rozpustných terapeutických činidel, která patří do BCS třídy II a IV, kde alespoň jedna farmaceuticky aktivní látka není rozpuštěná, ale suspendovaná. Tento vynález se dále týká způsobu přípravy homogenní suspenze nebo nanosuspenze, která zůstává stabilní po celou dobu způsobu elektrozvlákňování, dokonce bez míchání, za poskytnutí zvýšené účinnosti způsobu a vysokého obsahu účinné farmaceutické látky (API) v obdržených filmech.
Dosavadní stav techniky
Orodispergovatelné filmy (ODF) získaly v nedávné době mnoho pozornosti, protože jde o velmi prospěšnou formulaci pro pediatrické a geriatrické pacienty, u kterých se musí eliminovat potíže s polykáním standardních pevných forem léčiv. Orodispergovatelné filmy se buď rychle rozpadají v ústní dutině a mohou se snadno spolknout, nebo zůstávají na určitém místě v ústech díky jejich mukoadhezivním vlastnostem. A proto se ODF používají jako produkty s rychlým uvolňováním a jako bukoadhezivní nebo polykátelné systémy pro kontrolované uvolňování léčiva.
Obecně se orální pásky vyrábějí způsobem odlévání - příprava roztoku nebo suspenze, která se nechá pro odpaření rozpouštědla. Při tomto způsobu se také může použít polymer v tavenině. Bohužel se tento způsob výroby považuje za problematický, protože je obtížné dosáhnout homogenní analýzy a tloušťky filmů, obzvláště ve větším měřítku. Další techniky používané pro ODF výrobu jsou extruze horké taveniny a inkoustový tryskový potisk na placebo filmy (J. Control Release 206 (2015) 1-19). Nejnovějším způsobem ODF výroby je elektrozvlákňování způsob, při kterém se mohou vyrobit polymemí nanovlákna (průměr od několika nanometrů do několika mikrometrů) za použití elektrostaticky poháněné trysky polymemího roztoku nebo polymemí taveniny. Výhody způsobu elektrozvlákňování pro ODF výrobu byly podrobně popsány v předchozí patentové přihlášce společnosti Zentiva (EP 2 813 212 AI). Kvůli porózní struktuře polymemích nanovláken, vykazují získané ODF, ve srovnání s produkty získanými při způsobu odlévání, výhodné vlastnosti, včetně homogenity tloušťky a analýzy, rychlejšího rozpadu a okamžitého rozpouštění.
Použití elektrostatických sil pro vytvoření uhraj emných vláken bylo poprvé patentováno společností Formhals v roce 1934 (US patent 1975504, 1934). Od té doby se tato technika stala známou jako elektrostatické zvlákňování a těšila se většímu zájmu v různých aplikacích, včetně filtrace (J. Membr. Sci. 281 (2006) 581-586, J. Membr. Sci. 315 (2008) 11-19, J. Adv. Mater. 34 (2002) 44-55), kosmetické masky (CN101390814-A, US2009031691-A1), vojenského ochranného oblečení (US patent KR2010048661-A, J. Appl. Polym. Sci. 102 (2006) 3430-3437, J. Appl. Polym. Sci. 125 (2012) 4135-4141), nano-senzoru (IEEE Sens. J. 8 (2008) 951-953, Biomacromolecules 9 (2008) 2087-2090), aplikací, které souvisejí s energií, (J. Power Sources 196 (2011) 4886-4904), obvazů na rány (Polym. Adv. Technol. 21 (2010) 77-95, J. Biomed. Mater. Res. B. 67B (2003) 675-679, J. Mater. Chem. B. 1 (2013) 4531-4541), dodání léčiv (J. Nanomater. (2013) 1-22, Biomaterials 29 (2008) 1989-2006), enzymové imobilizace (Acta Biomater. 4 (2008) 1770-1777, Biomaterials 29 (2008) 1118-1126), a scaffoldů pro tkáňové inženýrství (Tissue Eng. 12 (2006) 1197-1211, Adv. Drug Deliv. Rev. 61 (2009) 1033-1042).
Mezi různými potenciálními aplikacemi je dodání léčiva jedním z nej slibnějších použití. Z první studie o aplikaci elektrozvlákněných nano-vláken pro prodloužené uvolňování tetracyklin
- 1 CZ 2017 - 781 A3 hydrochloridu podle Kenawy et al. (J. Control. Release 81 (2002) 57-64), se elektrozvlákněná nanovlákna úspěšně použila pro dosažení různých profilů uvolňování léčiva (Adv. Polym. Sci. 246 (2012) 241-262, J. Mater. Sci. - Mater. M. 16 (2005) 933-946). Mezi nimi jsou nepopulárnější formulace s okamžitým uvolňováním, protože elektrozvlákňování poskytuje příležitost zlepšit rozpouštění a biologickou dostupnost, obzvláště pro špatně rozpustná léčiva. V průběhu tohoto způsobu se připraví amorfní materiály s vylepšenou rozpustností API ve vodě (Eur. J. Pharm. Sci., (2013) 49 (4) 595-602). Navíc se může film rychle rozpadat při kontaktu s vodou, kvůli velmi velké ploše povrchu nanovláken a ve vodě rozpustným excipientům použitým při jejich výrobě. Díky těmto znakům se ODF stávají prospěšnými orálními dávkovými formami, charakterizovanými okamžitým uvolňováním, dokonce i pro těžko rozpustná léčiva za fyziologických podmínek.
