JP5973467B2 - シルデナフィル遊離塩基含有フィルム製剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、活性成分としてシルデナフィル遊離塩基を含む経口投与フィルム製剤及びその製造方法に関する。

シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）は、現在市販されている多くの勃起不全治療剤のうちの代表的なものであり、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）を含む錠剤の剤形で市販されている。

勃起不全治療剤が使用される状況、携帯性などを考慮すれば、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）とも称されるフィルム剤形であることが望ましい。

しかし、２５、５０または１００ｍｇ含有錠剤として市販されているクエン酸シルデナフィルの場合、１回の服用量が多過ぎるため、フィルム剤形に製造し難い。具体的に、現在市販中のフィルム剤形の総重量は殆どが３０ないし１００ｍｇであり、服用量が多い活性成分のフィルム剤形が制限される理由は以下のようである。

第一、フィルム剤形を製造するためには、フィルムの形態を維持するために一定量以上の高分子を使用する必要がある。しかし、限定された大きさのフィルム内に高容量の薬効成分をローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）すれば、高分子の量が著しく低下することになり、高分子の量が不十分であれば、形成されたフィルムを取り扱うのに適切な物性が得られ難い（例えば、柔軟性、引張力）。

第二、高容量の活性成分をフィルム内に含有させるためには、活性成分の固有物性を克服することが鍵となる。しかし、添加物の使用量が制限される場合、固有物性を相殺させることは非常に難しい。しかも、活性成分が溶解ではなく分散または懸濁されて製造される場合、フィルム製造液の層分離、活性成分の不均質化などの問題が発生する恐れがある。このような層分離及び不均質化は、フィルム製造液の製造、塗布のための製造液の移送、塗布後の乾燥などの工程で起り得る。

第三、分散または懸濁された高容量の活性成分を含むフィルムの製造には、フィルム製造液の粘度を高める方法が一般的に多く用いられる。しかし、必要以上の粘度は乾燥したフィルムの性状と品質に影響を及ぼすことがあり、円滑な製造工程の面で高い粘度は大きい短所になり得る。

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、高容量のシルデナフィルまたはその薬学的に許容可能な塩を含みながらも服用に適切な厚さと大きさを有し、取扱性及び物性に優れたフィルムまたはストリップ及びその製造方法を提供することを目的とする。

上記の目的を達成するため、本発明は、活性成分としてシルデナフィル遊離塩基を（実質的に溶解させず）分散させた高分子溶液を乾燥して製造することを特徴とするシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの製造方法を提供する。

まず、本発明は、フィルム剤形に、市販されているクエン酸シルデナフィルを使用すれば、水に溶解するため、本発明のように分散（懸濁）させて製造するには適切ではなく、口の内で苦味を呈する一方、シルデナフィル遊離塩基は水に殆ど溶解せず本発明で目的とすることを達成でき、さらに、口の内でも無味であるため、フィルム剤形に適するという知見に基づく。

また、本発明は、シルデナフィル遊離塩基を実質的に溶解させず懸濁（分散）させた高分子溶液でフィルムを製造すれば、シルデナフィル遊離塩基の含量が高くてもフィルムとしての所望の物性が得られるという驚くべき知見に基づく。

本発明において、「実質的に溶解させず懸濁させた」とは、総シルデナフィル遊離塩基の１５重量％以下が溶解したことを意味し、望ましくは１０重量％以下、より望ましくは７重量％以下、さらに望ましくは４重量％以下、最も望ましくは２重量％以下が溶解したことを意味する。

本発明によるフィルム剤形において、シルデナフィル遊離塩基は実質的に溶解しないため、フィルムを形成する高分子と相互作用しなくなり、それにより高含量のシルデナフィル遊離塩基が含まれても形成されたフィルムが好適な物性を有すると推測されるが、本発明がこのような理論に限定されることはない。

本発明において、前記フィルムはストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔内溶解フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）、口腔内崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）などで称され、舌上、口腔の粘膜、舌下など口腔内に入れて溶かして服用する剤形を言う。本発明によるフィルム剤形は、水なく服用できるという長所がある。

