CN105250242A - 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法。具体地，本发明涉及制备膜的方法，所述膜包含均匀分散于其中的高含量的西地那非游离碱，具有适当的尺寸和厚度，并且还因其柔韧性而不易破损，从而提供了良好操作性。本发明还涉及通过所述方法制备的包含西地那非游离碱的膜。

Description

包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
本申请是申请号为201280008427.5的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/KR2012/001049的中国国家阶段申请。
技术领域
本发明涉及用于口服施用的包含西地那非游离碱的膜制剂以及其制备方法。
背景技术
西地那非是用于治疗勃起功能障碍的多种可商购药剂中的代表性治疗剂，并且其可商购形式为包含西地那非柠檬酸盐之片剂。
当勃起功能障碍必须使用治疗剂时，根据可运输性，优选使用膜形式，通常称为条带(strip)。
然而，西地那非柠檬酸盐可商购到25、50或100mg包含西地那非柠檬酸盐的片剂，但是由于高的单次剂量，所以配制成膜形式是不可行的。具体地，可商购膜制剂的总重量主要在30至100mg的范围内，并且包含高剂量的活性成分由于以下原因难以配制成膜形式：
第一，在制备膜制剂中，基本上必须使用固定量或更多的聚合物来维持膜的形式。但是，为了在有限的膜尺寸中负载大量的有效成分，只能减少这种聚合物的量。在聚合物的量不充足的情况下，所形成的膜可能没有所期望的操作性质(例如，柔韧性(flexibility)和张力)。
第二，为了在膜中容纳大量的活性成分，必须克服活性成分的固有性质。但是，如果限制添加剂的量，则难以抵消固有性质。此外，如果活性成分不溶于成膜溶液中而仅是分散或悬于其中，则可发生成膜溶液的层分离或活性成分的不均匀。在制备成膜溶液、运输用于涂层的溶液、以及涂层和干燥过程期间也可发生这样的层分离或不均匀。
第三，在包含大量分散或悬浮活性成分的膜的制备中一般是增加溶液或悬液的粘度以形成膜。但是，过大的粘度对干燥膜的特征和品质可造成不利影响。因此，在优良生产方面高粘度可能是缺点。
发明内容
技术问题
设计本发明以解决现有技术的问题，因此本发明的一个目的是提供包含大量西地那非或其可药用盐的膜或条带以及制备所述膜或条带的方法，所述膜或条带的厚度和尺寸适合于施用并且具有良好的操作性和优越性质。
技术方案
为了实现本发明的目的，根据本发明的一个方面，提供了一种制备包含西地那非游离碱的膜的方法，其包括将西地那非游离碱作为活性成分分散(基本上不溶解)于其中的聚合物溶液干燥。
可商购的西地那非柠檬酸盐不适合于通过分散或悬浮来制备膜制剂，因为其可溶于水并且在口中表现出苦味。因此，本发明人努力开发了适合于膜制剂的西地那非的新形式，并且发现西地那非游离碱几乎不溶于水，从而实现了本发明的期望目的，并且其在口中表现为没有味道，使得西地那非游离碱适合用于膜制剂。
另外，本发明人发现，当西地那非游离碱悬浮(分散)于聚合物溶液中而其基本上不溶解于其中以形成膜时，所形成的膜仍然能具有期望性质，即使使用大量的西地那非游离碱也是如此。
在本发明中，术语“悬浮而基本上不溶解”意指西地那非游离碱溶解的量基于其总重量为15wt％或更小，优选10wt％，更优选7wt％，更更优选4wt％，最优选2wt％。
在根据本发明的膜制剂中，西地那非游离碱基本上不溶解，这限制了其与用于形成膜的聚合物的相互作用。由此预计所形成的膜表现出期望性质，即使所述膜包含大量的西地那非游离碱也是如此，但是本发明不限于此。
在本发明中，所述膜可称为条带、口服溶解膜或口服崩解膜，并且指通过在舌上和舌下、口腔黏膜上以及口中贴附并溶解膜来施用的制剂。根据本发明的膜制剂的优点在于它可在没有水的情况下施用。
优选地，用于本发明方法的西地那非游离碱具有这样的粒径分布，其中对应于10％分布的颗粒直径(D10)为10m或更大并且对应于90％分布的颗粒直径(D90)为150μm或更小。更优选地，西地那非游离碱具有其中D10为8μm或更大并且D90为100μm或更小的粒径分布；更更优选地，具有其中D10为5μm或更大并且D90为80μm或更小的粒径分布。
在本发明的方法中，具有均匀粒径分布的西地那非游离碱仅用于稳定地分散和悬于膜制剂中，由此可得到使用低粘度聚合物的膜制剂的物理稳定性，从而提高膜的可加工性。另外，将具有这种粒径分布的西地那非游离碱用于制备膜可为所制备的膜提供良好的特征和性质。