Jedním z nej důležitějších požadavků na použití elektrozvlákňování pro výrobu orálních pásků je příprava konečné formulace ve formě roztoku. S touto formou se snadno manipuluje a může poskytovat požadovanou homogenitu filmu a správnou jednotnost obsahu léčiva v konečných páskách. Když se použijí polymery, které jsou rozpustné ve vodě, může se při způsobu elektrozvlákňování jako rozpouštědlo použít voda, nicméně ta není dostatečná pro rozpuštění špatně rozpustných léčiv a vyžaduje přidání organických rozpouštědel. Při způsobu elektrostatického zvlákňování se mohou aplikovat různá rozpouštědla z této skupiny (ethanol, methanol, dichlormethan, chloroform, trifluorethanol, tetrahydrofuran), ale to může představovat nevýhodu pro orální formulaci kvůli bezpečnostním problémům (Eur. J. Pharm. Sci., (2013) 49 (4) 595-602). Tento problém by se mohl vyřešit použitím formy suspenze namísto roztoku (API částice suspendované ve viskózním médiu). Nicméně protože míchání kapalné formulace v průběhu způsobu elektrozvlákňování stále zůstává výzvou, je použití standardní suspenze také problematické, protože bez nepřetržitého míchání může docházet k sedimentaci, což může způsobit uvnitř filmové vrstvy nehomogenní distribuci léčiv.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která obsahuje těžko rozpustná terapeutická činidla, suspendovaná ve viskózním roztoku jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Ve výhodném pro vedení je množství API 1,0 - 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze.
V jiném výhodném provedení obsahuje nárokovaná kompozice těžko rozpustné API, s vhodnou distribucí velikostí částic, získanou kteroukoliv technikou dobře známou v oboru, kde 90 % částic nebo více je větších než 100 nm a menších než 50 pm, výhodně rovno nebo větších než 500 nm a rovno nebo menších než 10 μηι.
V jiném výhodném provedení nárokovaná kompozice suspenze, kromě API, sestává z povrchově aktivních látek, polymerů rozpustných ve vodě, sladidel a případně činidel, která maskují chuť, aromat, příchutí, které jsou zcela rozpuštěné nebo dispergované ve formulaci.
Vynález také poskytuje vhodný výběr a poměr mezi povrchově aktivními látkami a rozpouštědly, pro získání viskózního roztoku vhodných excipientů, což je vhodná matrice pro stabilní viskózní suspenzi homogenně dispergované API. Získaná suspenze je stabilní, dokonce i bez míchání a mohou být elektrozvlákněná do homogenní vrstvy, charakterizované výhodnými vlastnostmi, včetně vhodné jednotnosti obsahu a přijatelné čistoty bez zbytkových rozpouštědel.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy stabilní suspenze, používané pro způsob elektrozvlákňování, která zahrnuje zcela rozpuštěné excipienty uvedené výše a homogenně suspendovanou API. Tento způsob je rozdělený do dvou kroků:
-2CZ 2017 - 781 A3
1. API mletí s částí excipientů
2. Příprava viskózního média ze zbytku excipientů,
3. Smíchání obou fází, přidání příchuti, případně barviva.
nebo:
1. Příprava viskózního roztoku ze všech excipientů,
2. Homogenizace s mikronizovanou API,
3. Přidání příchuti, případně barviva.
V jiném výhodném provedení je farmaceutická kompozice ve formě orodispergovatelných pásků, která obsahuje suspendovanou API, a vyznačuje se dostatečnou čistotou a rychlou dobou rozpadu.
Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici ODF, získanou elektrozvlákňováním nárokované suspenze. Zahrnuje alespoň jednu z aktivních látek špatně rozpustných ve vodě, suspendovanou v nanovláknité filmové struktuře, která sestává z polymerů rozpustných ve vodě a jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů.
Podrobný popis vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout novou farmaceutickou kompozici orodispergovatelných filmů, připravenou způsobem elektrozvlákňování, která zahrnuje alespoň jedno z těžko rozpustných aktivních farmaceutických činidel, suspendované v polymemí filmové struktuře. Získané pásky se charakterizují výhodnými vlastnostmi, včetně rychlejšího rozpadu, vhodné jednotnosti obsahu léčiva a vhodného profilu čistoty.
Orální pásky se připraví ze stabilní, homogenní suspenze alespoň jedné těžko rozpustné API, suspendované ve viskózním roztoku vybraných excipientů. Autoři předkládaného vynálezu zjistili, že vhodná API PSD (nanomletá nebo mikronizovaná) poskytuje dostatečnou stabilitu a homogenitu získané suspenze, která může být účinně elektrozvlákňována (dokonce i bez nepřetržitého míchání) do homogenní vrstvy s okamžitým rozpadem, požadovanou jednotností obsahu a nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel.
