CN105997949A - 一种草乌甲素口腔分散膜制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种草乌甲素口腔分散膜制剂及其制备工艺。此分散膜中含有草乌甲素、聚丙烯酸树脂2号、成膜基质、甜味剂、唾液刺激剂、香精。该分散膜能够较好的掩盖草乌甲素的麻感和苦味，其制备方法简单易行。

Description

一种草乌甲素口腔分散膜制剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种草乌甲素口腔分散膜制剂及其制备工艺。

背景技术

疼痛是一种疾病，1998年，WHO调查显示疼痛发病率22％；2004年，欧盟调查显示中到重度疼痛发病率18％；2007年，澳大利亚调查显示社区老年人疼痛发病率50％，敬老院高达80％；进入21世纪，肿瘤成为人类头号杀手，癌痛发生率在确诊到中期为25％，晚期高达70-90％。目前，疼痛已经成为严重影响人类生活质量的重大疾病。

目前国际上对于疼痛的治疗原则是：抑制伤害性刺激，达到最大的镇痛、最小的不良反应、最大的功能和最高的生活质量。然而，2005的调查显示，疼痛未得到有效控制的比例在欧洲、新西兰、澳大利亚和日本仍然高达40％、60％、64％和77％。究其原则，主要是由于疼痛病因复杂，外周炎性病变，神经损伤，中枢神经敏感等均可导致疼痛产生；其次，如吗啡等强效疼痛控制药物容易导致成瘾和耐受；再者，作为主流镇痛的非甾体类药物在长期服用时会导致心肌梗死风险增加30-50％，且可发生致死性胃肠道出血。

因此，一种多靶点起效、镇痛能力强、无成瘾性、副作用小的镇痛药物将具有极好的临床应用前景，而草乌甲素刚好符合此要求。草乌甲素可在炎症部位抑制前列腺素等炎性因子产生，降低神经痛觉传导的基础-Na⁺电流，还能发挥较强的中枢性镇痛作用。更值得注意的是，草乌甲素镇痛效力约为吗啡的15-65倍，无成瘾性和耐受性，小剂量长期服用无脏器毒性。

然而，草乌甲素的市售剂型主要为片剂和胶丸，其服用需要饮水及吞咽过程。近年来的调查表明，国外＞65岁人群中有10-30％具有吞咽障碍；国内60-79岁人群中有14.2％患有吞咽障碍；国内卒中患者约45％伴有吞咽障碍；恶性呕吐患者(如化疗)饮水时症状加重。这些吞咽困难人群往往也是疼痛的高发人群，若是服用片剂或胶囊等制剂，则有阻塞咽喉窒息的风险。因此，一种适合于吞咽障碍人群的草乌甲素口服制剂为临床所急需。

口腔分散膜剂(Oral Dissolving Films，ODF)是一种新的药物传递系统，其大小、形状、厚度类似于邮票，将其置于舌上，能在唾液的作用下较快速的溶解、释放药物。对于全身作用的药物来说，ODF中的活性物质部分可经口腔黏膜直接吸收，减弱首过效应且能更快速的起效。其次，ODF在服药过程无需吞咽和饮水，因此不存在阻塞喉咙的风险，且通过矫味等手段掩盖药物不良口感，口服顺应性良好，再者，ODF体积小巧，携带方便，可以随时给药。目前国外上市的ODF产品主要有口腔清新剂(薄荷醇，InnoZen)、儿童止咳药(右美沙芬，Novartis)、抗抑郁药(利培酮，Novartis)、止吐药(昂丹司琼，Strative)、解热镇痛药(酮洛芬，Novartis)和抗过敏药(盐酸苯海拉明，Pfizer)。2007年上市的口腔膜剂产品的总价值达到5亿美元，预计2015年将达到130亿美元。国内目前有10余个ODF产品正在以药品形式进行申报，但并无相关上市药品。

综上可知，若将用药量较少的草乌甲素(1.2mg/天)制备为ODF，则可为具有吞咽障碍或是不方便饮水的疼痛患者开发一种高效、安全、不易产生耐受性、顺应性良好的疼痛控制药物。此外，很多职场人群并不想让周围人群获知自己正在用药，而草乌甲素分散膜给药方便，不需饮水，可以较好的保护患者的隐私。

