CN107080745A - 一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法。首先通过反溶剂沉淀法将叶黄素制备成为叶黄素白蛋白纳米粒，然后使用溶剂浇铸法制得载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，该膜剂表面完整无气泡，色泽均一，厚度一致，药物分布均匀，与叶黄素原料药及其所制备的口腔速溶膜比较，该膜剂的体外释放及体内吸收速度和程度均显著增加，生物利用度明显提高。

Description

一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂及医药技术领域，特别是保健品和食品领域，本发明涉及一种活性成分的口腔速溶膜及其制备方法，具体涉及一种叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法。
背景技术
叶黄素（Lutein）是一种广泛存在于植物中的天然类胡萝卜素，主要从菊科万寿菊属植物金盏花中提取。叶黄素是一种天然色素，作为食品添加剂使用，具有保护视力，抗氧化，抗癌，预防及治疗心血管疾病等药理作用，广泛应用于食品、保健品及医药工业多个领域中，引起了国内外相关工作者的极大关注。
但是叶黄素属于亲脂性分子，水溶性差，且自身极易氧化，生物利用度低，限制了叶黄素在临床上的应用。目前有研究利用脂质体，纳米粒，自微乳等技术以改善叶黄素的溶解性及稳定性，但是存在工艺复杂，赋形剂用量大等不足，不适用于糖尿病患者及吞咽功能较差的少儿和老人服用。因此，需要开发一种给药制剂，能够在利于上述人群使用的同时提高叶黄素的生物利用度。
近年来，随着药物制剂给药体系的发展，纳米技术以其能很大程度提高药物溶解度和溶出度成为研究热点。药物纳米化后能够增加粒子的比表面积，提高药物的溶解度和溶出度，进而提高药物的生物利用度。其中，白蛋白作为稳定剂所得的纳米粒以其良好的生物相容性获得了广泛的研究。白蛋白是一种生物内源性蛋白，能够增强各类材料的生物相容性，具有较强的表面修饰作用，白蛋白包裹药物形成纳米粒之后能够在增强药物溶解度的同时减小附加剂的毒副作用。但是混悬液稳定性差，容易发生药物聚集。且仍不适于吞咽困难的患者使用。
口腔速溶膜是一种能够载入药物的薄膜剂，常用的制备方法有溶剂浇铸法和热熔挤压法，对于热不稳定性药物选择溶剂浇铸法进行制备。口腔速溶膜能够在口腔中快速崩解、释放药物，药物直接经口腔黏膜进入体循环，避免肝脏的首过效应，起效较快；口腔速溶膜经舌上给药，无需吞咽，适于儿童和老人服用，患者顺应性强。
本发明出人意料的发现，将口腔速溶膜技术与使用白蛋白制备纳米粒技术相结合，能够协同的增强叶黄素的溶出及生物利用度。本发明首先将叶黄素制备成白蛋白纳米混悬液，以提高叶黄素的溶解度及溶出度；进一步将该混悬液载入口腔速溶膜中，在进一步提高药物生物利用度的同时能够克服纳米混悬液稳定性差以及吞咽困难患者顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种服用方便、起效迅速、性质稳定的叶黄素口腔速溶膜，并提供这种口腔速溶膜的制备方法。
本发明的目的是提供一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，其特征在于，所述口腔速溶膜由叶黄素白蛋白纳米粒、高分子成膜材料和添加剂组成，所述叶黄素白蛋白纳米粒是由叶黄素和白蛋白组成，其中各组分的质量份数是叶黄素0.1~10，白蛋白0.2~20，高分子成膜材料35~98，添加剂0~55；
所述高分子成膜材料是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、葫芦巴胶、魔芋胶中的一种；
所述添加剂是增塑剂、填充剂、调味剂、唾液刺激剂中的一种或多种；
所述叶黄素是来源于天然或合成途径的各种叶黄素及其衍生物或异构体中的一种或其混合物。
更进一步地，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于300 nm，多分散指数PI小于等于0.3。优选的，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于200 nm，多分散指数PI小于等于0.2。更优选的，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于100 nm，多分散指数PI小于等于0.1。
更进一步地，所述口腔速溶膜的厚度为20-70 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于60s，其耐折度大于等于80次。优选的，所述口腔速溶膜的厚度为20-50 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于40 s，其耐折度大于等于100次。更优选的，所述口腔速溶膜的厚度为20-40 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于30 s，其耐折度大于等于150次。
所述增塑剂的质量份数为0~20，所述增塑剂是聚乙二醇 400（PEG 400）、PEG 200、甘油、丙二醇、异丙醇中的一种或多种。
所述填充剂的质量份数为0~30，所述填充剂是山梨醇或甘露醇中的一种。
所述调味剂的质量份数为0~30，所述调味剂是阿斯巴甜。
所述唾液刺激剂的质量份数为0~10，所述唾液刺激剂是柠檬酸。
所述叶黄素白蛋白纳米粒是采用反溶剂沉淀法制备，所述反溶剂沉淀法是将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和溶液作为良溶剂，0.4%白蛋白的水溶液作为不良溶剂，于超声破碎条件下将良溶剂注入至不良溶剂中，制得叶黄素白蛋白纳米混悬液。
所述口腔速溶膜是将叶黄素白蛋白纳米混悬液与成膜溶液混合均匀，将混合液浇铸在凝胶模板中，干燥，切割所得。
所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：
a．将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和状态作为良溶剂，0.4%白蛋白溶液作为不良溶剂，于400 W的超声破碎条件下将良溶剂注入不良溶剂中，冰浴超声5 min，工作3 s，间歇1 s，制得叶黄素白蛋白纳米混悬液；
b．将高分子成膜材料置于85%乙醇中溶胀过夜，得高分子溶液；
c．将增塑剂、填充剂、唾液刺激剂和调味剂加入到步骤b所得的高分子溶液中，搅拌均匀得到成膜溶液；
d．将步骤c所得的成膜溶液缓慢滴入步骤a所得的叶黄素白蛋白纳米混悬液中，磁力搅拌使其分散均匀，静置消泡后浇注在凝胶模板上，干燥，切割，得到载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜。
