CN102283813B - 一种含有瑞格列奈的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有活性成分瑞格列奈、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，其特征在于这种药物组合物能保证良好的溶出结果和崩解效果。所述药物组合物为口腔崩解片。

Description

一种含有瑞格列奈的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有活性成分瑞格列奈、表面活性剂和润滑剂的药物组合物。

背景技术

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。

口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(≤60mg或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。

FDA上市口腔崩解片产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法(Orasolv法)。其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国R.P.Scherer公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cima公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后采用适当的方法挥发掉第二种溶剂，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。然而针对我国的现有国情，通常采用湿法制粒后压片，但经研究发现湿法制粒工艺会影响崩解速度。

此外，难溶性药物的口腔崩解片，采用湿法制粒，崩解速度和溶出程度均受很大影响，从而影响难溶性药物口腔崩解片的质量和药效。本发明使用一种药物组合物，可以弥补湿法制粒的缺点，同时保证了口腔崩解片的崩解和溶出良好。

发明内容

本发明申请人经过大量处方筛选得到了本专利中的简单制备工艺处方，完全符合国内工业化生产要求。

本发明提供的药物组合物，含有一种难溶性活性成分瑞格列奈，一种表面活性剂和一种润滑剂。

本发明提供的药物组合物，其特征在于这种药物组合物为口腔崩解片。

本发明提供的药物组合物，其特征在于这种组合物能够同时保证良好的溶出结果和崩解效果。

本发明提供的药物组合物，其特征在于表面活性剂能保证良好的溶出结果，在10分钟是溶出就能达到85％。

本发明提供的药物组合物，其特征在于将润滑剂部分内加。

本发明提供的药物组合物，其特征在于将润滑剂部分内加能够提高崩解效果，使口腔崩解片在口腔内完全崩解的时间在30秒内。

本发明提供的表面活性剂，选自单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯或泊洛沙姆中的一种或几种。

本发明提供的润滑剂，选自硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉中的一种或几种。

本发明提供药物组合物，其特征在于将瑞格列奈、表面活性剂和内加润滑剂这个组合物共同分散于乙醇水溶液中。

本发明提供的口腔崩解片，其制备方法是：将表面活性剂、润滑剂与瑞格列奈分散于乙醇水溶液中，再加入填充剂、崩解剂与粘合剂制粒：将湿颗粒干燥，加入外加的润滑剂，矫味剂，混合均匀。

本发明提供的组合物，可以解决湿法制粒溶出慢、崩解慢的问题，保证口腔崩解片的溶出和崩解良好。

具体实施方式

下面结合实施例进一步详细说明本发明，但理解本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

组分	重量百分比(％)
		瑞格列奈	1.00
泊洛沙姆	0.30
		硬脂酸镁(内加)	0.55
甘露醇	51.00
		微晶纤维素	26.00
低取代羟丙纤维素	10.00

交联聚维酮	10.00
		甜蜜素	0.40
薄荷脑	0.20
		硬脂酸镁(外加)	0.55

制备工艺：预先配制好淀粉浆和乙醇水溶液。将瑞格列奈、泊洛沙姆、硬脂酸镁(内加)溶于乙醇水溶液中，再加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮混合均匀后，加入淀粉浆制粒；干燥，加入甜蜜素、薄荷脑和硬脂酸镁(外加)，混合均匀。

对比实施例1

组分	重量百分比(％)
		瑞格列奈	1.00
硬脂酸镁(内加)	0.55
		甘露醇	50.00
微晶纤维素	26.00
		低取代羟丙纤维素	10.00
交联聚维酮	11.00
		甜蜜素	0.40
薄荷脑	0.20
		硬脂酸镁(外加)	0.85

制备工艺：预先配制好淀粉浆和乙醇水溶液。将瑞格列奈、硬脂酸镁(内加)溶于乙醇水溶液中，再加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮混合均匀后，加入淀粉浆制粒；干燥，加入甜蜜素、薄荷脑和硬脂酸镁(外加)，混合均匀。