望ましくは、本発明の製造方法は、粒度分布において１０％に該当する粒径（Ｄ１０）が１０μｍ以上であり、９０％に該当する粒径（Ｄ９０）が１５０μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基を使用する。より望ましくは、粒度分布においてＤ１０が８μｍ以上であり、Ｄ９０が１００μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基を使用し、さらに望ましくは粒度分布においてＤ１０が５μｍ以上であり、Ｄ９０が８０μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基を使用する。

本発明の製造方法では、一定粒径を有するシルデナフィル遊離塩基のみを使用することで、シルデナフィル遊離塩基をフィルム製造液内で安定的に分散及び懸濁させることができ、これにより低粘度高分子を用いたフィルム製造液でも物理的な安定性を確保することで工程性を向上させることができる。また、製造過程における効果の外にも、驚くべきことに、このような粒度分布を有するシルデナフィル遊離塩基を使用することで、フィルム状に製造した後、フィルムに良好な性状及び物性を与えることができる。

例えば、上記の範囲より大きい粒度分布を有するシルデナフィル遊離塩基を使用する場合、製造されたフィルムに粒子が観察されて表面が粗くなり、製造過程で沈殿し易くてシルデナフィル遊離塩基が不均一に分布する恐れがある。

より具体的に、低粘度フィルム製造液で粒度分布のＤ９０が１５０μｍを超過する場合、製造されたフィルムから粒子が目視で観察され、４，０００ないし８，０００ｃｐの粘度を有するフィルム製造液内では、シルデナフィル遊離塩基が１日以内で沈殿するなど、物理的安定性が低い。

これを解消するため、すなわち製造過程中のシルデナフィル遊離塩基の懸濁安定性を維持するため、フィルム製造液の粘度を高めなければならないが、次のような問題が生じる可能性が高い。第一、フィルム製造液の塗布工程時、高い粘度による塗布密度の不均一が生じ、結果的に各フィルムユニット毎に密度（重量）及び含量の不均一が生じる。第二、フィルムの製造において必須な工程であると言える脱気工程を行い難くなる。第三、高い粘度を解決するため溶媒の追加的な使用が不可避であるが、溶媒を添加するほどシルデナフィル遊離塩基の分散安全性が再び低下するだけでなく、溶媒量の増加に伴う塗布厚さの増加により、塗布後の乾燥でも物理的な安定性が低下するという問題が生じ得る。また、このような塗布厚さの増加により乾燥工程が円滑に行われず、塗布厚さの増加は製造されたフィルムの性状にクラック（ｃｒａｃｋ）、皺などの問題を引き起こし得る。

逆に、粒度分布のＤ１０が５μｍ未満の場合、シルデナフィル遊離塩基の溶解度が急激に増加する傾向があるため、分散（懸濁）させて製造するという本発明の目的を達成できず、シルデナフィル遊離塩基が凝集する恐れがあり、吸収パターン（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）が予測不可能になり得る。

本発明による上記のような製造方法において、シルデナフィル遊離塩基が溶解しないように溶媒の９０重量％以上、より望ましくは９５重量％以上、さらに望ましくは９８重量％以上が水であることが望ましい。

より望ましくは、本発明は、高分子及び可塑剤が溶解しており、溶媒の９０重量％以上が水である溶液に、粒度分布においてＤ１０が５μｍ以上であってＤ９０が８０μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基を分散させ、該溶液を乾燥して製造し、乾燥したフィルム総重量対比高分子の含量は２０ないし４５重量％であり、可塑剤の含量は４ないし２０重量％であり、シルデナフィル遊離塩基の含量は４０ないし６０重量％であることを特徴とするシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの製造方法を提供する。

本発明において、フィルムを形成するために使用される高分子としては、その粘度が２重量％の水溶液で測定して１５ｃｐ以下（望ましくは１ないし１５ｃｐ）の高分子を使用することが本発明の目的上より望ましい。すなわち、このような高分子を使用する場合、上述したように、製造工程上、また形成されたフィルムの物性面でより望ましいだけでなく、口腔内で迅速に崩壊するという長所がある。このような１５ｃｐ以下の高分子の例としては、プルラン、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがより望ましい。