Předkládaný vynález se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která zahrnuje těžko rozpustná terapeutická činidla, společně s jedním nebo více vhodnými farmaceutickými excipienty.
Ve výhodném provedení obsahuje suspenze připravená pro orodispergovatelné filmy za použití způsobu elektrozvlákňování 1-30 % těžko rozpustné aktivní látky a 2 až 30 % polymerů s dlouhým řetězcem tvořících film, které jsou rozpustné ve vodě. Tato výhodná suspenze se vyznačuje tím, že sedimentace, vyhodnocená na základě rozdílu analýz mezi spodními a horními vrstvami 30cm sloupce nesmíchané suspenze, není větší než 2,5 % po 6 nebo výhodně 8 hodinách bez jakéhokoliv míchání.
Výraz „těžko rozpustný“ znamená, že je léčivo zatříděno do BCS II nebo IV. Léčiva, která nejsou „vysoce rozpustná“ jsou většinou v této klasifikaci. „Vysoce rozpustné“ léčivo se definuje tím, že je nejvyšší terapeutická dávka rozpuštěná v objemu 250 ml roztoku s pH v rozmezí 1-7,5 a při 37 °C. Výhodná „těžko rozpustná léčiva“ poskytují nižší rozpustnost než 0,16 mg/ml.
Ve výhodném provedení je množství API 1,0 - 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze. API používaná v kompozici je buď mikronizovaná, kde 90 % nebo více částic má velikost 1-30 pm, nebo nanomletá, kde 90 % nebo více částic má velikost 100-1000 nm. Nárokovaná distribuce
-3 CZ 2017 - 781 A3 velikosti částic API poskytuje dostatečnou stabilitu připravené suspenze v době, která je potřebná pro časové provedení elektrozvlákňování (ne kratší než 8 h).
Nárokovaná kompozice suspenze sestává z:
2-30 % polymerů s dlouhým řetězcem, které jsou rozpustné ve vodě, až 2,0 % povrchově aktivních látek, až 0,5 % sladidel, případně až 5,0 % aromat a příchutí, případně až 1,0 % farmaceuticky přijatých barviv, a 10-90 % rozpouštědel.
Hlavní složky výše popsané formulace jsou polymery s dlouhým řetězcem, které jsou rozpustné ve vodě. Polymemí roztok musí být dost viskózní, aby zabránil sedimentaci, ale, na drahé straně, aby umožnil nepřetržité dávkování suspenze do zařízení pro poskytnutí homogenních jednotek orálních dispergovatelných filmů. Filmy vytvořené pomocí polymeru by měly pacientovi umožňovat nejlepší dodržování. Příklady polymerů jsou umělé a přírodní polymery, jako třeba, ale bez omezení na celulózu a její deriváty (výhodně methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza sodná), polyoxyethylenglykoly a jejich deriváty a kopolymery, polysacharidy (výhodně pullulan), polyakrylovou kyselinu, její deriváty a kopolymery, deriváty kyseliny methakrylové, xanthanovou gumu, algináty, karagenan, pektiny, Gantrez, maltodextriny nebo, výhodně, jejich směsi.
Výhodně je viskozita suspenze nižší než 500 mPas, například, v některých provedeních se viskozita upravila mezi 300 až 400 mPas.
V nej výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu se použila směs hydroxylpropylmethylcelulózy a polyoxyethylenglykolu. Tento výběr polymemích složek vedl k dosažení vysoké produktivity způsobu elektrozvlákňování a k získání adekvátních mechanických vlastností konečných ODF (pružnost, homogenita, vzhled filmů, kvalita nanovláken), dokonce i s vysokým API obsahem v tomto filmu. Pozorovalo se, že nanovláknité filmy založené buď na samotné HPMC, nebo na směsi HPMC a PVP/PVA, jsou lámavé a křehké, zatímco použití PVP nebo PVA samotných nebo ve směsi s PEG mělo za následek lepivost a citlivost na dotek konečných ODF.
Za účelem dosažení stabilního roztoku se použily polymemí složky (HPMC, PEG) v určitých poměrech (výhodně 9,5:0,5, 9:1, 8:2, 7:3 a 6:4, v uvedeném pořadí). Tyto poměry mezi polymery vedly k získání čirých roztoků, vyznačených adekvátní viskozitou a fyzikální stabilitou po dobu alespoň 3 dní (žádné srážení, změna viskozity, separace kapalné fáze, vodivost, hustota). Navíc, popsané vlastnosti (viskozita, hustota) zaručily homogenní distribuci API v suspenzi a její dostatečnou stabilitu v průběhu způsobu elektrozvlákňování.
Aby se získala lákavá chuť konečných ODF, zahrnuje formulace také alespoň jedno sladidlo (výhodně taumatin, sukralózu, aspartam, acesulfam draselný) v koncentraci až 0,5 % z celkové hmotnosti suspenze, výhodně až 0,2 %, případně alespoň jednu příchuť (výhodně mátová, pomerančová, citrónová, jahodová, malinová, třešňová, zázvorová) v koncentraci až 5 %, jakož i případně alespoň jedno z farmaceuticky přijatých barev a barviv, v koncentracích až 2 % z celkové hmotnosti roztoku.