具体的，本发明的载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜是由叶黄素、白蛋白、高分子成膜材料、添加剂和85%乙醇制成，各组分的含量按质量份计为：叶黄素0.1~10%，白蛋白0.2~20%，高分子成膜材料35~98%，添加剂0~55%，85%乙醇1~15%。其中，叶黄素白蛋白纳米粒与成膜溶液混合，干燥得到口腔速溶膜；
上述成膜溶液主要包括高分子成膜材料、添加剂和85%乙醇；各组分的含量按质量份计为：高分子成膜材料35~98%，添加剂0~55%，85%乙醇1~15%。
上述叶黄素包括来源于天然或合成途径的各种叶黄素及其衍生物或异构体中的一种或其混合物。
上述高分子成膜材料是羧甲基纤维素钠、HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、葫芦巴胶、魔芋胶中的一种。
上述添加剂是增塑剂、填充剂、调味剂、唾液刺激剂中的一种或其混合物；各组分的含量按质量份计为：增塑剂0~20%，填充剂0~30%，调味剂0~30%，唾液刺激剂0~10%。
上述增塑剂是PEG 400、PEG 200、甘油、丙二醇、异丙醇中的一种。
上述填充剂是山梨醇、甘露醇中的一种。
上述调味剂是阿斯巴甜。
上述唾液刺激剂是柠檬酸。
具体地，本申请涉及如下技术方案：
一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜膜，是将叶黄素白蛋白纳米粒载入膜剂中所制得，其特征在于，叶黄素是以纳米粒的形式与成膜溶液混合均匀，干燥后得到的口腔速溶膜。
更进一步的，所述口腔速溶膜是将叶黄素白蛋白纳米混悬液与成膜溶液混合均匀，静置消泡后浇铸在凝胶模板中，干燥，切割所得。
更进一步的，所述叶黄素白蛋白纳米混悬液是采用反溶剂沉淀法制备。
更进一步地，所述反溶剂沉淀法是将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和溶液作为良溶剂，水作为不良溶剂；于超声破碎条件下将良溶剂注入至不良溶剂中，制得叶黄素白蛋白纳米混悬液。
更进一步地，所述不良溶剂是0.4%白蛋白的水溶液。
更具体地，本申请还涉及如下技术方案：
一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，是将叶黄素白蛋白纳米混悬液与成膜溶液混合均匀后使用溶剂浇铸法制得；
更进一步地，所述溶剂浇铸法是将成膜溶液缓慢滴入叶黄素白蛋白纳米混悬液中，磁力搅拌使其分散均匀，浇铸在凝胶模板上，干燥，切割，得到载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜；
更进一步地，所述成膜溶液是将增塑剂、填充剂、唾液刺激剂和调味剂加入到高分子溶液中，搅拌均匀得到；
更进一步地，所述高分子溶液是将高分子成膜材料置于85%乙醇中溶胀过夜得到。
上述叶黄素白蛋白纳米粒的制备方法：将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和状态作为良溶剂，0.4%白蛋白溶液作为不良溶剂，于400 W的超声破碎条件下将良溶剂缓慢注入不良溶剂中，冰浴超声5 min，工作3 s，间歇1 s，制得叶黄素白蛋白纳米粒。
优选地，上述叶黄素白蛋白纳米粒的平均粒径等于55.0 ± 5.1 nm，PI为 0.136± 0.049。
上述载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的制备方法：取处方量的HPMC AN15用85%乙醇溶胀过夜得高分子溶液；将处方量的PEG-400、山梨醇、柠檬酸和阿司帕坦加入到上述高分子溶液中得到成膜溶液，将其缓慢滴入叶黄素白蛋白纳米混悬液中，分散均匀后浇铸在凝胶模板中，干燥，切割，制得载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜。
优选的，上述载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的厚度为36.0 ± 1.4 μm，在37℃水中的崩解时限为24 ± 8 s，耐折度为87 ± 16次，载药量为0.233 ± 0.004 mg/cm2。
本发明的有益效果:
本发明综合利用制备纳米粒的反溶剂沉淀技术和制备口腔速溶膜的溶剂浇铸技术，先将叶黄素制备成为叶黄素白蛋白纳米粒，这极大提高了叶黄素的溶解度和溶出度，进一步使用溶剂浇铸法得到载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，该膜剂在应用时置于舌面上，服用方便、顺应性强，不存在噎塞咽喉的隐患，适用于吞咽困难患者使用，且能有效改善叶黄素的吸收，进一步增强其生物利用度。实验结果表明，综合利用白蛋白纳米粒技术和口腔速溶膜技术，明显产生了协同作用，可以明显增强叶黄素的溶出度和生物利用度，产生了意料不到的技术效果。
附图说明
图1是载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）外观及显微图对比实验。其中a为载叶黄素原料药口腔速溶膜的外观图，b为载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的外观图，c为载叶黄素原料药口腔速溶膜在10×10倍镜下的显微图，d为载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜在10×10倍镜下的显微图。如图1所示，本发明载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜表面完整，色泽均匀，厚度均一，药物分布均匀。
图2是载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）以及叶黄素原料药体外释药性能对比实验。其中“■”为叶黄素原料药的释放情况，“●”为载叶黄素原料药口腔速溶膜的释放情况，“▲”为载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的释放情况。如图2所示，本发明载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜由于药物的粒径小，比表面积大，药物溶出速度更快且最大累积释放率更高。
图3是载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）以及叶黄素原料药（对比例2）体内药动学对比实验。其中“■”为叶黄素原料药的体内药动学情况，“●”为载叶黄素原料药口腔速溶膜的体内药动学情况，“▲”为载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的体内药动学情况。如图3所示，本发明载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜由于药物以纳米粒形式存在，且通过舌上给药避免了首过消除，药物的吸收速度及吸收程度均显著增加。
具体实施方式
以下结合附图通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明，本发明的具体实施方式仅是试图用于进一步解释和理解发明的技术方案，但不会影响本发明权利要求请求保护的范围。