ただし、本発明の他の目的上（例えば、フィルムの強度増加）、２重量％の水溶液で測定してその粘度が５０ｃｐ以上（望ましくは５０ないし１０，０００ｃｐ）の高粘度高分子を（前記１５ｃｐ以下の高分子とともに）少量使用することがより望ましい。この場合、５０ｃｐ以上の高粘度高分子の含量は乾燥後のフィルム総重量対比２０重量％以下であることが望ましく、１０重量％以下であることがより望ましく、５重量％以下であることがさらに望ましく、３重量％以下であることが最も望ましい。このような５０ｃｐ以上の高分子の例としては、キサンタンガム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどがより望ましい。

本発明においてフィルムを形成するために使用される高分子としては、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ポビドン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、カラギーナン、ポリエチレンオキサイド、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、またはこれらの混合物が挙げられる。本発明の目的上、特に活性成分であるシルデナフィル遊離塩基との両立可能性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）の面でプルラン（ｐμｌｌμｌａｎ）が望ましく、プルラン、アルギン酸プロピレングリコール、及びキサンタンガムの混合物が最も望ましい。

使用された高分子の粘度及び含量を考慮し、且つ、本発明の目的を考慮すれば、フィルム製造液の粘度は４，０００ないし８，０００ｃｐであることが望ましく、５，０００ないし８，０００ｃｐであることがより望ましく、５，０００ないし６，０００ｃｐであることがさらに望ましい。

本発明によるフィルム製造液に含まれる可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、またはこれらの混合物を使用することができる。

望ましくは、本発明においてフィルム製造液は界面活性剤及び／または分散化剤をさらに含む。本発明の製造方法において界面活性剤及び／または分散化剤を効率的に添加することで、単純懸濁された分散溶液に比べて高分子鎖の間にシルデナフィル遊離塩基がより安定的に分散でき、フィルム製造液内の活性成分の物理的な安定性を確保することができる。すなわち、界面活性剤及び／または分散化剤を使用することで、層分離、及び疎水性である活性成分粒子間の凝集を低減させることができる。界面活性剤及び／または分散化剤は、それぞれフィルム製造液の総重量対比０．１ないし２重量％の範囲で添加されることが望ましい。

前記界面活性剤及び／または分散化剤としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンステアレート、ドクセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、またはこれらの混合物を使用することができ、本発明の目的上、特に使用された他の成分との相互作用の面でポリソルベート８０が最も望ましい。

フィルム製造液を塗布するとき、フィルムの厚さ、乾燥速度、フィルム製造液の粘度など多くの面を考慮し、フィルム製造液に使用される溶媒の量は乾燥後に残留するフィルム構成物質の１重量部対比０．７ないし４重量部であることが望ましく、１．３ないし３．３重量部であることがより望ましい。

したがって、本発明は、プルランをフィルムを形成する主な高分子として使用して形成したフィルム内に、粒度分布において１０％に該当する粒径（Ｄ１０）が８μｍ以上であり、９０％に該当する粒径（Ｄ９０）が１００μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基が均一に分散して含まれていることを特徴とするシルデナフィル遊離塩基含有フィルムを提供する。

望ましくは、前記シルデナフィル遊離塩基含有フィルムは、可塑剤としてグリセリンを含み、界面活性剤（望ましくは、ポリソルベート８０）及び／または分散化剤（望ましくは、ドクセートナトリウム）をさらに含むことがより望ましい。

本発明によるシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの厚さは、４０ないし２００μｍであることが望ましく、６０ないし１５０μｍであることがより望ましく、８０ないし１２０μｍであることがさらに望ましい。

本発明は、高含量のシルデナフィル遊離塩基を含みながらも適切な大きさと厚さを有するだけでなく、取扱上安定した柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）を有し割れ難く、シルデナフィル遊離塩基が均一に分散したフィルムを製造する方法を提供する。また、本発明はこのような方法を通じて製造されたシルデナフィル遊離塩基含有フィルムを提供する。

以下、本発明の理解に役立つように実施例などを挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形され得、本発明の範囲が下記実施例によって限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界において平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。

＜ホモジナイザーのｒｐｍによる粒度及び性状変化の測定＞
予備実験として、ホモジナイザー（ＡＧＩ Ｈｏｍｏｍｉｘｅｒ）のｒｐｍ（３，０００または５，０００）及び均質化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）時間（０分、１０分または３０分）によるシルデナフィル遊離塩基の粒度及びフィルム製造液状態における性状を確認した。フィルム製造液としては下記表６の実施例と同じ組成を使用した。

