JP2020196705A - サキサグリプチンの安定化方法及びサキサグリプチンを含む粉末 - Google Patents
サキサグリプチンの安定化方法及びサキサグリプチンを含む粉末 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020196705A JP2020196705A JP2020093422A JP2020093422A JP2020196705A JP 2020196705 A JP2020196705 A JP 2020196705A JP 2020093422 A JP2020093422 A JP 2020093422A JP 2020093422 A JP2020093422 A JP 2020093422A JP 2020196705 A JP2020196705 A JP 2020196705A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- saxagliptin
- hydrate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 229940001450 onglyza Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- WEZFYBVBPAUJAL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpentanenitrile Chemical compound CCCC(CC)C#N WEZFYBVBPAUJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-hydroxytricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物の安定化方法を提供する。また、類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物を含む粉末を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態によると、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して、溶液を調製し、溶液を乾燥させて、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末を得る、サキサグリプチンの安定化方法が提供される。【選択図】なし
Description
本発明は、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物を安定化させる方法及び安定化させたサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物を含む粉末に関する。
摂食後に早期に、膵臓からのインスリン放出を誘導するグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が分泌され、膵臓のβ細胞を刺激してインスリン分泌を増強させる。一方、血漿中及び腸毛細管内皮細胞に存在するジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）は、ＧＬＰ−１の分解酵素であり、ＧＬＰ−１を不活性化する。サキサグリプチン（(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile）は、ＤＰＰ４を阻害することにより、活性型ＧＬＰ−１の血中濃度を上昇させる２型糖尿病治療剤として知られている。
サキサグリプチンは、分子内環化傾向がある不安定な化合物であることが知られている。サキサグリプチンの環化反応は、サキサグリプチン含有製剤の製造工程や一般的に用いられる賦形剤との接触により加速されることが知られている（特許文献１）。この問題を解決するために、特許文献１においては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含む錠剤コア、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのポリマーを含むインナーシールコーティング層、インナーシールコーティング層上に配置され、サキサグリプチン及びＰＶＡベースのポリマーを含み、塩酸によりｐＨ２に調整された第２コーティング層を含むサキサグリプチン含有製剤が記載されているが、十分に安定な製剤は得られていない（非特許文献１）。
オングリザ錠2.5mg オングリザ錠5mg 医薬品製造販売承認申請書添付資料
本発明は、類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物の安定化方法を提供することを目的の一つとする。また、本発明は、類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物を含む粉末を提供することを目的の一つとする。
本発明の一実施形態によると、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して、溶液を調製し、溶液を乾燥させて、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末を得る、サキサグリプチンの安定化方法が提供される。
ポリマーを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して１．０倍以下の重量で、溶媒に溶解してもよい。
ヒドロキシプロピルセルロースを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して５．０倍未満の重量で、溶媒に溶解してもよい。
ヒドロキシプロピルセルロースを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して３．０倍以下の重量で、溶媒に溶解してもよい。
溶液のｐＨを２．０より高く且つ３．２以下に調整してもよい。
また、本発明の一実施形態によると、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して、溶液を調製し、
溶液を乾燥させて得た、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末が提供される。
溶液を乾燥させて得た、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末が提供される。
ポリマーを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して１．０倍以下の重量で、溶媒に溶解してもよい。
ヒドロキシプロピルセルロースを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して５．０倍未満の重量で、溶媒に溶解してもよい。
ヒドロキシプロピルセルロースを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して３．０倍以下の重量で、溶媒に溶解してもよい。
溶液のｐＨを２．０より高く且つ３．２以下に調整してもよい。
本発明の一実施形態によると、類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物の安定化方法が提供される。また、本発明の一実施形態によると、類縁物質の生成が抑制された安定なサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物を含む粉末が提供される。
［サキサグリプチンの安定化方法］