Tento vynález také poskytuje vhodný výběr a poměr mezi povrchově aktivními látkami a rozpouštědly, které mají za následek získání čirého nebo koloidního roztoku vybraných excipientů a homogenní disperzi těžko rozpustných API ve formulaci. V předkládaném vynálezu se použila směs vody a isopropanolu, smíchaných v různých poměrech (výhodně 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 2:3, 2:5, 3:5, 4:5, v daném pořadí). Přidání různých povrchově aktivních látek, výhodně
-4CZ 2017 - 781 A3 lauryl sulfát sodný nebo Tweeny v různých koncentracích až do 2,0 %, pomohlo s přípravou suspenze, obzvláště v prvním kroku nanomletí, pokud se aplikovalo. Tato nárokovaná kompozice umožnila přípravu stabilních viskózních suspenzí, které obsahovaly zcela rozpuštěné excipienty a nerozpuštěné API částice, které byly elektrozvlákňovány do homogenních vrstev, charakterizovaných požadovanou jednotností obsahu a nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel. Vhodné poměry mezi rozpouštědly poskytly dostatečnou stabilitu těžko rozpustné API ve formulaci a zabránily API se rozpustit a potenciální rekrystalizaci v průběhu doby.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy stabilní suspenze, která zahrnuje suspendovanou a homogenně dispergovanou API a rozpuštěné excipienty uvedené výše, použité pro způsob elektrozvlákňování. Stabilita roztoku závisela nejen na vhodné rovnováze mezi složkami a rozpouštědly, ale také na vhodné API PSD, která se získala díky předběžnému mikronizačnímu (nebo nanomlecímu) kroku.
Příklady užitečných léčiv, která patří do II nebo IV BCS třídy, zahrnují anti-emetika, prostředky proti nevolnosti, kardiovaskulární činidla, antianginální léčiva, anti-arytmika, anti-koagulanty, anti-trombotická léčiva, koronární dilatátory, anti-hypertenzivní léčiva, stimulanty centrální nervové soustavy, agonisté dopaminového receptorů, činidla proti úzkosti, cholinesterasové inhibitory, anestetika, anti-konvulzanty, hypnotika, anti-depresiva, činidla proti parkinsonismu, psychoterapeutická činidla, anti-diabetická činidla, anti-cholesterolemika, činidla pro řízení předčasné ejakulace, léčiva používaná pro léčbu erektilní dysfunkce, parasympatolytika, parasympatomimetika, činidla pro řízení nemoci z pohybu, preparáty proti průjmu, antidota, antihistaminy, protizánětlivá činidla, anti-lipidová činidla, analgetíka, antí-astmatíka, proti záchvatová činidla, anti-tyroidní preparáty, protinádorová léčiva, anti-virová činidla, léčiva na akné, alkaloidy, aminokyselinové preparáty, anti-tusika, anti-urikémická léčiva, anabolické preparáty, systémové a ne-systémové anti-infekční činidla, anti-neoplastíka, antí-revmatická činidla, chuťové stimulanty, modifikátory biologické odezvy, krevní modifikátory, regulátory metabolismu kostí, antikoncepce, dekongestanty, činidla pro řízení endometriózy, enzymy, činidla pro plodnost, gastrointestinální činidla, hormony, činidla pro řízení hyperkalcémie a hypokalcémie, imunomodulátory, imunosupresiva, migrénové preparáty, svalové relaxanty, činidla pro řízení obezity, preparáty na osteoporózu, oxytocitika, prostaglandiny, respirační činidla, sedativa, pomůcky pro odvykání kouření, sympatolytika, preparáty na třes, činidla pro močové ústrojí, vazodilatátory, laxativa, antacida, anti-pyretika, chuťové supresanty, expektoranty, proti vředová činidla, protizánětlivé látky, cerebrální dilatátory, periferní vazodilatátory, psychofarmaka, stimulanty, vazokonstriktory, léčiva pro léčbu migrény, antibiotika, uklidňující prostředky, anti-psychotika, neuromuskulární léčiva, hyper- a hypoglykemická činidla, tyroidní a anti-tyroidní preparáty, diuretika, anti-spasmodika, erytropoetická léčiva, supresanty kašle, mukolytika, DNA a genetická modifikující léčiva, proteiny, peptidy a jejich kombinace.
Neomezujícími příklady aktivních farmaceutických činidel použitých podle předkládaného vynálezu jsou atorvastatin, bisacodyl, carbegolin, candesartan cilexetil, carvedílol, chlorpromazín, clozapín, dexamethason, diazepam, diclofenac, ebastín, ezítímib, famotidin, furosemid, glimepíríd, glípízíd, glíbenclamid, haloperidol, hydrochlorthiazid, ketoprofen, lamotrigin, loratadín, lorazépam, lovastatín, meloxicam, metoclopramid, mosaprid, nifedipin, nilvadipin, olanzapín, pioglitazon, risperidon, rofecoxíb, tadalafil, símvastatín, telmisartan, warfarín a jejích kombinace.