实施例1：
取200 mg 羧甲基纤维素钠于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110 mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得羧甲基纤维素钠作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品1，具体参数见表1。
实施例2：
取200 mg HPMC 4000于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6× 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得HPMC 4000作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品2，具体参数见表1。
实施例3：
取200 mg 聚乙烯吡咯烷酮于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110 mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得聚乙烯吡咯烷酮作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品3，具体参数见表1。
实施例4：
取200 mg 海藻酸钠于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6× 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得海藻酸钠作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品4，具体参数见表1。
实施例5：
取200 mg 葫芦巴胶于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6× 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得葫芦巴胶作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品5，具体参数见表1。
实施例6：
取200 mg 魔芋胶于4 mL水中溶胀过夜，搅拌分散均匀后加入100 mg丙二醇和110 mg山梨醇，向其中加水至10 mL搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 ×6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得魔芋胶作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品6，具体参数见表1。
实施例7：
取300 mg HPMC AN5于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得HPMC AN5作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品7，具体参数见表1。
实施例8：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得中等浓度HPMC AN15作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品8，具体参数见表1。
实施例9：
取300 mg HPMC AN50于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得HPMC AN50作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品9，具体参数见表1。
实施例10：
取225 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得低浓度HPMC AN15作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品10，具体参数见表1。
实施例11：
取450 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得高浓度HPMC AN15作为成膜材料的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品11，具体参数见表1。
实施例12：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 200、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得PEG200作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品12，具体参数见表1。
实施例13：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得中等浓度PEG 400作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品13，具体参数见表1。
实施例14：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mg甘油、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得甘油作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品14，具体参数见表1。
实施例15：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mg丙二醇、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得丙二醇作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品15，具体参数见表1。
实施例16：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mg异丙醇、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得异丙醇作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品16，具体参数见表1。
实施例17：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将60 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得低浓度PEG 400作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品17，具体参数见表1。
