CN111671737B - 一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111671737B CN111671737B CN202010453819.9A CN202010453819A CN111671737B CN 111671737 B CN111671737 B CN 111671737B CN 202010453819 A CN202010453819 A CN 202010453819A CN 111671737 B CN111671737 B CN 111671737B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dexamethasone
- oral instant
- film
- pullulan
- conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 22
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 14
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以普鲁兰多糖‑维生素E琥珀酸酯(PUVS)为基质的地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法。本发明所述口腔速溶膜剂是将普鲁兰多糖与维生素E琥珀酸酯接枝作为增溶剂和助悬剂，并与药物地塞米松配合成膜材料普鲁兰多糖混合均匀后制备成的一种轻薄的载药薄膜，所述载药薄膜表面药物分布均匀。本发明制备的口腔速溶膜剂崩解时间小于20s，且地塞米松在膜剂中以非晶体状态存在，有利于药物的溶出和吸收，因此本发明所述的地塞米松口腔速溶膜剂具有制备工艺简单、崩解速度快、携带方便、服药不受时间地点的限制、无需伴服剂伴服且顺应性好等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以普鲁兰多糖-维生素E琥珀酸酯偶联物PUVS为基质的地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
地塞米松(Dexamethasone，DEX)是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，因此能够广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病、过敏、炎症、哮喘、皮肤科及眼科疾病。地塞米松已上市的剂型目前只有片剂和注射剂。口腔速溶膜是一种将药物与合适的水溶性聚合物成膜材料混合均匀后制备成的一种轻薄的载药薄膜，该剂型置于人体口腔舌上后，所载药物可直接通过口腔粘膜表面吸收，也可部分通过吞咽后经消化道吸收，具有制备工艺简单、崩解速度快、携带方便、服药不受时间地点的限制、无需伴服剂伴服、顺应性好等优点，为了丰富地塞米松的剂型，增加其用药方便性及顺应性，选择将地塞米松制备成口腔速溶膜。但目前口腔速溶膜多适用于水溶性药物，DEX水溶性差，因此将其制备为口腔速溶膜具有难度，所以需要开发一种新技术制备地塞米松口腔速溶膜(Dexamethasone-Fast dissolving oral film,DEX-FDOF)。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种以普鲁兰多糖-维生素E琥珀酸酯偶联物(PUVS)为基质的地塞米松口腔速溶膜剂及制备方法，所述口腔速溶膜剂是将普鲁兰多糖与维生素E琥珀酸酯接枝偶联为PUVS后，作为增溶剂和助悬剂并配合成膜材料普鲁兰多糖混合均匀后制备成的一种轻薄的载药薄膜。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1％-5％
偶联物1％-15％
成膜材料64％-90％
增塑剂为成膜材料的2％-10％
崩解剂为成膜材料的1％-15％
其中，所述成膜材料为普鲁兰多糖；所述偶联物为普鲁兰多糖-维生素E琥珀酸酯偶联物PUVS。
优选的，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1.95％
偶联物PUVS 9.77％
成膜材料78.13％
增塑剂6.25％
崩解剂3.90％。
优选的，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任意一种，更优选的，所述增塑剂为丙二醇。