例如，如果所使用的西地那非游离碱具有超过上述范围的粒径分布，则在所制备的膜中观察到西地那非游离碱的颗粒并且所述膜具有粗糙表面。另外，这样的西地那非游离碱在制备过程中可易于沉淀，增加了不均匀分布的可能性。
更具体地，当具有其中D90大于150μm的粒径分布的西地那非游离碱用于低粘度膜制剂时，在所制备的膜中直观观察到颗粒，并且粘度为4,000至8,000cp的膜制剂中的西地那非游离碱在1天内沉淀，因此表现出了不良物理稳定性。
为了克服这个问题，即为了在制备过程期间维持西地那非游离碱的悬浮稳定性，必须增加膜制剂的粘度，但是可能发生以下问题。第一，使用高粘度的膜制剂可引起其涂层中的涂层密度不均匀，从而导致每个膜单元的密度(重量)和含量不均匀。第二，难以进行在制备膜中被认为是必不可少的脱气过程。第三，必然需要使用额外的溶剂克服由膜制剂的高粘度引起的问题，然而，它可降低西地那非游离碱的分散稳定性，并且可由于增加的溶剂量而使涂层厚度增加，从而恶化膜制剂在涂层后的干燥步骤期间的物理稳定性。另外，涂层厚度的增加可引起不良干燥结果，所述不良干燥结果指在所制备的膜上产生裂纹或皱褶。
相反地，如果西地那非游离碱具有其中D10为5μm或更小的粒径分布，则西地那非游离碱的溶解度可快速增加，这可使得难以通过分散或悬浮实现本发明的目的，并且西地那非游离碱可凝聚。另外，西地那非游离碱的吸收模式(例如，Cmax、Tmax)可变得不可预测。
在本发明的方法中，优选的是，聚合物溶液中所用的溶剂包含其量为90wt％或更多，优选95wt％或更多，更优选98wt％或更多的水，以便于防止西地那非游离碱被溶解。
更优选地，本发明提供了一种制备包含西地那非游离碱的膜的方法，其包括将西地那非游离碱分散于通过将聚合物和增塑剂溶解于包含90wt％或更多水的溶剂中得到的溶液中，以及干燥溶液以形成干燥膜，所述西地那非游离碱具有其中D10为5μm或更大并且D90为80μm或更小的粒径分布，其中基于干燥膜的总重量，聚合物的使用量为20至45wt％，增塑剂的使用量为4至20wt％，并且西地那非游离碱的使用量为40至60wt％。
在本发明中，优选的是，当在包含2wt％聚合物的水溶液中测量时，用于形成膜的聚合物的粘度为15cp或更小(优选1至15cp)。当聚合物的粘度满足这样的范围时，可容易地进行膜的制备，所形成的膜可具有期望性质并且可在口中快速崩解。粘度为15cp或更小的聚合物的实例包括普鲁兰多糖(pullulan)、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙甲纤维素等。
在本发明中，为了增加膜的强度，可将当在包含2wt％聚合物的水溶液中测量时粘度为50cp或更大(优选50至10,000cp)的少量聚合物与粘度为15cp或更小的上述聚合物一起使用。在这种情况下，基于干燥后膜的总重量，粘度为50cp或更大的聚合物的使用量为20wt％或更小，优选10wt％或更小，更优选5wt％或更小，最优选3wt％或更小。粘度为50cp或更大的聚合物的实例包括黄原胶、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、海藻酸、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶、羧甲基纤维素钠等。
可用于形成本发明膜的聚合物包括普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸、caraginane、聚环氧乙烷、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、明胶、羟乙基纤维素及其混合物。其中，根据与用作活性成分的西地那非游离碱的相容性，优选普鲁兰多糖，并且最优选普鲁兰多糖、海藻酸丙二醇酯和黄原胶的混合物。
考虑到所使用聚合物的粘度和含量以及本发明的目的，优选的是，膜制剂的粘度为4,000至8,000cp，更优选5,000至8,000cp，最优选5,000至6,000cp。
包含在本发明膜制剂中的增塑剂可以是甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯或其混合物。