实施例18：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将180 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得高浓度PEG 400作为增塑剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品18，具体参数见表1。
实施例19：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得山梨醇作为填充剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品19，具体参数见表1。
实施例20：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg甘露醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得甘露醇作为填充剂的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品20，具体参数见表1。
实施例21：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和15 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得载低浓度叶黄素的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品21，具体参数见表1。
实施例22：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得载中等浓度叶黄素的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品22，具体参数见表1。
实施例23：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和75 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得载高浓度叶黄素的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品23，具体参数见表1。
对比例1：
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150 mgPEG 400、60 mg Cremophor EL和30 mg叶黄素溶于无水乙醇中，得到高浓度叶黄素乙醇液；取110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜溶于0.5 mL蒸馏水中得到水溶液；将水溶液倒入高分子溶液中，分散均匀后将其缓慢滴入高浓度叶黄素乙醇液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2 × 2 cm2大小，即得载叶黄素原料药的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品24，具体参数见表1。
对比例2：
取20 mg叶黄素加入2 g Cremophor EL，涡旋至药物完全溶解，在持续搅拌的条件下将其加入到40 mL的生理盐水中，进一步搅拌均匀即得叶黄素溶液。
表1 样品1-25相关参数
实验例1：
称取40 mg 叶黄素溶解于1 mL四氢呋喃，离心（12000 rpm，5 min）去除不溶性杂质，作为良溶剂；称取80 mg 白蛋白溶于20 mL蒸馏水中作为不良溶剂。冰浴条件下，在超声过程中将良溶剂注入不良溶剂中，超声（400 W，工作3 s，间歇1 s）5 min，得到叶黄素白蛋白纳米粒。经测定，粒径为（55.0 ± 5.1）nm，PI值为（0.136 ± 0.049）。
取300 mg HPMC AN15于85%乙醇中溶胀过夜，搅拌均匀后得到高分子溶液；将150mg PEG 400、110 mg山梨醇、30 mg柠檬酸和7.5 mg阿斯巴甜加入到上述高分子溶液中搅拌均匀后，将其缓慢滴入15 mL叶黄素的纳米混悬液中，搅拌均匀，得成膜溶液。静置消泡后，浇铸在凝胶模板中（6 × 6 cm2），干燥，切割成2×2 cm2大小，即得载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜。
测得上述口腔速溶膜记为样品25，具体参数见表1。
实验例2：载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）外观及显微图对比实验。
口腔速溶膜的显微图观察：取干燥后的口腔速溶膜，切割2×2 cm2大小贴在载玻片上，于10×10倍镜下进行观察。
实验结果：载叶黄素原料药口腔速溶膜在镜下可以看到明显的药物结晶，且药物在膜剂中的分布不均匀，而载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜表面完整，显微镜下看不到药物结晶，药物分布均匀。
参见附图1的说明。
实验例3：载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）以及叶黄素体外释药性能对比实验。
体外释药性能测定：实验使用蠕动泵进行，分别取2 × 2 cm2大小的载叶黄素原料药的口腔速溶膜和载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜以及1 mg叶黄素原料药，放入直径2.5 cm的滤器中，滤器连接橡皮管一端，置于100 mL烧杯中。以50 mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液（PBST，含0.5% Tween 20）为溶出介质，分别在0.5，1，2，3，5，10，15，30，60 min取样1mL，同时补充等温等量的溶出介质。所得样品经0.45 μm微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱仪测定其含量并计算叶黄素累积释放率，绘制体外累积释药曲线。
实验结果：在15 min时，两种膜剂及原料药中叶黄素的累积释放率均已达到最大，原料药的累积释放率约16%，载叶黄素原料药口腔速溶膜中药物的累积释放率约68%，而载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜中药物的累积释放率则高达92%，可见载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜相比原料药及其口腔速溶膜中药物的累积释放率显著增加。
参见附图2的说明。