本発明の一実施形態に係るサキサグリプチンの安定化方法は、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末を得ることにより実施することができる。一実施形態において、サキサグリプチンとして、サキサグリプチン水和物が好ましい。なお、溶媒としては、例えば、０．１Ｍの塩酸を用いることができるが、これに限定されるものではない。
本発明の一実施形態に係るサキサグリプチンの安定化方法は、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリマーとを含む粉末を得ることにより実施することができる。一実施形態において、サキサグリプチンとして、サキサグリプチン水和物が好ましい。なお、溶媒としては、例えば、０．１Ｍの塩酸を用いることができるが、これに限定されるものではない。
本実施形態において、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーを用いることができる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることができる。一方、ポリマーであっても、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリエチレングリコールを用いると、類縁物質量が増加して好ましくない。
一実施形態において、ポリマーを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して１．０倍以下の重量で、溶媒に溶解する。ポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロースを選択する場合は、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して５．０倍未満の重量で、溶媒に溶解してもよい。また、ヒドロキシプロピルセルロースを、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して３．０倍以下の重量で、溶媒に溶解することが好ましい。
一実施形態において、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解して、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整する。好ましくは、溶液のｐＨを２．０より高く且つ３．２以下に調整する。特に好ましくは、溶液のｐＨを３．０に調整する。本発明者らが検討した結果、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解して溶液を調製した場合よりも、ｐＨを高く調整することにより、サキサグリプチンの安定性が高まることが明らかとなった。ただし、ｐＨが４．０以上では、サキサグリプチンの安定性が低下することが明らかとなった。
［サキサグリプチンを含む粉末］
本発明の一実施形態において、上述した安定化方法を適用したサキサグリプチンを含む粉末を得ることができる。本実施形態に係るサキサグリプチンを含む粉末は、上述したように、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて製造することができる。
本発明の一実施形態において、上述した安定化方法を適用したサキサグリプチンを含む粉末を得ることができる。本実施形態に係るサキサグリプチンを含む粉末は、上述したように、サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、特定のポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて製造することができる。
本発明の一実施形態に係るサキサグリプチンを含む粉末を用いて、サキサグリプチン含有製剤を製造することができる。例えば、サキサグリプチンを含む粉末を用いてサキサグリプチンを含む素錠、又はサキサグリプチンを含む素錠の表面にコーティング層を有するコーティング錠としてもよい。または、一実施形態において、サキサグリプチン含有製剤は、サキサグリプチンを含むコーティング層を有するコーティング錠である。
一実施形態において、サキサグリプチン含有製剤は、１錠あたり、サキサグリプチンを２．５ｍｇ又は５ｍｇ含むことができるが、本発明はこれに限定されず、治療効果が得られる範囲で任意に変更可能である。
一実施形態において、サキサグリプチン含有製剤が、サキサグリプチンを含む素錠、もしくはサキサグリプチンを含む素錠の表面にコーティング層を有するコーティング錠である場合、上述したサキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物とポリマーを含む溶液又は分散液を加熱乾燥、スプレードライもしくは凍結乾燥し、得られた組成物の粉末と他の添加剤を混合し、打錠してもよい。このとき、上述したｐＨの範囲に溶液を調整することにより、サキサグリプチンを安定化することができる。
一実施形態において、サキサグリプチン含有製剤が、サキサグリプチンを含む素錠、もしくはサキサグリプチンを含む素錠の表面にコーティング層を有するコーティング錠である場合、サキサグリプチンを含むコーティング層を有する顆粒と他の添加剤を混合し、打錠してもよい。他の添加剤として上述したポリマーを含んでもよい。一実施形態において、他の添加剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。
一実施形態において、サキサグリプチン含有製剤がサキサグリプチンを含むコーティング層を有するコーティング錠である場合、錠剤コアは、活性成分を含まないプラセボ錠であってもよく、活性成分を含む徐放性錠又は即放性錠であってもよい。錠剤コアに含まれる活性成分は、サキサグリプチン以外の糖尿病治療薬もしくはその医薬的に許容される塩若しくはその水和物又は１以上の組み合わせから選択されてもよい。
一実施形態において、コーティング層は複数の層を含んでもよく、速放性コーティングもしくは徐放性コーティングの何れでもよく、サキサグリプチン含有製剤に用いられる公知のコーティング用の添加剤を含んでもよい。一実施形態において、コーティング層は、上述したポリマーを含んでもよい。一実施形態において、コーティング層は、ヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。コーティング層は、複数の層を含む場合、何れかの層にサキサグリプチンを含む。
上述した実施形態のサキサグリプチン含有製剤は、公知の製造方法を用いて製造することができる。
［試験例１〜７］
試験例１〜７として、添加剤との組合せによるサキサグリプチン水和物の安定性について評価した。添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＬ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ＴＣ−５Ｍ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ＥＧ−０５ ＰＷ、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ポバコートＴｙｐｅ Ｆ）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００を用いた。