然而，草乌甲素麻感非常强烈，受试者服用药物含量仅为0.4mg/片的口腔分散膜后麻感强烈，难以接受。因此，必须进行矫味掩味处理。我们使用甜味剂、薄荷脑等进行矫味也几乎无法掩盖其麻感。我们进一步采用掩味技术中常用的环糊精包合技术对草乌甲素进行处理后，其麻感仍然没有减弱。因此，针对草乌甲素进行掩味是将其制备为的ODF剂型的关键。

发明内容

发明人通过将草乌甲素与聚合物混合后形成复合物颗粒，从而减少药物在pH值接近中性的口腔环境内的暴露。基于此，我们选用胃溶型聚丙烯酸树脂4号和肠溶型聚丙烯酸树脂2号分别制备草乌甲素复合物(将草乌甲素与聚丙烯酸树脂共溶解于乙醇中，干燥后粉碎)。结果表明：利用聚丙烯酸树脂4号制备的复合物麻感降低并不明显；利用肠溶型的聚丙烯酸树脂2号与草乌甲素制备为复合物后，麻感有显著的降低。

基于上述结果，我们给出如下发明内容：

一种草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，该制剂中含有草乌甲素、聚丙烯酸树脂2号、成膜材料、填充剂、崩解剂、甜味剂、唾液刺激剂、色素，其中草乌甲素与聚丙烯酸树脂2号的质量之比为1:14-1:59；优选的，草乌甲素与聚丙烯酸树脂2号的质量之比为1:19—1：49；最优选，草乌甲素与聚丙烯酸树脂2号的质量之比为1:24—1:34。

该制剂中各组分重量配比如下：

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述成膜材料选自：4000mPa·S-羟丙甲纤维素、10mPa·S-羟丙甲纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、阿拉伯胶、糊精、果胶、脱乙酰壳聚糖中的一种或多种的组合，作为优选，成膜材料选自10mPa·S-羟丙甲纤维素、4000mPa·S-羟丙甲纤维素，两者质量比为0-7:1；作为更优选，成膜基质选自10mPa·S-羟丙甲纤维素，所占膜比例为23-28％。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇400中的一种或两种的组合，作为优选，增塑剂选自聚乙二醇400。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代纤维素钠中的一种或多种的组合，作为优选，崩解剂选自羧甲基淀粉钠或交联聚维酮；作为更优选，崩解剂选自交联聚维酮。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素KG-802、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糖醇、异麦芽糖醇中的一种或多种的组合，作为优选，填充剂选自预胶化淀粉和微晶纤维素KG-802的组合，两者质量比为0-1:2。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述甜味剂选自三氯蔗糖、异麦芽糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、蛋白糖、乳糖、糖精、甘草甜索、阿斯巴甜中的一种或多种的组合，作为优选，甜味剂选自蛋白糖和三氯蔗糖；作为更优选，甜味剂选自三氯蔗糖。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中所述唾液刺激剂选自DL-酒石酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、枸橼酸中的一种或多种的组合，作为优选，唾液刺激剂选自柠檬酸和DL-酒石酸；作为更优选，唾液刺激剂选自DL-酒石酸。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中还可以加入香精，香精选自薄荷香精、柠檬香精、甜橙香精、西柚香精、草莓香精、菠萝香精、葡萄香精、荔枝香精中的一种或多种的组合，作为优选，香精选自薄荷香精、柠檬香精；作为更优选，香精选自薄荷香精。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其中还可以加入食用或药用色素。

本发明所述的草乌甲素口腔分散膜制剂的工艺，该工艺含有以下步骤：

(1)将草乌甲素和聚丙酸树脂II共同溶解于乙醇中，搅拌均匀，干燥后粉碎过筛，得到草乌甲素复合物；

(2)将成膜基质、增塑剂、填充剂、崩解剂、甜味剂、唾液刺激剂以及可以选择性加入的香精和色素用水分散，充分搅拌得到胶溶液，再加入草乌甲素复合物，搅拌均匀后除去气泡，将此胶溶液进行涂布，干燥后切割得到草乌甲素口腔分散膜。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的草乌甲素口腔速溶膜做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。

实施例1

草乌甲素复合物的制备：

量取约80ml的乙醇倒入烧杯中，然后按照表1中添加量准确称取草乌甲素(A)和聚丙酸树脂II(B)，最后分别缓慢加入到乙醇中，搅拌至溶解后，置于干燥箱内干燥。干燥完成后取出将其粉碎过120目筛，备用。