实验例4：载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜（实验例1）与载叶黄素原料药的口腔速溶膜（对比例1）以及叶黄素溶液组（对比例2）体内药物动力学对比实验。
选取18只雄性SD大鼠（SYXK Ningxia 2015-0001，由宁夏医科大学实验动物中心提供，体重为200 ± 20 g）。每组平行设定6只，按照10 mg/kg的剂量单次给药，其中溶液组通过灌胃给药，载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜与载叶黄素原料药的口腔速溶膜通过舌上给药。在给药后5、15、30、45min、1、3、5、8、12和24 h于眼眶取血0.5 mL置于肝素化离心管中，4 ℃离心（3000 rpm，10 min）取上清，精密吸取200 μL加入400 μL二氯甲烷萃取药物，离心（12000 rpm，10 min）收集二氯甲烷层，将溶剂挥干后残留物使用100 μL无水乙醇将其复溶，涡旋至完全溶解后离心（12000 rpm，10 min），取上清进行高效液相分析并绘制药时曲线，计算药动学参数。
实验结果：其中叶黄素溶液的达峰时间（t max ）分别是两种膜剂的3.8和4.0倍，可见膜剂的吸收速率相比较原料药的显著增加，这是由于舌上给药后口腔黏膜吸收比胃肠道吸收速率快，且能有效避免首过消除的影响。载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜的峰浓度（C max ）分别是原料药及其口腔速溶膜的7.02和3.57倍，药时曲线下面积（AUC 0-24h ）分别是原料药及其口腔速溶膜的2.91和2.21倍，显示载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜中药物的吸收程度显著提高，生物利用度明显增加。
参见附图3和附表2的说明。
表2 大鼠口服药物后的药动学参数
p < 0.05 (*) 与叶黄素溶液组比较
p < 0.05 (#) 与载叶黄素白蛋白纳米粒口腔速溶膜比较
Relative BA (%) = AUC experiment / AUC control *100%。

Claims (14)

1.一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，其特征在于，所述口腔速溶膜由叶黄素白蛋白纳米粒、高分子成膜材料和添加剂组成，所述叶黄素白蛋白纳米粒是由叶黄素和白蛋白组成，其中各组分的质量份数是叶黄素0.1~10，白蛋白0.2~20，高分子成膜材料35~98，添加剂0~55；
所述高分子成膜材料是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、葫芦巴胶、魔芋胶中的一种；
所述添加剂是增塑剂、填充剂、调味剂、唾液刺激剂中的一种或多种；
所述叶黄素是来源于天然或合成途径的各种叶黄素及其衍生物或异构体中的一种或其混合物。
2.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于300 nm，多分散指数PI小于等于0.3。
3.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于200 nm，多分散指数PI小于等于0.2。
4.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述叶黄素白蛋白纳米粒的粒径小于等于100 nm，多分散指数PI小于等于0.1。
5.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述口腔速溶膜的厚度为20-70 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于60 s，其耐折度大于等于80次。
6.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述口腔速溶膜的厚度为20-50 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于40 s，其耐折度大于等于100次。
7.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述口腔速溶膜的厚度为20-40 μm，在37 ℃水中的崩解时限小于30 s，其耐折度大于等于150次。
8.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述增塑剂的质量份数为0~20，所述增塑剂是聚乙二醇 400（PEG 400）、PEG 200、甘油、丙二醇、异丙醇中的一种。
9.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述填充剂的质量份数为0~30，所述填充剂是山梨醇或甘露醇中的一种。
10.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述调味剂的质量份数为0~30，所述调味剂是阿斯巴甜。
11.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述唾液刺激剂的质量份数为0~10，所述唾液刺激剂是柠檬酸。
12.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述叶黄素白蛋白纳米粒是采用反溶剂沉淀法制备，所述反溶剂沉淀法是将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和溶液作为良溶剂，0.4%白蛋白的水溶液作为不良溶剂，于超声破碎条件下将良溶剂注入至不良溶剂中，制得叶黄素白蛋白纳米混悬液。
13.如权利要求1所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜，所述口腔速溶膜是将叶黄素白蛋白纳米混悬液与成膜溶液混合均匀，将混合液浇铸在凝胶模板中，干燥，切割所得。
14.一种如权利要求1~13任意一项所述的载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：
a．将叶黄素溶于四氢呋喃至近饱和状态作为良溶剂，0.4%白蛋白溶液作为不良溶剂，于400 W的超声破碎条件下将良溶剂注入不良溶剂中，冰浴超声5 min，工作3 s，间歇1 s，制得叶黄素白蛋白纳米混悬液；
b．将高分子成膜材料置于85%乙醇中溶胀过夜，得高分子溶液；
c．将增塑剂、填充剂、唾液刺激剂和调味剂加入到步骤b所得的高分子溶液中，搅拌均匀得到成膜溶液；
d．将步骤c所得的成膜溶液缓慢滴入步骤a所得的叶黄素白蛋白纳米混悬液中，磁力搅拌使其分散均匀，静置消泡后浇注在凝胶模板上，干燥，切割，得到载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜。
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