Nárokovaný způsob pro přípravu suspenze se skládá z následujících bodů:
1. Mikronizace (nebo nanomletí) API s částí excipientů rozpuštěných ve směsi rozpouštědel (výhodně s vodou, povrchově aktivní látkou a polymerem),
2. Příprava viskózního roztoku ze zbytku excipientů ve směsi rozpouštědel, výhodně vody a organického mísitelného rozpouštědla,
3. Smíchání obou fází, případně přidání příchuti, barviva,
-5 CZ 2017 - 781 A3
4. Elektrozvlákňování.
Nebo:
1. Příprava viskózního roztoku ze všech excipientů (kromě příchuti a barviva) ve směsi rozpouštědel, výhodně vody a organického mísitelného rozpouštědla,
2. Homogenizace s mikronizovanou API,
3. Případně přidání příchuti, barviva,
4. Elektrozvlákňování.
V jiném výhodném provedení má nárokovaná kompozice suspenze za následek následující kompozici orálního pásku:
- 30 % mikronizované nebo nanomleté API, která patří do II nebo IV BCS třídy,
- 30 % umělých a přírodních polymerů s dlouhým řetězcem, které jsou ve vodě rozpustné, jako třeba, ale bez omezení na celulózu a její deriváty (výhodně methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza sodná), polyoxyethylenglykoly a jejich deriváty a kopolymery, polysacharidy (výhodně pullulan), polyakrylovou kyselinu, její deriváty a kopolymery, deriváty kyseliny methakrylové, xanthanovou gumu, algináty, karagenan, pektiny, Gantrez, maltodextriny nebo jejich směsi, až 2,0 % povrchově aktivních látek, výhodně ze skupiny ne-iontových, aniontových, kationtových, amfifilních povrchově aktivních látek, až 0,5 % sladidel (výhodně taumatin, sukralóza, aspartam, acesulfam draselný, stévie) a jejich směsí, případně až 5,0 % aromat a příchutí (výhodně mátová, pomerančová, citrónová, jahodová, malinová, třešňová, zázvorová) a jejich směsí, případně až 1,0 % farmaceuticky přijatých barviv, které se mohou použít v léčivých produktech (výhodně E100, E101, EI02, E104, El 10, E120, E122, E123, E124, E131, E132, E133, E141,E142, E160a-e, E162)
- 90 % rozpouštědel, výhodně vody, vodných pufirů a organických rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou, ale bez omezení na isopropanol, ethanol, methanol, acetonitril, aceton, ethylen a propylen glykoly, THF, DMF, DMAC, PEG a jejich směsi.
V předkládaném vynálezu ODF zahrnuje alespoň jednu farmaceuticky aktivní látku, uloženou v a/nebo na alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken biologicky kompatibilního materiálu. Výhodně ODF sestávají zvíce než jedné vrstvy, z nichž se alespoň jedna vrstva připraví způsobem elektrozvlákňování a může se skombinovat s dalšími vrstvami vyrobenými jakýmkoliv jiným způsobem. V jiných výhodných provedeních ODF sestávají z více než jedné vrstvy, kde může každá vrstva mít stejnou nebo rozdílnou kompozici. Výhodně mají vnější polymemí vrstvy určitou kompozici (tj. polymery a excipienty maskující chuť), zatímco vnitřní vrstva (vrstvy) sestává z různých látek a obsahuje pouze API v matrici („sendvičový model“). V jiném výhodném provedení se ODF připraví způsobem elektrozvlákňování způsobem, který zajišťuje, že je film bez zbytkových rozpouštědel.
Filmy podle předkládaného vynálezu mohou být mukoadhezivní, jejichž výhoda spočívá v jejich schopnosti obejít gastrointestinální trakt a bariéry v gastrointestinálním traktu pro absorpci léčiva, jako třeba first-pass metabolismus (metabolismus prvního průchodu) a rozklad aktivní látky v žaludku.
Alternativně mohou být filmy podle předkládaného vynálezu ne-mukoadhezivní, které napodobují běžné orální dávkové formy s okamžitým uvolňováním s farmakokinetickým profilem a jsou bioekvivalentní s a zaměnitelné s existujícími orálně podávanými léčivými produkty. Filmy podle předkládaného vynálezu se musí vytvarovat do desky nebo filmu před sušením. Poté, co se požadované složky skombinují za vytvoření vícesložkové matrice, včetně polymeru, vody a aktivních nebo dalších složek, podle potřeby, vytvaruje se tato kombinace do
-6CZ 2017 - 781 A3 filmu pomocí způsobu elektrozvlákňování.
V jiném provedení jsou roztoky nebo disperze elektrozvlákňovány na podpůrném materiálu, jako je, ale bez omezení na polypropylenové textilie, papír na pečení, silikonovaný papír, jedlý papír, alobal. Tento nosič se může kontinuálně odstraňovat v průběhu způsobu elektrozvlákňování, nebo později, před nařezáním filmu na kusy (PP textilie, papír na pečení, alobal). Výhodně může být nedílnou součástí konečného produktu (jedlý papír).
API je např. apixaban, bisacodyl, dexamethason, dicykloverin, dimenhydrinát, loperamid, loratadin, lomoxicam, meloxicam, olanzapin piroxicam, prochlorperazin, risperidon, suvorexant, vardenafil, vinpocetin, zafirlukast, zopiclon. Polymery používanými pro tyto API jsou celulózové deriváty, výhodně hydroxypropylcelulóza.