优选地，本发明的膜制剂还包含表面活性剂和/或分散剂。在本发明的方法中，可有效添加表面活性剂和/或分散剂，从而与简单悬浮的分散溶液相比使西地那非游离碱更稳定地分散在聚合物链之间，并且确保膜制剂中活性成分的物理稳定性。也就是说，表面活性剂和/或分散剂可用于降低疏水的活性成分颗粒之间的层分离和凝聚。表面活性剂和/或分散剂各自的优选使用的量为基于膜制剂总重量的0.1至2wt％。
可用于本发明的表面活性剂和/或分散剂的实例包括聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、多库酯钠(docusatesodium)、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇酯及其混合物。其中，根据本发明的目的，特别是与所使用的其他组分的相互作用，最优选聚山梨醇酯80。
考虑到多个方面(包括根据膜制剂涂层的膜厚度、干燥速度和膜制剂的粘度)，在膜制剂中，溶剂使用的量基于干燥后剩余膜中1重量份的组分为0.7至4重量份，优选1.3至3.3重量份。
此外，本发明提供了包含西地那非游离碱的膜，其包含均匀分散在包含普鲁兰多糖作为聚合物的膜中的西地那非游离碱，所述西地那非游离碱具有其中对应于10％分布之颗粒直径(D10)为8μm或更大并且对应于90％分布之颗粒直径(D90)为100μm或更小的粒径分布。
优选地，包含西地那非游离碱的膜包含甘油作为增塑剂。更优选地，所述膜还包含表面活性剂(优选聚山梨醇酯80)和/或分散剂(优选多库酯钠)。
根据本发明的包含西地那非游离碱的膜的厚度为40至200μm，优选60至150μm，更优选80至120μm。
有利效果
根据本发明，提供了一种制备这样的膜的方法，所述膜包含均匀分散于其中的大量西地那非游离碱，并且具有合适的厚度和尺寸以及提供良好操作性并且不易于破损的柔韧性。本发明还提供了由所述方法制备的包含西地那非游离碱的膜。
具体实施方式
下文中，为了更好地理解将详细描述本发明的多个优选实施例。然而，本发明的实施例可以以多种方式进行修改，并且它们不应解释为限制本发明的范围。本发明的实施例仅为了本领域技术人员更好地理解本发明。
<根据匀浆器的rpm变化测量粒径和特征性改变>
进行制备实验以根据匀浆器(AGI高速混合机(homomixer))的rpm条件(3,000或5,000rpm)和匀浆时间(0、10和30分钟)分析几种膜制剂中西地那非游离碱的粒径及其特征，所述膜制剂的组成与表6所示实施例相同。
第一，通过湿法使用Mastersizer2000(Malvern)在匀浆前测量西地那非游离碱的原材料的粒径，并且其结果示于表1中。相同步骤重复三次。
表1
制剂 D10(μm) D90(μm)
1(实施例1) 13.34 283.16
2(实例例2) 13.77 279.83
3(实施例3) 13.33 282.22
匀浆后的粒径变化结果示于表2中。
表2
同时，在进一步添加海藻酸丙二醇酯并且在与实施例4相同的条件下进行匀浆的情况下，粒径分布中的D10和D90分别为10.83μm和116.34μm(实施例6)。
<根据匀浆时间测量粒径改变>
在比先前实验规模更大的情况下根据匀浆时间测量西地那非游离碱的粒径改变。使用匀浆器(IKA)以5,000rpm进行匀浆并增加匀浆时间。用于匀浆的包含西地那非游离碱之膜制剂的组成与表6所示实施例的相同。测量结果示于表3中。
表3
<制备具有最小粒径的膜>
为了制备尺寸较小的包含西地那非游离碱颗粒的膜，使用匀浆器(IKA)以10,000rpm对组成与表6所示实施例8相同的膜制剂进行1小时匀浆。测量结果示于表4中。
表4
如表4所示，在以10,000rpm匀浆30和60分钟后，D10/D90的数值分别为2.18/50.41和1.36/25.70，这与以5,000rpm匀浆后得到的粒径相比显著减小。另外，随着粒径减小，所制备的膜的透明度增加。
<根据粒径评价膜制剂的性质稳定性>
为了观察先前得到的膜制剂是否引起其层分离，并且为了评价所制备的膜的特征，从膜制剂的上层部分和下层部分各自取样来制备膜，并且测量其各自的单位重量。其结果示于表5中。
表5
在表5中，特征指所制备膜的那些特征，单位重量指所制备膜每单位面积(9.99cm2)的重量(mg)。
其中D10和D90的粒径分别为10.23μm和115.56μm的实施例4的膜制剂，表现出随时间推移的不良稳定性，包括层分离。因为这个原因，所以膜制剂中下层部分相对于上层部分的比率增加，从而导致干燥后的单位重量增加。
<制备包含西地那非游离碱的膜制剂>
根据如下表6所示方法和组成制备膜制剂。