試験例１〜７として、添加剤との組合せによるサキサグリプチン水和物の安定性について評価した。添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＬ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ＴＣ−５Ｍ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ＥＧ−０５ ＰＷ、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ポバコートＴｙｐｅ Ｆ）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００を用いた。
サキサグリプチン水和物と、表１に示した各添加剤を表１に示した配合比率で混合した。得られた粉末をガラス瓶に１ｇずつ分取し、６０℃、６０％ＲＨの開放条件下、又は６０℃、密栓条件下で１０日間保存後、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて類縁物質量を測定した。
表１に、総類縁物質量及び個々最大類縁物質量を示す。参考例１として、サキサグリプチン水和物のみ（添加剤なし）の結果も掲載する。表１において、配合比率、総類縁物質量及び個々最大類縁物質量は、％で示される。
表１の結果から、ほとんどの添加剤が、サキサグリプチンの分解反応を促進することが示された。
［試験例８〜２７］
溶液状態のサキサグリプチンに対して、添加剤としてポリマーを用いた場合の類縁物質の生成量に与える影響について検討した。サキサグリプチン水和物を最終濃度１．３％（ｗ／ｗ）となるように０．１Ｍ 塩酸に加えた。サキサグリプチンの塩酸溶液に、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）を最終濃度４％（ｗ／ｗ）となるようにそれぞれ加えて、撹拌溶解した。得られた溶液に１Ｎ ＮａＯＨを加え、表２に記載したｐＨとなるように調整した。プラスチックシャーレに５ｇずつ分注し、棚式乾燥機を用いて乾燥した。得られた乾燥物中の類縁物質量を、ＨＰＬＣを用いて測定した。
溶液状態のサキサグリプチンに対して、添加剤としてポリマーを用いた場合の類縁物質の生成量に与える影響について検討した。サキサグリプチン水和物を最終濃度１．３％（ｗ／ｗ）となるように０．１Ｍ 塩酸に加えた。サキサグリプチンの塩酸溶液に、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）を最終濃度４％（ｗ／ｗ）となるようにそれぞれ加えて、撹拌溶解した。得られた溶液に１Ｎ ＮａＯＨを加え、表２に記載したｐＨとなるように調整した。プラスチックシャーレに５ｇずつ分注し、棚式乾燥機を用いて乾燥した。得られた乾燥物中の類縁物質量を、ＨＰＬＣを用いて測定した。
総類縁物質量を表２に示す。
表２の結果より、上記のポリマーを添加し、且つ、ｐＨを調整した試験例においては、類縁物質の生成が顕著に抑制されることが明らかとなった。ｐＨ２．０〜３．０付近では安定性が良く、ｐＨが４．０以上では類縁物質が顕著に増加することが明らかとなった。さらに、ｐＨ３前後に調整することにより、ｐＨ２前後に調整した試験例よりも類縁物質の生成抑制効果が高くなることが示された。試験例によって示された上記のポリマーの添加とｐＨ調整との相乗効果は、予想し得ない驚くべき効果である。
［試験例２８〜３７］
ＰＶＡを含む試験例２８〜３２とＨＰＣを含む試験例３３〜３７について、類縁物質の生成量に与える影響について検討した。サキサグリプチン水和物を最終濃度１．３％（ｗ／ｗ）となるように０．１Ｍ 塩酸に加えた。得られた溶液に１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ３に調整した。ｐＨを調整したサキサグリプチンの塩酸溶液に、サキサグリプチン水和物に対する重量比が０．５倍、０．８倍、１．０倍、３．０倍及び５．０倍となるようにＰＶＡ又はＨＰＣをそれぞれ加えて、撹拌溶解した。プラスチックシャーレに５ｇずつ分注し、棚式乾燥機を用いて乾燥した。得られた乾燥物中の類縁物質量を、ＨＰＬＣを用いて測定した。
ＰＶＡを含む試験例２８〜３２とＨＰＣを含む試験例３３〜３７について、類縁物質の生成量に与える影響について検討した。サキサグリプチン水和物を最終濃度１．３％（ｗ／ｗ）となるように０．１Ｍ 塩酸に加えた。得られた溶液に１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ３に調整した。ｐＨを調整したサキサグリプチンの塩酸溶液に、サキサグリプチン水和物に対する重量比が０．５倍、０．８倍、１．０倍、３．０倍及び５．０倍となるようにＰＶＡ又はＨＰＣをそれぞれ加えて、撹拌溶解した。プラスチックシャーレに５ｇずつ分注し、棚式乾燥機を用いて乾燥した。得られた乾燥物中の類縁物質量を、ＨＰＬＣを用いて測定した。
総類縁物質量を表３に示す。参考例２として、サキサグリプチン水和物のみ（添加剤なし）の結果も掲載する。
表３の結果より、ＨＰＣを添加した粉末は、サキサグリプチンに対する含有量比がＰＶＡを添加した粉末よりも広い範囲で安定であることが示された。
Claims (10)
- サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して、溶液を調製し、
前記溶液を乾燥させて、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、前記ポリマーとを含む粉末を得る、サキサグリプチンの安定化方法。 - 前記ポリマーを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して１．０倍以下の重量で、前記溶媒に溶解する、請求項１に記載のサキサグリプチンの安定化方法。
- 前記ヒドロキシプロピルセルロースを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して５．０倍未満の重量で、前記溶媒に溶解する、請求項１に記載のサキサグリプチンの安定化方法。
- 前記ヒドロキシプロピルセルロースを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して３．０倍以下の重量で、前記溶媒に溶解する、請求項１に記載のサキサグリプチンの安定化方法。
- 前記溶液のｐＨを２．０より高く且つ３．２以下に調整する請求項１乃至４の何れか一に記載のサキサグリプチンの安定化方法。
- サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びメチルセルロースからなる群から選択される１つのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して、溶液を調製し、
前記溶液を乾燥させて得た、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物と、前記ポリマーとを含む粉末。 - 前記ポリマーを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して１．０倍以下の重量で、前記溶媒に溶解した、請求項６に記載の粉末。
- 前記ヒドロキシプロピルセルロースを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して５．０倍未満の重量で、前記溶媒に溶解した、請求項６に記載の粉末。
- 前記ヒドロキシプロピルセルロースを、前記サキサグリプチン又はその医薬的に許容される塩若しくはその水和物に対して３．０倍以下の重量で、前記溶媒に溶解した、請求項６に記載の粉末。
- 前記溶液のｐＨを２．０より高く且つ３．２以下に調整した請求項６乃至９の何れか一に記載の粉末。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962855473P | 2019-05-31 | 2019-05-31 | |