Tento vynález se může používat, například, pro tadalafil, ve kterém může být koncentrace polymeru od 7 do 14 % w/w a 5 až 8 % suspendované aktivní látky. Viskozita suspenze může mít hodnotu 300 až 400 mPas. Rozpuštěný polymer může být vybraný jako kombinace HPMC a PEG v poměru 8 : 2 až 6 : 4.
Parametry způsobu elektrozvlákňování závisejí na konkrétním přístroji, který se použije. Například se mohou upravit: vzdálenost elektrod 130 až 190 mm, rychlost převíjení 5 až 20 mm/ min; HV CE (sběrná elektroda s vysokým napětím) napájecí napětí -20 až -5 kV; HV SE (zvlákňovací elektroda s vysokým napětím) napájecí napětí 30 až 70 kV a vlhkost vzduchu 0 až 50 % RH.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Složka Kompozice
% v kapalině % v ODF mg/ODF 20x25mm (5 cm2)
Fáze I (nanomletí)
Tadalafil 6,75 40,13 5,00
HPMC 2,25 13,38 1,66
Lauryl sulfát sodný 0,068 0,40 0,05
Voda 45,00 - -
Fáze II (viskózní roztok)
HPMC 4,75 28,24 3,52
PEG 100 000 3,00 17,85 2,22
Isopropanol 45,00 - -
Celkem: 106,818 100,00 12,45
Pevné látky: 16,818
Příprava suspenze:
6,75 g tadalafilu se dispergovalo ve vodném roztoku 2,25 g HPMC a 0,068 g SLS, pak se nanomlelo až do cílového API PSD d(0,9) < 500 nm v laboratorním kulovém mlýnu s parametry uvedenými níže.
CZ 2017 - 781 A3
Nanomletí Objem koulí (ml) Velikost koulí (pm) Rychlost mletí (ot./min) Doba mletí (min)
14 300 7000 30
Zbývající polymery (4,75 g HPMC a 3,00 g PEG 100 000) se rozpustily v isopropanolu, a poté, co se získal čirý roztok, se tento roztok smíchal s připravenou API nanosuspenzí. Získaná kapalná formulace, která obsahovala 6,3 % tadalafilu, se nepřetržitě míchala po dobu okolo 30 min a pak se podrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 2,5 mg/cm2 se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 20 mm pásky, které obsahovaly 5,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 2,45-2,55 mg/cm2
Dávkatadalafilu: 1,003 mg/cm2
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 140
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm /s] 300
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 58,0
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,25
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,25
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 2
Složka Kompozice
% v kapalině % v ODF mg/ODF 20x22,5 mm (4,45 cm2)
Fáze I (nanomletí)
Tadalafil 6,75 40,13 5,00
HPMC 2,25 13,38 1,66
Lauryl sulfát sodný 0,068 0,40 0,05
Voda 45,00 - -
Fáze II (viskózní roztok)
HPMC 4,75 28,24 3,52
PEG 100 000 3,00 17,85 2,22
Isopropanol 45,00 - -
Celkem: 106,818
Pevné látky: 16,818 100,00 12,45
CZ 2017 - 781 A3
Příprava suspenze:
6,75 g tadalafilu se dispergovalo ve vodné roztoku 2,25 g HPMC a 0,068 g SLS, pak se nanomlelo, až do cílového API PSD d(0,9) < 1000 nm v laboratorním kulovém mlýnu s parametry uvedenými níže.
Nanomleti Objem koulí (ml) Velikost koulí (pm) Rychlost mletí (ot./min) Doba mletí (min)
14 300 4000 20
Zbývající polymery (4,75 g HPMC a 3,00 g PEG 100 000) se rozpustily v isopropanolu, a poté, co se získal čirý roztok, se tento roztok smíchal s připravenou API nanosuspenzí. Získaná kapalná formulace, která obsahovala 6,3 % tadalafilu, se nepřetržitě míchala po dobu okolo 30 min a pak se podrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 2,8 mg/ cm se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 20 mm pásky, které obsahovaly 5,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 2,68-2,85 mg/cm2
Dávka tadalafilu: 1,12 mg /cm2
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider- bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 170
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm /s] 300
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 127,0
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,18
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,17
HV GE SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 3
Složka Kompozice
% v suspenzi % v ODF mg/ODF 20x27 mm (5,40 cm2)
Tadalafil mikronizovaný (d(0,9) < 8 um) 7,500 42,03 10,00
HPMC 7,000 39,23 9,33
Lauryl sulfát sodný 0,075 0,42 0,10
PEG 100 000 3,000 16,81 4,00
sukralóza 0,020 0,11 0,03
Mátové aroma 0,250 1,40 0,33
Isopropanol 45,000 - -
Voda 45,000 - -
Celkem: 107,845 100,00 23,79
Pevné látky: 17,845
-9CZ 2017 - 781 A3
Příprava suspenze:
0,075 g SLS se rozpustilo ve směsi isopropanolu a vody (9,00 g a 11,25 g, v daném pořadí), pak se v získaném roztoku dispergovalo 7,50 g tadalafilu. HPMC (7,00 g) PEG 100 000 (3,00 g) a sukralóza (0,02 g) se také rozpustily ve směsi obou ředidel (33,75 g isopropanolu a 31,5 g vody). Pak se do polymemího roztoku přidala API disperze, za propláchnutí kádinky zbytkem rozpouštědel. Obě fáze se smíchaly dohromady, až dokud se nedosáhlo homogenní suspenze. Na konci se přidalo mátové aroma (0,25 g) a celá disperze se nepřetržitě míchala, až dokud se nepodrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 4,40 mg/cm2 se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 20 x 27 mm pásky, které obsahovaly 10,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 4,30 - 4,50 mg/cm
Dávka tadalafilu: 1,85 mg /cm
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 170 Rychlost rotace/drátu [mm] 15 Rychlost převíjení [mm/min] 5 EMW rychlost [mm /s] 300 Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0 Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 60 Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,17
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,17
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 4
Složka Kompozice
% v suspenzi % v ODF mg/ODF pásek (5,6 cm2)
Tadalafil mikronizovaný (d(0,9) < 9 um) 9,000 47,00 20,00
HPMC 7,000 36,55 15,55
Laury 1 sulfát sodný 0,075 0,39 0,17
PEG 100 000 3,000 15,66 6,66
Sukralóza 0,075 0,39 0,17
Isopropanol 45,000 - -
Voda 45,000 - -
Celkem: 109,90 100,00 42,55
Pevné látky: 19,15
Příprava suspenze:
0,075 g SLS se rozpustilo ve směsi isopropanolu a vody (9,00 g a 11,25 g, v daném pořadí), pak se v získaném roztoku dispergovalo 9,00 g tadalafilu. HPMC (7,00 g) PEG 100 000 (3,00 g) a sukralóza (0,075 g) se také rozpustily ve směsi obou rozpouštědel (33,75 g isopropanolu a 31,5 g vody). Pak se do polymemího roztoku přidala API disperze, za propláchnutí kádinky zbytkem
- 10CZ 2017 - 781 A3 rozpouštědel. Obě fáze se smíchaly dohromady, až dokud se nezískala homogenní suspenze. Celá disperze se nepřetržitě míchala, až dokud se nepodrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 7,30 mg/ cm se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 22 mm pásky, které obsahovaly 20,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 7,25 - 7,35 mg/cm1 2
Dávka tadalafilu: 3,57 mg /cm2
Naměřený tadalafil při chemické analýze: 48,9 % (w/w)
Vyhodnotil se test na jednotnost obsahu, kde se změřila dávka tadalafilu odděleně v každém z 10 pásků, jak se uvádí níže. Získané výsledky potvrdily homogenitu vyrobeného filmu.
Naměřená dávka tadalafilu/pásku % deklarované dávky
19,85 (max) 99,23 % (max)
19,63 98,13%
19,57 (min) 97,87 % (min)
19,58 97,89 %
19,68 98,39 %
19,70 98,51 %
19,73 98,67 %
19,68 98,41 %
19,66 (průměr) 98,29 % (průměr)
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 140
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm/s] 310
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 90
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,22
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,22
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Suspenze připravená pro elektrozvlákňování, která obsahuje alespoň jednu těžko rozpustnou aktivní látku v koncentraci 1 - 30 % a 2 až 30 % polymerů s dlouhým řetězcem tvořících film, které jsou rozpustné ve vodě, vyznačující se tím, že se v průběhu alespoň 6 h, výhodněji 8 h,
- 11 CZ 2017 - 781 A3 nezaznamená žádná sedimentace, kde sedimentace, vyhodnocená na základě rozdílu při chemické analýze mezi spodní a horní vrstvou 30 cm sloupce nesmíchané suspenze, není větší než 2,5 %.
2. Suspenze podle nároku 1 vyznačující se tím, že má viskozitu nanejvýš 500 mPas.
3. Suspenze podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je suspendováno minimálně 50 % aktivní látky.
4. Suspenze podle nároku 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že velikost částic nerozpuštěné aktivní látky je charakterizovaná pomocí D(90) ne větší než 30 μιιι.
5. Suspenze podle nároku 4 vyznačující se tím, že je 90 % ze všech pevných částic větších než 500 nm a menších než 10 μιιι.
6. Suspenze podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že polymer tvořící film je vybraný z celulózy a jejích derivátů, polyoxyethylenglykolů a jejich derivátů a kopolymerů, polysacharidů, polyakrylové kyseliny, jejích derivátů a kopolymerů, derivátů kyseliny methakrylové, xanthanové gumy, alginátů, karagenanu, pektinů, Gantrezu, maltodextrinů nebo jejich směsí.
7. Suspenze podle nároku 6 vyznačující se tím, že celulózové deriváty jsou vybrány z methylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, karmelózy sodné.
8. Suspenze podle nároku 6 vyznačující se tím, že polysacharidem je pullulan.
9. Způsob výroby orálních dispergovatelných filmů lékařsky použitelné aktivní látky s nízkou rozpustností za použití suspenze definovaných v nárocích 1 až 7 bezjehlovým elektrozvlákňováním, vyznačující se tím, že byla výrobní odchylka filmového obsahu nanejvýš ±2,5 %.
