CN105078971A

CN105078971A - 一种沙格列汀药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN105078971A
Application number: CN201510486018.1A
Authority: CN
Inventors: 陈跃坚
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-08-10
Filing date: 2015-08-10
Publication date: 2015-11-25

Abstract

本发明涉及一种沙格列汀药物组合物及其制备方法。所述药物组合物为冻干口崩制剂，组分包括：沙格列汀和填充剂；还添加有水溶性或水可分散的粘合剂、pH调节剂、矫味剂和/或调味剂、以及防腐剂；所述冻干口崩制剂是指通过冻干工艺获得的口腔速崩片、口腔速溶片、口腔速崩膜、或口腔速溶膜。本发明还提供了上述沙格列汀的药物组合物的制备方法。本发明沙格列汀药物组合物冻干崩解片组分简单，辅料安全性高，制备工艺简单、可控，服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔汇总崩解时间不超过2秒钟，释放快，吸收快，生物利用度高，稳定性好，毒副作用低，取得了有益的并且预料不到的技术效果。

Description

一种沙格列汀药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种沙格列汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种顽疾，无法根治，控制血糖的稳定可较好的延缓病情的发展，临床上的治疗办法是通过药物控制以及饮食控制，因此糖尿病治疗药物必须长期使用才能有效的控制糖尿病。DPP-4抑制剂的作用机制完全不同于目前市面上其他的降糖药物。它在人体内的作用机制是多方面的：在胰岛方面，它可以在刺激β细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，可以在很好控制血糖的同时不增加体重。

通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的活性，有效减少GLP-1的失活，在生理范围内增加有活性的GLP-1水平。目前已知的GLP-1可以通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖，主要是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖的作用。DPP-4抑制剂是一种“智能”的降糖方法。DPP-4抑制剂则正是使DPP-4失活从而不分解GLP-1。

沙格列汀(saxaglipitin)及其药用盐是一种口服有效的可逆二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂，在美国专利US6395767中公开的用于治疗2型糖尿病的治疗剂。

WO2008131149A2公开了沙格列汀的多种晶型结构，包括沙格列汀游离碱的N-3晶型、沙格列汀游离碱一水合物的H-1晶型、沙格列汀游离碱半水合物的H.5-2晶型、沙格列汀一盐酸盐的H2-1晶型、沙格列汀一盐酸盐的H0.75-3晶型、沙格列汀一盐酸盐的H1.25-2晶型、沙格列汀1.33盐酸盐的H1.67-1晶型、沙格列汀二盐酸盐的H2-1晶型、沙格列汀盐酸盐的P-5晶型及其混合物等。还包括沙格列汀水合HBr盐的H2-1晶型、H1-2晶型；沙格列汀水合用盐的H2-1晶型；沙格列汀水合硫酸铵(NH₄SO₄)盐的H3-1晶型；沙格列汀硝酸(NO₃)盐的N-1晶型；沙格列汀R-H(1∶1)酒石酸盐的H.5-1晶型；沙格列汀富马酸盐的H4-1晶型；沙格列汀三氟乙酸盐的N-1晶型、水合三氟乙酸盐的H2-1晶型、半水合三氟乙酸盐的H.5-1晶型；沙格列汀水合苯甲酸盐的H-1晶型等。

US20120083517A1公开了沙格列汀盐酸盐的多晶型，例如K型、T型、Z型、N型、S型、O型、B型、C型和D型等。

但是上述沙格列汀及其盐都不稳定，易于发生分子内环化，形成环脒(CA)。得到的降解物环脒(主要为顺-环脒)没有治疗活性，因此，其形成并非人们所想要的。这种环化反应可在固态和溶液状态两种情况下发生。当用常用加工行为例如湿法制粒、碾压或压片进行配制时，分子内环化速率加快。采用常规加工行为时，大部分常用赋形剂当与该化合物混合可加速环化速率。当药物与赋形剂比率增加时，顺-环脒水平增加，对低强度剂型造成更大挑战。考虑到分子的这些性质，制造沙格列汀的常规片剂剂型(为优选剂型)是一种不可行的选择。

CN200580024587.9公开了一种沙格列汀的包衣片制剂，其在片芯外包有三层包衣，其中第二层为含药层。WO2013179307A2也公开了一种多层包衣片剂，其含药层还包括酸性稳定剂。但这种多层包衣片制备工艺复杂，包衣层的厚度均匀性、增重和载药量都难以控制。载药量的不准确性和不均一性对患者都产生严重的不良反应。