实施例11和12：将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散剂添加到纯化水中，然后通过搅拌溶解或分散，向其中添加西地那非游离碱。然后，使用匀浆器(UltraturraxT-25，IKA)以10,000rpm分别进行匀浆30和60分钟。向其中添加聚合物并使用相同的匀浆器再次匀浆以得到西地那非游离碱分散于其中的聚合物溶液。向聚合物溶液中添加香料并通过搅拌混合。然后，使所得膜制剂在真空下在45℃经历脱气，冷却至室温，然后以合适厚度涂覆在PE膜上。在80℃下干燥涂层以得到包含西地那非游离碱的膜制剂。
实施例5、7、8、9和10：将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散剂添加到纯化水中，然后通过搅拌溶解或分散，向其中添加西地那非游离碱。然后，使用匀浆器(UltraturraxT-25，IKA)以5,000rpm进行匀浆30分钟。向其中添加聚合物并使用相同的匀浆器再次匀浆以得到西地那非游离碱分散于其中的聚合物溶液。然后，重复实施例11的相同步骤以得到包含西地那非游离碱的膜制剂。
实施例4和6：将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散剂添加到纯化水中，然后通过搅拌溶解或分散，向其中添加西地那非游离碱。然后，使用匀浆器(UltraturraxT-25，IKA)以3,000rpm进行匀浆10分钟。向其中添加聚合物并使用相同的匀浆器再次匀浆以得到西地那非游离碱分散于其中的聚合物溶液。然后，重复实施例11的相同步骤以得到包含西地那非游离碱的膜制剂。
实施例1、2和3：将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散剂添加到纯化水中，然后通过搅拌溶解或分散，向其中添加西地那非游离碱。随后，将生成物搅拌一段时间并向其中添加聚合物，然后再次搅拌。然后，重复实施例11的相同步骤以得到包含西地那非游离碱的膜制剂。表6
测量实施例1至12中得到的成膜溶液和膜的性质，并且其结果示于表7中。评价膜的味道和刺激感觉，并且其结果示于表8中。对于该测试，使十名对象通过将样品在口中融化一分钟后吐掉来品尝每种膜样品。测试一种样品的味道和奇怪感觉后，每个对象必须用水漱口。在样品之间以30分钟间隔进行测试。每种样品的等级基于1至4级，其中1代表非常差的味道或奇怪感觉；2，差的味道或奇怪感觉；3，适中的味道或奇怪感觉；和4，非常好的味道或奇怪感觉，并且评定的等级总数示于表8中。
表7
表8
如表7所示，实施例5、7、8、9和10的粒径类似的成膜溶液不仅表现出低粘度，而且表现出分散但不溶解的西地那非游离碱颗粒的良好分散稳定性，以及提供良好操作稳定性并且不易于破损的柔韧性，并且还由于其快速融化而适合于口服施用。此外，如表8所示，实施例5、7、8、9和10的粒径类似的成膜溶液在口中的味道和刺激感觉测试中具有非常有利的评价。
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.一种制备包含西地那非游离碱之膜的方法，其包括：
将西地那非游离碱作为活性成分分散于其中的聚合物溶液干燥。
2.根据项1所述的方法，其中所述西地那非游离碱具有这样的粒径分布：其中对应于10％所述分布的颗粒直径(D10)为8μm或更大并且对应于90％所述分布的颗粒直径(D90)为100μm或更小。
3.根据项2所述的方法，其中所述西地那非游离碱具有这样的粒径分布：其中D10为5μm或更大并且D90为80μm或更小。
4.根据项1所述的方法，其中所述聚合物溶液中所用的溶剂包含其量为90wt％或更多的水，以便防止所述西地那非游离碱被溶解。
5.根据项4所述的方法，其中所述聚合物溶液中所用的溶剂包含其量为95wt％或更多的水，以便防止所述西地那非游离碱被溶解。
6.一种制备包含西地那非游离碱之膜的方法，其包括：
将西地那非游离碱分散于通过将聚合物和增塑剂溶解于包含90wt％或更多水的溶剂中得到的溶液中，以及将所述溶液干燥以形成干燥膜，所述西地那非游离碱具有其中D10为5μm或更大并且D90为80μm或更小的粒径分布，
其中基于所述干燥膜的总重量，所述聚合物的使用量为20至45wt％，所述增塑剂的使用量为4至20wt％，并且所述西地那非游离碱的使用量为40至60wt％。
7.根据项1或6所述的方法，其中当在包含2wt％所述聚合物的水溶液中测量时，所述聚合物的粘度为15cp或更小。