草乌甲素分散膜处方：

工艺：

先将上述量的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的甘油和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上后进行干燥。

涂布容易，切割后得到均匀且柔韧性较好的膜，每片膜草乌甲素含量为0.4mg，6名志愿者口服后对麻感评价如表1所示。

表1草乌甲素和聚丙酸树脂II间比例对麻感的影响

根据表1可知，不采用树脂复合物进行掩味时，所制备的分散膜麻感极强，不能被接受。随着复合物中聚丙烯酸树脂II的比例增加，麻感逐渐减弱。当草乌甲素：聚丙烯酸树脂II为1:29时，麻感几乎可以忽略不计，依据成本最小化的原则可知草乌甲素：聚丙烯酸树脂II为1:29时为最佳比例。

实施例2

工艺：

先将上述量的羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到具有柔韧性的半透明状薄膜，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例3

工艺：

先将上述量的羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，最后加入低取代纤维素钠和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布并切割后得到具有柔韧性的半透明状薄膜，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例4

工艺：

先将上述量的异麦芽糖醇融入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布并切割后得到具有柔韧性的半透明状薄膜，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例5

工艺：

先将上述量的羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，最后加入预胶化淀粉和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜柔韧性较好，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例6

工艺：

先将上述量的羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，最后加入预胶化淀粉、微晶纤维素和草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜柔韧性较好，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例7

工艺：

先将上述量的羟丙甲纤维素缓慢加入到水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮，最后加入草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜柔韧性较好，机械强度较好，几乎无麻感。

实施例8

工艺：

先将上述量的三氯蔗糖加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到60℃水中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮和柠檬香精，最后加入草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，味甜，几乎无麻感。

实施例9

工艺：

先将上述量的三氯蔗糖、柠檬酸加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入其中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮，最后加入草乌甲素复合物，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，酸甜合适，麻感基本消失。

实施例10

工艺：

先将上述量的天然可可粉(作为色素)、三氯蔗糖、DL-酒石酸加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到其中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素，再加入草乌甲素复合物，最后加入交联聚维酮，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜成浅棕色，柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，酸甜合适，麻感基本消失。

实施例11

先将上述量的天然可可粉、三氯蔗糖、富马酸加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到其中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素，再加入草乌甲素复合物，最后加入交联聚维酮，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜成浅棕色，柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，酸甜合适，麻感基本消失。

实施例12

先将上述量的天然可可粉、蛋白糖、富马酸加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到其中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素，再加入草乌甲素复合物，最后加入交联聚维酮，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜成浅棕色，柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，酸甜合适，麻感基本消失。

实施例13

先将上述量的天然可可粉、三氯蔗糖、DL-酒石酸加入水中，再将羟丙甲纤维素缓慢加入到其中，充分搅拌分散得到胶溶液，再加入上述量的聚乙二醇400，随后加入预胶化淀粉、微晶纤维素，再加入草乌甲素复合物，最后加入交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，搅拌均匀后静置过夜除去气泡，将此胶溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。

涂布容易，均匀；切割得到的膜成浅棕色，柔韧性较好，机械强度较好，崩解较快，麻感基本消失。

实施例14

草乌甲素口腔速溶膜崩解时限测定：将样品裁剪成1cm×1cm的小片，然后用1.5cm×1.5cm不锈钢制金属网(网眼尺寸2mm)将其固定后沉入到药典规定的崩解时限测定仪中，水浴温度为37±2℃，目视观察试验片的崩解情况，用秒表测定从沉入试验片到试验片崩解成碎屑的时间，对于各样品重复测定3次，将其平均值作为崩解时间。

实施例2-13崩解时限为60±5s，56±5s，48±5s，45±5s，40±5s，30±5s，25±5s，26±5s，24±5s，27±5s，25±5s，28±5s。

实施例15

草乌甲素口腔分散膜的镇痛作用

小鼠20只，随机分为2组，分别给予实施例10所制备的草乌甲素口腔分散膜和空白口腔分散膜(按照实施例10的处方，只是不加入草乌甲素树脂复合物)。口腔给药后1h，腹腔注射0.7％醋酸0.1mL/10g.bw。观察第10-25分钟内的扭体次数，计算受试药扭体抑制率。结果见表2：