EP2832723A1公开了一种沙格列汀的玻璃溶液或玻璃悬液，采用喷干或热熔挤出技术将沙格列汀分散在聚合物基质中。

WO2013136343A1公开了一种无定型沙格列汀盐酸盐，其通过将沙格列汀(或与聚合物、有机酸混合)溶于溶剂后，采用喷干、蒸馏等技术除去溶剂，制得无定型沙格列汀盐酸盐。但其溶剂大多数是丙酮、二氯甲烷、甲醇、正丁醇等有机溶剂(尤其是添加聚合物时，必须使用有机溶剂)，对环境造成了不良的影响。

WO2013171766A2和WO2014102832A2都公开了一种沙格列汀或其盐的固体分散体，其中都使用了聚合物载体(如聚维酮、羟丙甲纤维素、soluplus、PEG、乙基纤维素等)，同样涉及溶剂的除去以制备得到无定型结构。

但上述玻璃态或无定型的沙格列汀制剂都需要使用聚合物作为载体，导致可选的辅料较少；并且为达到活性成分在载体中的均匀分散，必须使用有机溶剂达到溶解状态。

因此，为解决沙格列汀的稳定性及上市制剂工艺的复杂性和不可控性，本发明提供了一种稳定的、制备工艺简单可控的沙格列汀冻干组合物及其制备方法。

另一方面，上市的沙格列汀制剂(安立泽)中含有乳糖一水合物。因此市售说明书中明确指出罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立泽。北欧国家、澳大利亚、新西兰等国的乳糖不耐受率仅为10％，中欧国家为20-40％，南欧国家为40-70％，印度为30-80％，非洲为10-87％，而东亚和东南亚人群的乳糖不耐受率则高达85-100％。汉族高达92.3％，蒙古族达87.9％，哈萨克族达76.4％，藏族70％。长期服用沙格列汀上市制剂势必造成乳糖不耐受不良反应，给患者的安全性和顺应性带来影响。

另一方面，乳糖从牛奶的乳清中提取，疯牛病毒的安全风险无法长期得到保证。FDA要求申报的制剂中含有乳糖必需提供相关的证明材料，这不仅提高了制剂的成本，也使风险长期存在。

因此本发明提供了一种常规的、完全安全性的辅料，不仅满足片剂的生产和储存，还在服用过程中，在不需要水的情况下，能在几秒钟内迅速崩解、快速起效，且具有良好的口感。本发明降低了生产成本，增加了患者用药的安全性和顺应性。

另一方面，沙格列汀上市制剂说明书中明确指出：老年受试者(65-80岁)沙格列汀的C_max和AUC几何平均数值比年轻受试者(18-40岁)分别升高了23％和59％。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的胃酸的分泌不足、消化酶分泌量不足、肾功能和代谢能力的衰退。

且糖尿病患者多发于老年患者，老年患者在服用药物时具有吞咽困难，需要服用大量的水，这又导致了胃肠道pH的变化。这些机体和外在的因素都引起制剂在老年患者中药物的释放、吸收发生显著变化，从而导致了疗效的个体差异性以及带来了本可避免的不良反应。

因此本发明提供了一种沙格列汀及其药用盐的冻干组合物，服用时只需将片剂置于口腔内，无需服用水，即可在数秒内迅速崩解、快速起效，且具有良好的口感。

另一方面，沙格列汀上市制剂的保存条件建议患者不能低温保存，这是由于流化床包衣上药的方式造成了在低温条件下，包衣膜的可塑性降低，造成包衣膜的完整性遭受破坏。在设计的试验中惊奇地发现，上市制剂在温度变化的过程中，药物的稳定性发生了变化，而采用本发明制备的组合物则具有良好的稳定性。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有的沙格列汀生产技术复杂，终点不可控，稳定性差，辅料及服用方法等现有技术上的缺陷，提供了一种生产工艺简单，过程可控，稳定性较好的处方和制备工艺，并提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的沙格列汀药物组合物及其制备方法，该方法制备易于控制，适合工业化生产。