8.根据项7所述的方法，其中所述聚合物是粘度为15cp或更小的聚合物与粘度为50cp或更大的聚合物的混合物，在包含2wt％各自聚合物的水溶液中测量各自的粘度。
9.根据项8所述的方法，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖、海藻酸丙二醇酯和黄原胶。
10.根据项1或6所述的方法，其中所述溶液还包含表面活性剂、分散剂或其混合物。
11.根据项1或6所述的方法，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖。
12.根据项1或6所述的方法，其中基于1重量份的干燥后剩余的所述膜，所述溶剂的使用量为1.3至3.3重量份。
13.包含西地那非游离碱的膜，其包含均匀分散于包含普鲁兰多糖作为聚合物的膜中的西地那非游离碱，所述西地那非游离碱具有这样的粒径分布：其中对应于10％所述分布的颗粒直径(D10)为8μm或更大并且对应于90％所述分布的颗粒直径(D90)为100μm或更小。
14.根据项13所述的包含西地那非游离碱的膜，其包含甘油作为增塑剂。
15.根据项14所述的包含西地那非游离碱的膜，其还包含表面活性剂、分散剂或其混合物。
16.根据项13所述的包含西地那非游离碱的膜，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖、海藻酸丙二醇酯和黄原胶。

Claims (14)

1.一种制备包含西地那非游离碱之膜的方法，其包括：
将西地那非游离碱作为活性成分分散于其中的聚合物溶液干燥，
其中所述西地那非游离碱具有这样的粒径分布：其中对应于10％所述分布的颗粒直径(D10)为8μm或更大并且对应于90％所述分布的颗粒直径(D90)为100μm或更小。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物溶液中所用的溶剂包含其量为90wt％或更多的水，以便防止所述西地那非游离碱被溶解。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述聚合物溶液中所用的溶剂包含其量为95wt％或更多的水，以便防止所述西地那非游离碱被溶解。
4.一种制备包含西地那非游离碱之膜的方法，其包括：
将西地那非游离碱分散于通过将聚合物和增塑剂溶解于包含90wt％或更多水的溶剂中得到的溶液中，以及将所述溶液干燥以形成干燥膜，所述西地那非游离碱具有其中D10为8μm或更大并且D90为100μm或更小的粒径分布，
其中基于所述干燥膜的总重量，所述聚合物的使用量为20至45wt％，所述增塑剂的使用量为4至20wt％，并且所述西地那非游离碱的使用量为40至60wt％。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其中当在包含2wt％所述聚合物的水溶液中测量时，所述聚合物的粘度为15cp或更小。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚合物是粘度为15cp或更小的聚合物与粘度为50cp或更大的聚合物的混合物，在包含2wt％各自聚合物的水溶液中测量各自的粘度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖、海藻酸丙二醇酯和黄原胶。
8.根据权利要求1或4所述的方法，其中所述溶液还包含表面活性剂、分散剂或其混合物。
9.根据权利要求1或4所述的方法，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖。
10.根据权利要求1或4所述的方法，其中基于1重量份的干燥后剩余的所述膜组分，所述溶剂的使用量为1.3至3.3重量份。
11.包含西地那非游离碱的膜，其包含均匀分散于包含普鲁兰多糖作为聚合物的膜中的西地那非游离碱，所述西地那非游离碱具有这样的粒径分布：其中对应于10％所述分布的颗粒直径(D10)为8μm或更大并且对应于90％所述分布的颗粒直径(D90)为100μm或更小。
12.根据权利要求11所述的包含西地那非游离碱的膜，其包含甘油作为增塑剂。
13.根据权利要求12所述的包含西地那非游离碱的膜，其还包含表面活性剂、分散剂或其混合物。
14.根据权利要求11所述的包含西地那非游离碱的膜，其中所述聚合物包括普鲁兰多糖、海藻酸丙二醇酯和黄原胶。
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