优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的任意一种，更优选的，所述崩解剂为海藻酸钠。
本发明另一方面还提供了一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备偶联物PUVS：将普鲁兰多糖溶于溶剂得到普鲁兰多糖溶液待用，将4-二甲氨基吡啶DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和维生素E琥珀酸酯VES溶于溶剂并在室温下搅拌活化1h后，缓慢滴加到前述普鲁兰多糖溶液中，继续在室温下搅拌反应48h，后处理后得到偶联物PUVS；
(2)制备载药混悬液：用乙醇溶液将步骤(1)制备的偶联物PUVS和药物地塞米松充分溶解，搅拌1h后减压蒸发除去溶剂，再加入精密量取的蒸馏水并在一定温度下水合一定时间，得到载药混悬液；
(3)制备口腔速溶膜：将成膜材料、增塑剂和崩解剂加入上述步骤(2)制备得到的载药混悬液中，搅拌溶解，然后静置过夜脱气泡，第二天将浆液均匀涂布于玻璃板上，放于真空干燥箱中于一定温度干燥后，揭膜，得到地塞米松口腔速溶膜。
其中，偶联物PUVS的合成路线如图1所示。
优选的，步骤(1)中所述的溶剂为有机溶剂，更优选为二甲基亚砜DMSO。
优选的，步骤(1)中所述的DMAP、EDC和VES的摩尔比为1：1.2：1。
优选的，步骤(1)中普鲁兰多糖与VES投料的摩尔比为30-150:1，更优选的普鲁兰多糖与VES投料的摩尔比为100：1。
优选的，步骤(1)中所述后处理为将反应液滴加到无水乙醇中得到白色沉淀，将白色沉淀溶解于双蒸水后转移到透析袋(MwCO＝10000)中，在双蒸水中透析72h，透析期间每8h换一次水，透析结束后将溶液冷冻干燥后即得到偶联物PUVS。
优选的，步骤(2)中所述乙醇溶液浓度为20％-40％，更优选为33％。
优选的，所述蒸馏水用量是药物的0.2mL/mg，即每10mg药物蒸馏水用量为2mL。
优选的，步骤(2)中所述水化温度为30℃-60℃，更优选为45℃。
优选的，步骤(2)中所述水化时间为0.5h-2h，更优选为1h。
优选的，步骤(3)中所述干燥温度为20℃-50℃，更优选为30℃。
优选的，步骤(3)中所述干燥时间为2h-5h，更优选为3h。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
(1)本发明提供一种以PUVS为基质的地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂表面光滑，扫描电镜下可观察到载药膜剂的表面药物分布均匀，本发明所述膜剂崩解时间小于20s，弹性模量介于30～50MPa之间，断裂伸长率在17％以上，说明所述口腔速溶膜具有适宜的机械性能。
(2)X-射线粉末衍射及红外分析显示，地塞米松在膜剂中是以非晶体状态存在，有利于药物的溶出和吸收。
(3)本发明所述的地塞米松口腔速溶膜剂的药物体外溶出速率和程度均得到了明显改善，在45分钟时达到74.64％；而原料药在45分钟时累积溶出释放度仅为16.86％。
(4)本发明所述的地塞米松口腔速溶膜剂具有制备工艺简单，崩解速度快，携带方便，服药不受时间地点的限制，无需伴服剂伴服，顺应性好等优点。
附图说明
图1为偶联物PUVS的合成路线；
图2为偶联物PUVS的IR图谱；
图3为偶联物PUVS的1H-NMR图谱；
图4为地塞米松口腔速溶膜DEX-FDOF及地塞米松DEX的溶出曲线图；
图5为地塞米松口腔速溶膜(左)和空白膜(右)的扫面电镜图；
图6为地塞米松口腔速溶膜DEX-FDOF、空白膜FDOF、普鲁兰多糖PUL和地塞米松DEX的X-射线粉末衍射对比图；
图7为地塞米松口腔速溶膜DEX-FDOF、空白膜FDOF、普鲁兰多糖PUL和地塞米松DEX的红外对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1：
一种地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1.95％
PUVS 9.77％
成膜材料普鲁兰多糖78.13％
丙二醇6.25％
海藻酸钠3.9％。