所述药物组合物为冻干口崩制剂，组分包括：沙格列汀和填充剂。

进一步地，上述药物组合物包括水溶性或水可分散的粘合剂，其能够改善成品的机械抗性。

进一步地，上述药物组合物的制备过程中还可以添加pH调节剂。

进一步地，上述药物组合物包括改善口感的矫味剂和/或调味剂。

进一步地，上述药物组合物包括防腐剂。

进一步地，所述沙格列汀包括沙格列汀游离碱、其溶剂化物、其药用盐，以及其多种晶型中的一种或几种的混合物。

所述沙格列汀药用盐包括有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐包括沙格列汀乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐等；无机酸包括沙格列汀盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。进一步优选地，所述沙格列汀药用盐为沙格列汀盐酸盐。

进一步地，所述沙格列汀包括WO2008131149A2公开的多种晶型结构，包括沙格列汀游离碱的N-3晶型、沙格列汀游离碱一水合物的H-1晶型、沙格列汀游离碱半水合物的H.5-2晶型、沙格列汀一盐酸盐的H2-1晶型、沙格列汀一盐酸盐的H0.75-3晶型、沙格列汀一盐酸盐的H1.25-2晶型、沙格列汀1.33盐酸盐的H1.67-1晶型、沙格列汀二盐酸盐的H2-1晶型、沙格列汀盐酸盐的P-5晶型及其混合物等。还包括沙格列汀水合HBr盐的H2-1晶型、H1-2晶型；沙格列汀水合HI盐的H2-1晶型；沙格列汀水合硫酸铵(NH₄SO₄)盐的H3-1晶型；沙格列汀硝酸(NO₃)盐的N-1晶型；沙格列汀R-H(1∶1)酒石酸盐的H.5-1晶型；沙格列汀富马酸盐的H4-1晶型；沙格列汀三氟乙酸盐的N-1晶型、水合三氟乙酸盐的H2-1晶型、半水合三氟乙酸盐的H.5-1晶型；沙格列汀水合苯甲酸盐的H-1晶型等。

进一步地，所述沙格列汀包括US20120083517A1公开了沙格列汀盐酸盐的多晶型，例如K型、T型、Z型、N型、S型、O型、B型、C型和D型等。

进一步地，所述填充剂包括多元醇，诸如甘露醇、山梨醇和木糖醇或其混合物，这些填充剂均能改善冻干制剂的物理性质。该组合物可以包括最高达约99％重量的填充剂。优选地，该组合物中填充剂的重量含量小于等于约98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、80％、75％、70％。优选地，该组合物中填充剂的重量含量为80％-98％、或85％-95％、或87-93％。更进一步地，所述组合物优选的填充剂是甘露醇。

进一步地，所述组合物包含一系列水溶性或水可分散的、能改善成品的机械抗性的粘合剂，例如明胶(包括部分水解的明胶)、多糖类(诸如水解葡聚糖、糊精)、藻酸盐类(例如藻酸钠)、天然和合成的胶(阿拉伯胶、黄耆树胶)、或上述载体相互之间与聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷或泊洛沙姆的混合物。特别优选明胶(包括部分水解的明胶)、海藻酸钠、葡聚糖。优选地，所述组合物中粘合剂的重量含量最高达10％重量，或小于等于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％；进一步地，该组合物中粘合剂的重量含量为1％-10％、或优选为3％-9％、或优选为5％-8％。

所述pH调节剂是药学上可接受的酸、碱或者缓冲液，如无机酸包括：盐酸、磷酸或氢溴酸；有机酸如：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等；适用的碱例如：氢氧化钠、碳酸氢钠等；缓冲液如：碳酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、三(羟基-甲基)氨基甲烷、马来酸盐、醋酸盐、磷酸盐和酒石酸盐缓冲液等。优选地，所调节的pH值优选的范围为1～5、或为2-4、或为2.5-3.5，最优选的pH值为3。

在沙格列汀的上述组合物中也可以包括矫味剂，选自阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甜菊糖、三氯蔗糖等。优选地，矫味剂为阿斯巴甜、木糖醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一种或几种的混合物。优选地，所述组合物中矫味剂的重量含量最高到5％，优选为0.1-5％、或0.5-4、或1-3％、或为2％。

在沙格列汀的上述组合物中也可以包括调味剂，其特别包括一种或多种香精，包括薄荷香精、或一种或多种水果(菠萝、香蕉、樱桃、草莓、葡萄、覆盆子等)风味的香精。优选地，所述组合物中调味剂的重量含量最高达3％，优选为0.1-3％、或0.2-2.5、或0.5-2％、或为1-1.5％。

在沙格列汀的所述组合物中也可以包括防腐剂，其特别包括尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸钠、苄索氯铵、叔丁对甲氧酚、山梨酸等的一种或多种混合物。优选地，所述组合物中防腐剂的重量含量最高达2％重量，优选为0.1-2％、或0.2-1.5、或0.3-1％、0.4-1.8％、或为0.5％。

需要说明的是，本发明的冻干口崩制剂是指通过冻干工艺获得的、能够在口腔唾液中几秒至几十秒内崩解或溶出的制剂，包括通过冻干工艺获得的口腔速崩片、口腔速溶片、口腔速崩膜、口腔速溶膜等。

为实现本发明的目的，技术方案通过如下方式实现：

一种沙格列汀药物组合物，其特征在于：该组合物为冻干口崩制剂，包括如下组分及其重量含量：

所述沙格列汀药物组合物各组分的优选重量含量为：

本发明还提供了上述沙格列汀的药物组合物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：

1)将任选的处方量的粘合剂溶于80％-90％的处方量的水中，加热至完全溶解；

2)将处方量的填充剂溶于上述溶液中，加入处方量的沙格列汀，搅拌；

3)用任选的pH调节剂调节pH值至1-5，用水定容；

4)根据沙格列汀药物组合物的规格，确定装量后，将药液按装量转至模具中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；

5)密封，并进行成品包装。

进一步地，所述粘合剂为明胶，所述填充剂为甘露醇，所述pH调节剂为盐酸。

进一步地，所述水为注射用水、纯净水、蒸馏水或去离子水，用量为0.1L-5L，例如0.2L、0.5L、1L、1.5L、2L、2.5L、3L、3.5L、4L、4.5L等。

进一步地，所述冷冻的温度在-10℃以下，优选是-15℃--50℃，更优选是-20℃--40℃，或是-25℃、-30℃、-35℃。

进一步地，所述真空干燥的温度是3℃以上，优选5℃-35℃，更优选10℃-30℃，或是15℃、20℃、25℃。

进一步地，所述真空干燥的真空度是0.05帕-200帕，优选0.1帕-150帕、0.5帕-100帕、或1帕-50帕，或小于等于40帕、30帕、20帕、15帕、10帕、5帕等。

进一步地，所述冷冻和抽真空干燥的具体步骤是：-15℃--40℃下冷冻2-4h，按(0.5-1℃)/min的速度缓慢升温至5-15℃下干燥2-8h，按(0.5-1℃)/min的速度继续缓慢升温至20-35℃下干燥5-24h，整个过程的真空度控制在0.05帕-20帕。

本发明的优点：

第一、工艺简单、操作过程可控。本发明直接将药物和辅料溶解后，灌装冻干，得到的产品质量均一。与现有工艺相比，又具有剂量准确的优势。

第二、无需用水，服用方便，口感好。本发明沙格列汀药物组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，且具有清凉味甜的口感，有利于吞咽困难患者服药的顺应性。对于胃酸缺乏的患者，减少了服用时水对胃内pH的影响，从而造成药效不一致。

第三、冻干片剂崩解迅速，药物起效快。本发明的冻干口腔崩解片在口内2秒钟内迅速崩解，利于药物溶出，缩短溶出时间，加快药物吸收，使其快速发挥疗效，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第四、冻干片稳定性。本发明制备的沙格列汀药物组合物与市售制剂相比，稳定性高。在稳定性考察试验中，本发明制备的片剂有关物质含量低，对患者的安全性高。

综上所述，本发明沙格列汀药物组合物冻干崩解片组分简单，辅料安全性高，制备工艺简单、可控，服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔汇总崩解时间不超过2秒钟，释放快，吸收快，生物利用度高，稳定性好，毒副作用低，取得了有益的并且预料不到的技术效果。

具体实施方式

为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明，

实施例1

处方量：1000片

将处方量的明胶溶于80％-90％的处方水量的中，加热至完全溶解；将处方量的甘露醇溶于上述溶液中，加入处方量的沙格列汀，搅拌；用盐酸调节pH值至1-3，定容；根据沙格列汀药物组合物的规格，确定装量后，将药液按装量转至模具中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻和抽真空干燥，过程为-15℃--40℃下冷冻2-4h，按(0.5-1℃)/min的速度缓慢升温至5-15℃下干燥2-8h，按(0.5-1℃)/min的速度继续缓慢升温至20-35℃下干燥5-24h，整个过程的真空度控制在0.05帕-20帕；控制水分含量不超过1.0％；待沙格列汀组合物干燥后，密封，并进行成品包装。

实施例2

处方量：1000片

实施例3

处方量：1000片

将处方量的明胶溶于80％-90％的处方水量的中，加热至完全溶解；将处方量的甘露醇溶于上述溶液中，加入处方量的沙格列汀，搅拌；用盐酸调节pH值至1-3，定容：根据沙格列汀药物组合物的规格，确定装量后，将药液按装量转至模具中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻和抽真空干燥，过程为-15℃--40℃下冷冻2-4h，按(0.5-1℃)/min的速度缓慢升温至5-15℃下干燥2-8h，按(0.5-1℃)/min的速度继续缓慢升温至20-35℃下干燥5-24h，整个过程的真空度控制在0.05帕-20帕；控制水分含量不超过1.0％；待沙格列汀组合物干燥后，密封，并进行成品包装。

实施例4

处方量：1000片

将处方量的明胶溶于80％-90％的处方水量的中，加热至完全溶解；将处方量的甘露醇溶于上述溶液中，加入处方量的沙格列汀，搅拌；用盐酸调节pH值至1-3，定容；根据沙格列汀药物组合物的规格，确定装量后，将药液按装量转至模具中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻和抽真空干燥，过程为-15℃--40℃下冷冻2-4h，按(0.5-1℃)/min的速度缓慢升温至5-20℃下干燥5-24h，整个过程的真空度控制在0.05帕-20帕；控制水分含量不超过1.0％；待沙格列汀组合物干燥后，密封，并进行成品包装。

实施例5

处方量：1000片

实施例6

处方量：1000片

对于沙格列汀药物组合物的崩解速度和稳定性，我们制定了相关的检测方法：

崩解时限

按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录xA)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均在2秒内全部崩解。结果如下表：

从以上试验结果可以看出，本发明沙格列汀药物组合物的冻干口腔崩解片的崩解速度远比市售的沙格列汀片剂的崩解速度快，因此溶出速度快，吸收快，发挥疗效快。

稳定性

根据下列的试验设计来测定沙格列汀药物组合物中沙格列汀的稳定性。

模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下循环考察上市包装的药品的稳定性。将带包装的自制片剂与市售片剂的热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃五天，然后在50℃加速条件下考察五天。试验结束后，通过在下列条件下运行HPLC来测定各样品的有关物质含量：

柱：C₈柱，4.6mm×150mm×3.5mm

柱温：35℃

流动相：0.01mol/L磷酸二氢钠溶液-乙腈梯度洗脱见下表

流速：1.0mL/min

检测波长：215nm

测定结果如下表：

*与市售沙格列汀片剂(安立泽)相比，具有极显著差异。

从以上试验结果可以看出，本发明沙格列汀药物组合物的冻干口腔崩解片的稳定性，在试验开始和结束时远比市售的沙格列汀片剂的稳定。本发明的工艺简单可控，对利于沙格列汀的稳定性。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims

1.一种沙格列汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干口崩制剂，组分包括：沙格列汀和填充剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其组分或制备过程中还添加有水溶性或水可分散的粘合剂、pH调节剂、矫味剂和/或调味剂、以及防腐剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述沙格列汀为沙格列汀游离碱、其溶剂化物、其药用盐、或其多种晶型中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述沙格列汀药用盐包括有机酸盐或无机酸盐，优选为沙格列汀盐酸盐。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的重量含量小于等于99％，优选为85％-95％；所述粘合剂的重量含量小于等于10％，优选为5％-8％；所述矫味剂的重量含量小于等于5％，优选为0.2％-1％；所述调味剂的重量含量小于等于3％，优选为0.1％-1％；所述防腐剂的重量含量小于等于2％，优选为0.1％-0.5％。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干口崩制剂是指通过冻干工艺获得的口腔速崩片、口腔速溶片、口腔速崩膜、或口腔速溶膜。

7.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为包括如下组分及其重量含量：

8.权利要求1-7任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：

3)用任选的pH调节剂调节pH值至1-5，用水定容；

5)密封，并进行成品包装。

9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述水为注射用水、纯净水、蒸馏水或去离子水。

10.权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻和抽真空干燥的具体步骤是：-15℃--40℃下冷冻2-4h，按(0.5-1℃)/min的速度缓慢升温至5-15℃下干燥2-8h，按(0.5-1℃)/min的速度继续缓慢升温至20-35℃下干燥5-24h，整个过程的真空度控制在0.05帕-20帕。