表2草乌甲素口腔分散膜对急性疼痛的作用

上述试验表明，草乌甲素口腔分散膜可以显著提高小鼠的痛阈值。

实施例16

草乌甲素口腔分散膜的抗炎作用

用whitle法，小鼠20只，随机分为2组，每组10只，分别给予空白口腔分散膜实施例10所制备的草乌甲素口腔分散膜。口服给药1.5h，小试尾静脉注射0.5％依文思蓝0.2ml/只后腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射5ml生理盐水轻揉后抽取腹腔液，离心取上清液于620nm处测定光密度值，结果见下表3：

表3草乌甲素口腔分散膜抗炎作用

实施例17

草乌甲素口腔分散膜对大鼠慢性疼痛的影响

30只雄性SD大鼠，180-220g，取20只在右后足足跖相同部位皮内注射完全弗氏佐剂0.1ml，之后将大鼠随机分为2组，即模型组(空白口腔分散膜)，草乌甲素口腔分散膜组；取10只在右后足足跖相同部位皮内注射0.1ml生理盐水，作为正常对照组。除正常对照组外，各组分别口腔给药空白口腔分散膜或草乌甲素口腔分散膜(实施例10制备)。每天一次连续8天。在给药后1d、2d、4d、6d、8d用压力应用测量系统(PAM仪，型号38500，意大利UgoBasile)测量大鼠右足踝关节痛阈值。结果见表4

表4草乌甲素口腔分散膜对慢性疼痛的作用

注：与正常组相比：^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001

从上述结果可知，与空白对照组(空白口腔分散膜)相比，草乌甲素口腔分散膜在给药1-8天内，均可以显著提高踝关节阈值。

Claims (13)

1.一种草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，该制剂中含有草乌甲素、聚丙烯酸树脂2号、成膜材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、唾液刺激剂、色素，其中草乌甲素与聚丙烯酸树脂2号的质量之比为1:14—1:59，该制剂中各组分重量配比如下：

草乌甲素复合物 19-44%

成膜材料 1-50%

增塑剂 6.5-13%

填充剂 0-27%

崩解剂 0-16%

唾液刺激剂 0-17%

矫味剂 0-0.8%

色素 0-1.3%。

2.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述草乌甲素与聚丙烯酸树脂2号的质量之比优选为1:24—1:34。

3.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述成膜材料选自：4000 mPa·S-羟丙甲纤维素、10 mPa·S-羟丙甲纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、阿拉伯胶、糊精、果胶、脱乙酰壳聚糖中的一种或多种的组合。

4.如权利要求3所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述成膜材料优选10mPa•S-羟丙甲纤维素，所占膜比例为23-28%。

5.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇400中的一种或两种的组合。

6.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代纤维素钠中的一种或多种的组合。

7.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素KG-802、预胶化淀粉、淀粉、异麦芽糖醇、麦芽糖醇中的一种或多种的组合。

8.如权利要求7所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述填充剂优选预胶化淀粉和微晶纤维素KG-802的组合，两者质量比为0-1:2。

9.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述甜味剂选自三氯蔗糖、异麦芽糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、蛋白糖、乳糖、糖精、甘草甜索、阿斯巴甜中的一种或多种的组合。

10.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，所述唾液刺激剂选自DL-酒石酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、枸橼酸中的一种或多种的组合。

11.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，其中还可以加入香精，香精选自薄荷香精、柠檬香精、甜橙香精、西柚香精、草莓香精、菠萝香精、葡萄香精、荔枝香精中的一种或多种的组合。

12.如权利要求1所述的草乌甲素口腔分散膜制剂，其特征在于，其中还可以加入食用或药用色素。

13.制备权利要求1至12中任何一项所述的草乌甲素口腔分散膜制剂的工艺，该工艺含有以下步骤：

（1）将草乌甲素和聚丙酸树脂II共同溶解于乙醇中，搅拌均匀，干燥后粉碎过筛，得到草乌甲素复合物；

（2）将成膜基质、增塑剂、填充剂、崩解剂、甜味剂、唾液刺激剂以及可以选择性加入的香精和色素用水分散，充分搅拌得到胶溶液，再加入草乌甲素复合物，搅拌均匀后除去气泡，将此胶溶液进行涂布，干燥后切割得到草乌甲素口腔分散膜。