对比实施例2

组分	重量百分比(％)
		瑞格列奈	1.00
泊洛沙姆	0.30
		甘露醇	50.00
微晶纤维素	27.00
		低取代羟丙纤维素	10.00
交联聚维酮	10.00
		甜蜜素	0.40
薄荷脑	0.20
		硬脂酸镁	1.10

制备工艺：预先配制好淀粉浆和乙醇水溶液。将瑞格列奈、泊洛沙姆溶于乙醇水溶液中，再加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮混合均匀后，加入淀粉浆制粒；干燥，加入甜蜜素、薄荷脑和硬脂酸镁，混合均匀。

实施例2

组分	重量百分比(％)
		瑞格列奈	1.50
聚山梨酯	0.35

硬脂酸(内加)	1.00
		甘露醇	50.00
微晶纤维素	30.50
		低取代羟丙纤维素	10.00
交联羧甲基纤维素钠	5.00
		甜蜜素	0.40
薄荷脑	0.25
		硬脂酸(外加)	1.00

制备工艺：预先配制好淀粉浆和乙醇水溶液。将瑞格列奈、聚山梨酯、硬脂酸(内加)溶于乙醇水溶液中，再加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入淀粉浆制粒；干燥，加入甜蜜素、薄荷脑和外加的硬脂酸，混合均匀。

实施例3

组分	重量百分比(％)
		瑞格列奈	0.50
脂肪酸山梨坦	0.25
		滑石粉(内加)	0.50
淀粉	58.00
		微晶纤维素	34.00
低取代羟丙纤维素	5.00
		甜蜜素	0.60
薄荷脑	0.35
		滑石粉(外加)	0.80

制备工艺：预先配制好淀粉浆和乙醇水溶液。将瑞格列奈、脂肪酸山梨坦，滑石粉(内加)溶于乙醇水溶液中，再加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀后，加入淀粉浆制粒；干燥，加入甜蜜素、薄荷脑和外加的硬脂酸镁，混合均匀。

按实施例1、对比实施例1和对比实施例2分别制作三批样品，分别进行溶出试验(《中国药典》2010年版药典附录XC第二法)，在pH为5.0的磷酸盐缓冲液900ml中进行试验，分别与5、10、15、30、45min时取点，结果对比如下：

对比实施例1的溶出度较低，各时间点的溶出均为达到溶出85％，而实施例1和对比实施例2在10分钟时溶出就达到了85％，由此说明将表面活性剂泊洛沙姆与瑞格列奈共同溶解于乙醇水溶液中能提高瑞格列奈口轻崩解片的溶出结果。

按实施例1、对比实施例1和对比实施例2分别制作三批样品，分别进行口腔内崩解试验，结果如下：

	口腔中崩解结果
		实施例1	30秒内能完全崩解
对比实施例1	20秒内能完全崩解
		对比实施例2	60s内不能完全崩解，60s时仍有较小硬芯

实施例1和对比实施例1在口腔中的完全崩解所需的时间都在30s之内，而对比实施例2的完全崩解时间在60s以上，说明硬脂酸镁与瑞格列奈共同溶解于乙醇水溶液中能减少瑞格列奈口腔崩解片的崩解时间。

综上所述，由瑞格列奈、表面活性剂和润滑剂组成的药物组合物不但能够保证口腔崩解片瑞格列奈溶出良好，在10分钟时溶出就能达到85％；而且能够提高口腔崩解片的崩解效果，在口腔中完全崩解的时间在30秒内。

Claims (5)

1.一种含有活性成分的瑞格列奈、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，所述的药物组合物为口腔崩解片，重量配比如下：

，

组合物中各组分含量百分数之和等于100%。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于将瑞格列奈、表面活性剂、内加润滑剂共同分散于乙醇水溶液中。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的表面活性剂可选自单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于制备方法包括以下步骤：

（1）将表面活性剂、内加润滑剂与活性成分瑞格列奈分散于乙醇水溶液中，再加入填充剂、崩解剂与粘合剂制粒；

（2）将湿颗粒干燥，加入外加润滑剂和矫味剂，混合均匀，即得。