CN106974895B - 一种阿齐沙坦片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿齐沙坦片及其制备方法，属医药技术领域。本发明所述的阿齐沙坦片为控释制剂，由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括阿齐沙坦、填充剂和氯化钠，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂，制备时在含药片芯外裹上包衣膜层即得。其中主要成分阿齐沙坦属血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，具有降低血压作用，2012年在日本获批上市。本发明药物可缓慢、匀速释放，达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

Description

一种阿齐沙坦片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法，本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可平稳降血压的控释制剂。

背景技术

阿齐沙坦，化学名为2-乙氧基-1-{[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，结构式为：

分子式：C₂₅H₂₀N₄O₅

分子量：456.45

阿齐沙坦（azilsartan）是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药，由日本武田药品工业株式会社开发，2012年1月阿齐沙坦已经获得在日本的上市批准。阿齐沙坦属血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果。对于很多患者，已上市的多个ARBs中，仅抑制肾素-醛固酮系统（RAS）活性并不能很好的控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。而新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。目前已经上市的阿齐沙坦有两种形式，一种为阿齐沙坦片，在日本上市；一种为阿齐沙坦酯片，在欧美上市，上市公司同为日本武田药品工业株式会社。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(AECI)后又一类抗高血压药物，主要通过阻断 AT1 受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自 1994 年第一个沙坦类药物氯沙坦在瑞典上市以来，国际上已先后上市了此类药物的 8 个单方和 5 个复方产品。此类药物尤其适用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合症、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。

阿齐沙坦对高血压模型动物同样显示有强力降压效果，其降压效果与坎地沙坦酯及奥美沙坦酯相比较，在24 小时后则依然有持续稳定的降压效果，因此可以确认本剂的降压效果有良好的持续性。另外，由于比奥美沙坦酯更好改善了对胰岛素抵抗性和比坎地沙坦更强的抑制尿中蛋白排泄作用，因此认为阿齐沙坦有强力脏器保护作用。目前，阿齐沙坦已上市制剂存在片剂、滴丸、注射液及透皮贴等，相对于这些来说，阿齐沙坦缓释片的效果会更好，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。

目前已知的阿齐沙坦缓释剂制备方法，CN104721147A涉及一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法、药物组合物，通过研磨得到混悬液，再将混悬液干燥粉碎而得到固体分散体；CN105030711A、CN104523632A、CN103933000A、CN104306344A、CN104490835A涉及一种阿齐沙坦片剂的制备方法，均为普通制片方法；以上方法基本采用控制粒度、直接压片等方法加速溶出，目前尚无阿齐沙坦缓释制剂，现有的方法与本发明相比，本发明为缓释片剂，可降低给药频率，增强患者顺应性，缓慢释放药物，且工艺简单，生产条件易满足，更适合工业化大生产。

发明内容

本发明药物可缓慢、匀速释放，达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可平稳降血压的控释制剂。

本发明为了解决现有阿齐沙坦制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了阿齐沙坦片，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。

申请人发现，现将阿齐沙坦结合特定的辅料制备成控释片剂，具有稳定性高、控释效果好和生物利用度高的优点。

本申请提供一种阿齐沙坦片，其中包括：

优选地处方为（按重量计）：

在本申请中，选用特定辅料制备阿齐沙坦片。填充剂为可压性淀粉或微晶纤维素中的至少一种；所述渗透压活性物质为氯化钠或氯化钾中的至少一种；所述控释材料为乙基醋酸纤维素或乙基纤维素中的至少一种或两种；所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯中的至少一种；所述致孔剂为糊精或聚维酮中的至少一种。

进一步优选的，所述控释材料为乙基醋酸纤维素和乙基纤维素，二者重量比为1:1；优选的填充剂为可压性淀粉；优选的渗透压活性物质为氯化钾；优选的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯；优选的致孔剂为糊精。

阿齐沙坦片的制备方法包括以下步骤：

(1)按重量份数比取阿齐沙坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂，制成软材，20～24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯；

(2)用5%羟丙基纤维素水溶液溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液；

(3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到阿齐沙坦片。

本发明涉及的阿齐沙坦片具有以下有益效果：

(1) 药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2) 所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

具体实施方式

发明人采用如下方法筛选处方，将各处方制成片剂，制成1000片：

(1)按重量份数比取阿齐沙坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂，制成软材，20～24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯；

(2)用5%羟丙基纤维素水溶液溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液；

(3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到阿齐沙坦片。

实施例1-6阿齐沙坦片的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，制得两规格各5个实施例的阿齐沙坦片，其中“/”代表未使用。

表1 实施例1-5

实施例7-12阿齐沙坦缓释片的制备：

表2 实施例6-10

试验例1 实施例1-5所得阿齐沙坦片的体外释放度测定

按照溶出度与释放度测定法（参照中国药典2015年版四部通则特性检查法0931）测定释放度，以蒸馏水为溶出介质，分别在1、2、4、6、8、12h取样，测定吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。测定实施例1-5所制得的阿齐沙坦片在12小时内的阿齐沙坦溶出度。测试结果见表3。

表3 实施例1-5体外释放度考察表（溶出介质：蒸馏水）

试验例2 实施例6-10所得的阿齐沙坦片体外释放度测定

测定方法同试验例1。测定结果见表4。

表4 实施例6-10体外释放度考察表（溶出介质：蒸馏水）

从表3、表4可以看出，实施例1和实施例6的片在12小时内释放均匀，可恒速、均匀释放，说明当醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的重量比为1：2时，所制得的阿齐沙坦片的控释效果最好，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；可提高生物利用度。

阿齐沙坦片剂稳定性试验

对实施例1-10的缓释片剂的外观、含量进行了影响因素考察。

（1）高温试验：取实施例1-10样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。

（2）高湿试验：取实施例1-10样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH70%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。

（3）强光照射试验，取实施例1-10样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5。

表5 各实施例缓释片剂高温高湿及强光下稳定性

实施例2-5及实施例7-10中改变了两种缓释材料的比例，由溶出度试验和稳定性试验结果可以看出，两种缓释材料比例发生了改变，制备得到的阿齐沙坦缓释片剂的稳定性相对于实施例1和实施例6显著降低。

Claims (2)

1.一种阿齐沙坦片，其中活性成分为阿齐沙坦,其特征为由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括阿齐沙坦、填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂，其特征在于，按重量份数比记，各组分含量为：

所述控释材料为乙基醋酸纤维素和乙基纤维素，二者重量比为1:1；填充剂为可压性淀粉；渗透压活性物质为氯化钾；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯；致孔剂为糊精。

2.制备权利要求1所述的阿齐沙坦片的方法，包括以下步骤：

(1)按重量份数比取阿齐沙坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以5%羟丙基纤维素水溶液制成软材，20～24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯；

(2)用5%羟丙基纤维素水溶液溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液；

(3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到阿齐沙坦片。