まず、均質化前のシルデナフィル遊離塩基原料の粒径（μｍ）は下記表１のようであった。同じ実験を３回行った。粒径はＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて湿式方法で測定した。

均質化後の粒度変化は、下記表２のようである。

参考までに、アルギン酸プロピレングリコールを追加して製造し、実施例４と同じ条件で均質化した場合は、粒度分布におけるＤ１０及びＤ９０はそれぞれ１０．８３μｍ及び１１６．３４μｍであった（実施例６）。

＜均質化時間による粒径変化の評価＞
上記の実験より実験規模を大きくしながら、均質化時間によるシルデナフィル遊離塩基の粒径の変化を測定した。ホモジナイザーとしてＩＫＡ社の製品を使用し、５，０００ｒｐｍで均質化時間を増加させながら実験を行った。均質化に使用されたシルデナフィル遊離塩基が含まれたフィルム製造液は、下記表６の実施例と同じ組成であった。測定結果を下記表３に示した。

＜粒径を最小化したフィルムの製造＞
より小さいシルデナフィル遊離塩基粒子を含むフィルムを製造するため、１０，０００ｒｐｍで１時間均質化してフィルムを製造した。ホモジナイザーとしてＩＫＡ社の製品を使用し、均質化に使用されたシルデナフィル遊離塩基が含まれたフィルム製造液は、下記表６の実施例８と同じ組成であった。測定結果を下記表４に示した。

１０，０００ｒｐｍで３０分または６０分間均質化した後、フィルムを製造した結果、上記の表４に示されたように、Ｄ１０とＤ９０の数値はそれぞれ２．１８／５０．４１、１．３６／２５．７０であって、５，０００ｒｐｍの場合より粒径が大幅に減少したことを分かる。また、粒径が小さくなるにつれて製造されたフィルムの透明度が増加した。

＜粒径毎のフィルム製造液の物性安定性の評価＞
上記のようにして得られたフィルム製造液の層分離有無及び製造されたフィルムの性状を観察した。また、フィルム製造液の上部と下部からそれぞれサンプルを採取してフィルムを製造し、単位重量を測定した。その結果を下記表５に示した。

上記表５において、性状は製造されたフィルムの性状であり、単位重量は製造されたフィルム９．９９ｃｍ^２当たりの単位重量（ｍｇ）である。

Ｄ１０とＤ９０の粒径がそれぞれ１０．２３及び１１５．５６μｍであった実施例４のフィルム製造液の場合、時間が経つにつれて層が分離するなど安定性が悪く、そのためにフィルム製造液中の上部対比下部の固形分の比率が高くなって乾燥後の単位重量が増加したことが分かる。

＜シルデナフィル遊離塩基を含むフィルム製剤の製造＞
製造方法及び組成毎の実施例を下記表６に示した。

実施例１１及び１２は、次のように製造した。精製水に可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓμｒｆａｃｔａｎｔ）及び分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を添加した後、撹拌して溶解または分散させ、それにシルデナフィル遊離塩基を添加した。その後、ホモジナイザー（Μｌｔｒａ ｔμｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を使用して１０，０００ｒｐｍでそれぞれ３０分及び６０分間均質化した。それに高分子を添加し、同じホモジナイザーを使用してさらに均質化した。それに香料（ｆｌａｖｏｒ）を添加し、前記シルデナフィル遊離塩基が分散した高分子液と撹拌して混合した。次いで、４５℃、真空条件でフィルム製造液内のガスを除去し、室温まで冷却させた後、ＰＥフィルム上に適当な厚さでコーティングした。その後、８０℃で乾燥してシルデナフィル遊離塩基を含むフィルム製剤を製造した。

実施例５、７、８、９及び１０は、次のように製造した。精製水に可塑剤、添加剤、甘味剤、界面活性剤、及び分散剤を添加した後、撹拌して溶解または分散させ、それにシルデナフィル遊離塩基を添加した。その後、ホモジナイザー（Μｌｔｒａ ｔμｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を使用して５，０００ｒｐｍで３０分間均質化し、それに高分子を添加し、同じホモジナイザーでさらに均質化した。その後、実施例１１と同じ方法でシルデナフィル遊離塩基を含むフィルム製剤を製造した。