| US62/855,473 | 2019-05-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020196705A true JP2020196705A (ja) | 2020-12-10 |
| JP7560272B2 JP7560272B2 (ja) | 2024-10-02 |
Family
ID=73648964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020093422A Active JP7560272B2 (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-28 | サキサグリプチンの安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7560272B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013179307A2 (en) | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Mylan Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin |
| WO2014193528A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-12-04 | Anovel Pharmaceuticals, Llc | Amorphous dosage forms and methods |
| EP2832723B1 (en) | 2013-07-29 | 2017-02-15 | Zentiva, a.s. | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin |
| CN105078971A (zh) | 2015-08-10 | 2015-11-25 | 陈跃坚 | 一种沙格列汀药物组合物及其制备方法 |
-
2020
- 2020-05-28 JP JP2020093422A patent/JP7560272B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7560272B2 (ja) | 2024-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101290925B1 (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| JP5922068B2 (ja) | 新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
| US20220249491A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| KR102527999B1 (ko) | 클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| EP2985020B1 (en) | Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer | |
| TWI573587B (zh) | 含有二甲雙胍（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）之口服複合調配物 | |
| JP2014224079A (ja) | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 | |
| EP3749286A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| KR20170009897A (ko) | 알리사르탄 이소프록실 고체 분산체 및 이의 약제학적 조성물 | |
| KR20120055313A (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2012025715A (ja) | カンデサルタンシレキセチル含有錠剤 | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| JP7560272B2 (ja) | サキサグリプチンの安定化方法 | |
| EP2753328A1 (en) | Dpp-iv inhibitor formulations | |
| RU2377989C2 (ru) | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения | |
| JP2012140410A (ja) | ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤 | |
| WO2014096982A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| WO2012013756A2 (fr) | Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l'ethambutol | |
| EP2531180B1 (en) | Oral complex composition comprising pseudoephedrine and levocetirizine | |
| JP7514121B2 (ja) | サキサグリプチン含有製剤及びその製造方法 | |
| EP3052086A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising low dose active pharmaceutical ingredient and preparation thereof | |
| EP3154525B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof | |
| WO2014096983A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| JP2016175865A (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
| US20140275239A1 (en) | Dronedarone Formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230407 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240123 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240322 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240611 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240821 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240829 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240910 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240919 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7560272 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |