CN102824333A - 一种口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种口腔速溶膜剂及其制备方法，该口腔速溶膜含有：药物活性成分20-40%，水溶性成膜材料40-75%，增塑剂10-25%，崩解剂0-25%，水0.1-8%，其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。本发明的口腔速溶膜剂可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。

Description

一种口腔速溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药制剂，具体涉及一种口腔速溶膜剂及其制备方法，尤其是用于治疗勃起功能障碍的口腔速溶膜剂。

背景技术

口服固体速释制剂泛指口服给药后能快速崩解或快速溶解，通过口腔或胃肠黏膜迅速释放并吸收的固体制剂。因其具有服用方便、生物利用度高、吸收快、不良反应小等特点，一直备受药学工作者的关注及人们的青睐。口服固体速释制剂结合了口服固体制剂和液体制剂的优点，同时避免普通固体制剂服用后溶散时间长、溶出度低等缺陷及口服液体制剂携带保存不便等缺陷。

口腔速溶膜（RDF）是把一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分分散在成膜材料中制成的制剂。这种口服速释剂型在制药工业中非常重要。其能在一分钟内于唾液中崩解，释放药物活性成分，经口腔粘膜吸收。还可通过处方改进制成口服膜剂，吞咽后药物在胃肠道内快速溶出。RDF解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间；为某些喝水后恶心呕吐症状加重的患者提供适合的服药途径；为老年人、重病患者及婴幼儿提供了一种安全可靠的用药途径，提高了患者的顺应性。

RDF与口腔崩解片、舌下片、分散片等其它速释剂型一样，都具有快速崩解、快速释药、无需饮水等优点。但口腔崩解片、舌下片、分散片存在一些不足之处，如采用冻干法生产需要特殊的冻干设备，制备工艺复杂；为了加快崩解，在制备时加入了大量的崩解剂，使得这些剂型具有脆碎性大的缺点，给片剂的包装、运输和患者服药带来不便。与上述剂型相比，RDF制备工艺简单，无脆碎性，携带方便，因此广受人们欢迎，在市场上有很强的竞争力。

阴茎勃起功能障碍又称阳痿。在性交时，阴茎勃起硬度不足以插入阴道或不能维持至射精。美国曾在普通人群中调查，其发病率在成年男性中占8%。西地那非、他达那非和伐地那非都是5型磷酸二酯酶的特异抑制剂，可抑制cGMP转化为5GMP，使平滑肌舒张，使阴茎勃起功能障碍病人重新获得阴茎勃起的能力。这些药物服用后由肠胃吸收。

现有技术中，有报道上述药物的口腔崩解片，但未见有口腔速溶膜的报道。由于口腔速溶膜相对于口腔崩解片具有上述优势，因而，需要研发该类药物的口腔速溶膜剂。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种口腔速溶膜剂及其制备方法，以实现快速崩解，快速释药，携带方便，提高患者的顺应性。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种口腔速溶膜剂，各组分以重量百分比计为：

药物活性成分        20-40%

水溶性成膜材料     40-75%

增塑剂                   10-25%

崩解剂                     0-25%

水                           0.1-8%

其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。

上述技术方案中，所述水溶性成膜材料选自聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度为500～1700，醇解度为78～99。

更优选地，所述聚乙烯醇的聚合度为1700，醇解度为88，即聚乙烯醇1788。

所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一种或两种以上的混合物。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种。优选海藻酸钠。

上述的口腔速溶膜的制备方法，包括下列步骤：

1）将水溶性成膜材料在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于60～80℃水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；

2）在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀；

3）加入药物活性成分搅拌均匀得到含药溶液；

4）脱气，将药液均匀涂布于不锈钢板上；

5）加热干燥，加热干燥温度为40～60℃，切割，得到所述口腔速溶膜。

优选的技术方案，步骤1）中，水浴的温度是80℃。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明提供了一种口腔速溶膜，可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。

2、本发明由聚乙烯醇1788与海藻酸钠制成的薄膜制剂可明显缩短制剂的崩解时间，解决了传统聚乙烯醇膜剂存在的崩解时间较长的问题。

附图说明

图1为实施例4至7,10至15的厚度及崩解时间图；

图2为实施例4至7,10至15的机械性能图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

聚乙烯醇1788         1000mg

聚乙二醇4000          250mg

海藻酸钠                  100mg

纯化水                       20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇4000、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，呈白色，脱膜性能差，韧性差，易碎。

实施例2：

聚乙烯醇1788         1000mg

聚乙二醇1000           250mg

海藻酸钠                  100mg

纯化水                       20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇1000、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，透明，脱膜性能差。

实施例3：

聚乙烯醇1788         1000mg

甘油                          250mg

海藻酸钠                  100mg

纯化水                       20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧，表面较黏。

实施例4：

聚乙烯醇1788          1000mg

聚乙二醇400             250mg

海藻酸钠                   100mg

纯化水                        20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例5：

聚乙烯醇1788          1000mg

聚乙二醇4000           150mg

甘油                         100mg

海藻酸钠                   100mg

纯化水                       20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇4000、甘油、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例6：

聚乙烯醇1788         1000mg

聚乙二醇4000          150mg

聚乙二醇400           100mg

海藻酸钠                 100mg

纯化水                      20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇4000、400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例7：

聚乙烯醇1788         1000mg

聚乙二醇400            200mg

海藻酸钠                  100mg

纯化水                       20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例8：

聚乙烯醇1788           1000mg

聚乙二醇400              250mg

微晶纤维素                 100mg

纯化水                         20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、微晶纤维素，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，表面有颗粒不光滑。

实施例9：

聚乙烯醇1788           1000mg

聚乙二醇400              250mg

交联聚维酮                 100mg

纯化水                         20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、交联聚维酮，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，表面有颗粒不光滑。

实施例10：

聚乙烯醇1788            1000mg

聚乙二醇400               250mg

羧甲基淀粉钠               100mg

纯化水                          20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、羧甲基淀粉钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例11：

聚乙烯醇1788           1000mg

聚乙二醇400              250mg

海藻酸钠                    200mg

纯化水                         20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例12：

聚乙烯醇1788           1000mg

聚乙二醇400              250mg

纯化水                         20mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例13：

枸橼酸西地那非          100mg

聚乙烯醇1788             133mg

聚乙二醇400             33mg

海藻酸钠                   13mg

纯化水                       10mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的枸橼酸西地那非加入上述溶液，搅拌，使枸橼酸西地那非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3×10cm2的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2×3cm2的尺寸进行切割，即得含药量为20mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。

实施例14：

枸橼酸西地那非           75mg

聚乙烯醇1788             133mg

聚乙二醇400               33mg

海藻酸钠                      13mg

纯化水                         10mL

先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的枸橼酸西地那非加入上述溶液，搅拌，使枸橼酸西地那非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3×10cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2×3cm²的尺寸进行切割，即得含药量为15mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。

实施例15：

口腔速溶膜崩解时间测定法：

将100 mL蒸馏水加入100 mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100 r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1 cm²的小膜测定，三次测量结果的均值作为该膜的崩解时间。

采用本方法对实施例4-7、10-14获得的膜的崩解时间进行测定，结果如附图1所示。从图中可以看出，改变空白膜中增塑剂、崩解剂的组成或用量，均对空白膜的崩解时间产生影响，结果表明，当聚乙烯醇1788、聚乙二醇400、海藻酸钠的比例为20:5:2时，崩解时限较短。以实施例4为基础制备加药膜，制得的膜剂崩解时间有所延长，但均小于1分钟，在可接受范围内。

实施例16：

口腔速溶膜机械性能测定法：

使用型号3365万能材料试验机对膜的机械性能进行评价。将大小为2×0.5 cm²的膜放于相距5 cm的两个夹子之间。拉钳以10 mm/min的速度拉膜。速溶膜的机械性能如弹性模量(EM)，抗拉强度(TS)，百分伸长率(E%)的计算如下所述。其中弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：

弹性模量=外加应力/应变力/横断面积

通过下式计算百分伸长率：

百分伸长率=长度增加量/原来的长度×100。

采用本方法对实施例4-7、10-14获得的膜的机械性能进行测定，结果如附图2所示。从图中可以看出，空白膜剂的弹性模量均小于15MPa，百分伸长率大于300%，机械性能较好。加入药物后，弹性模量及百分伸长率有所改变，但仍在可接受范围内。

Claims (8)

1.一种口腔速溶膜剂，其特征在于，各组分以重量百分比计为：

药物活性成分      20-40%

水溶性成膜材料   40-75%

增塑剂                 10-25%

崩解剂                  0-25%

水                         0.1-8%

其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。

2.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其特征在于：所述水溶性成膜材料选自聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求2所述的口腔速溶膜剂，其特征在于：所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度为1700，醇解度为88。

4.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其特征在于：所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种。

6.根据权利要求5所述的口腔速溶膜剂，其特征在于：所述崩解剂为海藻酸钠。

7.权利要求1所述的口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

1）将水溶性成膜材料在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于60～80℃水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；

2）在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀；

3）加入药物活性成分搅拌均匀得到含药溶液；

4）脱气，将药液均匀涂布于不锈钢板上；

5）加热干燥，加热干燥温度为40～60℃，切割，得到所述口腔速溶膜。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中，水浴的温度是80℃。

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