実施例４及び６は、次のように製造した。精製水に可塑剤、添加剤、甘味剤、界面活性剤、及び分散剤を添加した後、撹拌して溶解または分散させ、それにシルデナフィル遊離塩基を添加した。その後、ホモジナイザー（Μｌｔｒａ ｔμｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を使用して３，０００ｒｐｍで１０分間均質化し、それに高分子を添加し、同じホモジナイザーでさらに均質化した。その後、実施例１１と同じ方法でシルデナフィル遊離塩基を含むフィルム製剤を製造した。

実施例１、２及び３では、精製水に可塑剤、添加剤、甘味剤、界面活性剤、及び分散剤を添加した後、撹拌して溶解または分散させ、それにシルデナフィル遊離塩基を添加した。次いで、一定時間撹拌した後、それに高分子を添加してさらに撹拌した。その後、実施例１１と同じ方法でシルデナフィル遊離塩基を含むフィルム製剤を製造した。

実施例１ないし１２のフィルム製造液及びフィルムの物性評価の結果を下記表７に示した。また、各実施例を持って味または異物感を試験した結果を表８に示した。試験において、被験者数は１０人であって、約１分間口腔内で溶かして味を見た後、吐き出すようにした。１つのサンプルの味または異物感を試験した後、水で嗽をし、各サンプルの間に３０分の間隔を置いて行った。下記のようにサンプル毎の点数を付け、トータル点数を下記表８に示した。
１：味または異物感において非常に良くない
２：味または異物感において良くない
３：味または異物感において普通
４：味または異物感において非常に良い

表７に示されたように、類似する粒径の範囲を有する実施例５、７、８、９及び１０のフィルム製造液は低い粘度であるにもかかわらず、溶解せず分散したシルデナフィル遊離塩基の分散安定性が良好であって、取り扱いに適する柔軟性を有し割れなどの現象が生じなく、経口投与したとき速く溶けた。また、表８に示されたように、味と口腔内異物感の試験でも類似する粒度分布を有する実施例５、７、８、９及び１０で非常に良い評価が得られた。

Claims (10)

1. 活性成分としてシルデナフィル遊離塩基を溶媒に懸濁させた高分子溶液を乾燥して製造するシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの製造方法であって、
   前記溶媒は、該溶媒の９０重量％以上が水であり、
   前記シルデナフィル遊離塩基が、粒度分布において１０％に該当する粒径（Ｄ１０）が８μｍ以上であり、９０％に該当する粒径（Ｄ９０）が１００μｍ以下であることを特徴とするシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの製造方法。
2. 前記シルデナフィル遊離塩基が、粒度分布においてＤ１０が５μｍ以上であり、Ｄ９０が８０μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記高分子溶液が、シルデナフィル遊離塩基が溶解しないように溶媒の９５重量％以上が水であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
4. 高分子及び可塑剤が溶解しており、溶媒の９０重量％以上が水である溶液に、粒度分布においてＤ１０が８μｍ以上であり、Ｄ９０が１００μｍ以下のシルデナフィル遊離塩基を懸濁させ、該溶液を乾燥して製造し、
   乾燥したフィルム総重量対比高分子の含量は２０ないし４５重量％であり、可塑剤の含量は４ないし２０重量％であり、シルデナフィル遊離塩基の含量は４０ないし６０重量％であることを特徴とするシルデナフィル遊離塩基含有フィルムの製造方法。
5. 前記高分子が、２重量％の水溶液で測定してその粘度が１５ｃｐ以下の高分子を含むことを特徴とする請求項１または請求項４に記載の製造方法。
6. 前記高分子が、２重量％の水溶液で測定してその粘度が１５ｃｐ以下の高分子と５０ｃｐ以上の高分子との混合物であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
7. 前記高分子が、プルラン、アルギン酸プロピレングリコール、及びキサンタンガムの混合物であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
8. 前記溶液が、界面活性剤；分散化剤；または界面活性剤と分散化剤との混合物をさらに含むことを特徴とする請求項１または請求項４に記載の製造方法。
9. 前記高分子が、プルランを含むことを特徴とする請求項１または請求項４に記載の製造方法。
10. 使用される溶媒の量が、乾燥後に残留するフィルム構成物質の１重量部対比１．３ないし３．３重量部であることを特徴とする請求項１または請求項４に記載の製造方法。