10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že charakteristickými parametry jsou: vzdálenost elektrod 130 až 190 mm, rychlost převíjení 5 až 20 mm/ min; HV CE napájecí napětí -20 až -5 kV; HV SE napájecí napětí 30 až 70 kV; vlhkost vzduchu 0 až 50 % RH.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že charakteristickými parametry jsou: vzdálenost elektrod 140 až 170 mm, rychlost převíjení 8 mm/ min; HV CE napájecí napětí -10 kV; HV SE napájecí napětí 50 kV; vlhkost vzduchu 10 až 25 % RH.
CZ2017-781A 2017-12-05 2017-12-05 Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře CZ2017781A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) 2017-12-05 2017-12-05 Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře
EP18020630.2A EP3494970A3 (en) 2017-12-05 2018-12-07 Hardly soluble therapeutic agents belonging to bcs class ii or iv suspended in the liquid formulation and/or in the final nanofibrous structure

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) 2017-12-05 2017-12-05 Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2017781A3 true CZ2017781A3 (cs) 2019-06-12

Family

ID=64664841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) 2017-12-05 2017-12-05 Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP3494970A3 (cs)
CZ (1) CZ2017781A3 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023249595A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Gazi Universitesi Rapidly dissolving and orodispersible nanofibers loaded with risperidone produced by electrospinning method

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR707191A (fr) 1929-12-07 1931-07-03 Ver Fur Chemische Ind Ag Procédé pour fabriquer des fils artificiels
US7767297B2 (en) 2007-07-30 2010-08-03 Idemitsu Technofine Co., Ltd. Fiber, fiber assembly, and fiber producing method
CN101390814A (zh) 2008-10-29 2009-03-25 东南大学 基于电纺纳米纤维的美容面膜
KR101011787B1 (ko) 2008-10-31 2011-02-07 서울대학교산학협력단 형상기억 폴리우레탄 전기방사 웹 및 이의 제조 방법
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
KR101284368B1 (ko) * 2010-07-09 2013-07-15 서울대학교산학협력단 나노섬유시트 기재의 경구용 약물의 제어 전달을 위한 시스템
CN102670483B (zh) * 2012-05-09 2014-04-02 上海交通大学 一种用于高血脂症治疗的静电纺丝纤维膜制剂及其制备方法
BR112015025859A2 (pt) * 2013-04-11 2017-07-25 Ctc Bio Inc forma de dosagem de filme contendo base livre de tadalafila contendo polímero à base de polietilenoglicol e/ou polímero à base de vinilpirrolidona como estabilizador de dispersão
EP2813212A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Drug formulation using API in nanofibers
US20160361270A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 University Of Washington Uniform, high basis weight nanofiber fabrics for medical applications
CZ2016570A3 (cs) * 2016-09-15 2018-03-28 Zentiva, K.S. Stabilní kompozice ODF obsahující těžce rozpustné terapeutické činidlo

Also Published As

Publication number Publication date
EP3494970A3 (en) 2019-10-23
EP3494970A2 (en) 2019-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Torres-Martínez et al. A summary of electrospun nanofibers as drug delivery system: Drugs loaded and biopolymers used as matrices
US9808418B2 (en) Pharmaceutical dosage form
RU2331411C2 (ru) Электропряденые аморфные фармацевтические композиции
ES2409055T3 (es) Sistema de suministro de fármacos que comprende polioxazolina y un agente bioactivo
JP4838723B2 (ja) 医薬又は化粧用薬剤を送達するための迅速分解性フイルム
US20090047330A1 (en) Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
KR20090016203A (ko) 가용성 나노 웹 공극필름 및 이의 제조방법
MXPA02007298A (es) Composiciones farmaceuticas electrostaticamente hiladas.
Galgatte et al. Investigation of different polymers, plasticizers and superdisintegrating agents alone and in combination for use in the formulation of fast dissolving oral films
Torres-Martínez et al. Drugs loaded into electrospun polymeric nanofibers for delivery
Tan et al. Electrospinning and its potential in fabricating pharmaceutical dosage form
EP3295932A2 (en) Stable odf composition containing hardly soluble therapeutic agent
JP2019504075A (ja) 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
CN112107559B (zh) 口腔透粘膜药物剂型
US20100041703A1 (en) Rapid disintegration monolayer film for the oral administration of active substances
US20140186427A1 (en) Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production
Pisani et al. Tableted hydrophilic electrospun nanofibers to promote meloxicam dissolution rate
CN107080745A (zh) 一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法
JP2010132605A (ja) 活性成分の溶解性が高められた医薬組成物
CZ2017781A3 (cs) Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře
Kulkarni et al. A systematic review on oral drug delivery as a fast dissolving film to improve therapeutic effectiveness
Gültekin et al. Preparation and evaluation of fast-dissolving albendazole sulfoxide and praziquantel-loaded polyvinylpyrrolidone nanofiber films by electrospinning
EP2594257A1 (en) Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production
Sharma et al. An overview about novel fast dissolving oral films
Godakanda et al. Electrospun fibers in drug delivery