上述配方的地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备偶联物PUVS：将普鲁兰多糖溶于DMSO得到普鲁兰多糖溶液待用，将摩尔比为1:1.2:1的4-二甲氨基吡啶DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和维生素E琥珀酸酯VES溶于DMSO并在室温下搅拌活化1h后，缓慢滴加到前述普鲁兰多糖溶液中，所述普鲁兰多糖与VES的摩尔比为100:1，继续在室温下搅拌反应48h；将反应液滴加到无水乙醇中得到白色沉淀，将白色沉淀溶解于双蒸水后转移到透析袋(MwCO＝10000)中，在双蒸水中透析72h，透析期间每8h换一次水，透析结束后将溶液冷冻干燥后得到偶联物PUVS，偶联物PUVS的合成路线如图1所示，IR图谱如图2所示，1H-NMR图谱如图3所示；
(2)制备载药混悬液：用33％的乙醇溶液将配方量的偶联物PUVS和药物地塞米松充分溶解，搅拌1h后减压蒸发除去溶剂，再加入精密量取的蒸馏水(每10mg药物用量为2mL)，并在45℃下水合1h，得到载药混悬液；
(3)制备口腔速溶膜：将配方量的成膜材料普鲁兰多糖加入上述步骤(2)制备得到的载药混悬液中，再加入配方量崩解剂海藻酸钠和增塑剂丙二醇，搅拌溶解，然后静置过夜脱气泡，第二天将浆液均匀涂布于玻璃板上，放于真空干燥箱中于30℃度干燥3h后，揭膜，得到地塞米松口腔速溶膜。
本实施例制得的地塞米松口腔速溶膜剂表面光滑，图5扫描电镜下观察发现载药膜剂的表面药物分布均匀，图6X-射线粉末衍射及图7红外分析显示，地塞米松在地塞米松口腔速溶膜DEX-FDOF中是以非晶体状态存在。本实施例制得的多批次的膜剂崩解时间均小于20s，弹性模量介于30～50MPa之间，断裂伸长率在17％以上，说明所述口腔速溶膜具有适宜的机械性能。
表1 DEX-FDOF崩解时间测定结果
实施例2：
一种地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1％
PUVS 6.3％
成膜材料90％
聚乙二醇4001.8％
交联羧甲基纤维素钠0.9％。
上述配方的地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备偶联物PUVS：将普鲁兰多糖溶于DMSO得到普鲁兰多糖溶液待用，将摩尔比为1:1.2:1的4-二甲氨基吡啶DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和维生素E琥珀酸酯VES溶于DMSO并在室温下搅拌活化1h后，缓慢滴加到前述普鲁兰多糖溶液中，所述普鲁兰多糖与VES的摩尔比为150:1，继续在室温下搅拌反应48h；将反应液滴加到无水乙醇中得到白色沉淀，将白色沉淀溶解于双蒸水后转移到透析袋(MwCO＝10000)中，在双蒸水中透析72h，透析期间每8h换一次水，透析结束后将溶液冷冻干燥后得到偶联物PUVS；
(2)制备载药混悬液：用20％的乙醇溶液将配方量的偶联物PUVS和药物地塞米松充分溶解，搅拌1h后减压蒸发除去溶剂，再加入精密量取的蒸馏水(每10mg药物用量为2mL)，并在30℃下水合2h，得到载药混悬液；
(3)制备口腔速溶膜：将配方量的成膜材料加入上述步骤(2)制备得到的载药混悬液中，再加入配方量增塑剂聚乙二醇和崩解剂交联羧甲基纤维素钠，搅拌溶解，然后静置过夜脱气泡，第二天将浆液均匀涂布于玻璃板上，放于真空干燥箱中于50℃度干燥2h后，揭膜，得到地塞米松口腔速溶膜。
实施例3：
一种地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松5％
PUVS 15％
成膜材料64％
甘油6.4％
羧甲基淀粉钠9.6％。
上述配方的地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备偶联物PUVS：将普鲁兰多糖溶于DMSO得到普鲁兰多糖溶液待用，将摩尔比为1:1.2:1的4-二甲氨基吡啶DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和维生素E琥珀酸酯VES溶于DMSO并在室温下搅拌活化1h后，缓慢滴加到前述普鲁兰多糖溶液中，所述普鲁兰多糖与VES的摩尔比为30:1，继续在室温下搅拌反应48h；将反应液滴加到无水乙醇中得到白色沉淀，将白色沉淀溶解于双蒸水后转移到透析袋(MwCO＝10000)中，在双蒸水中透析72h，透析期间每8h换一次水，透析结束后将溶液冷冻干燥后得到偶联物PUVS；
(2)制备载药混悬液：用40％的乙醇溶液将配方量的偶联物PUVS和药物地塞米松充分溶解，搅拌1h后减压蒸发除去溶剂，再加入精密量取的蒸馏水(每10mg药物用量为2mL)，并在60℃下水合0.5h，得到载药混悬液；
(3)制备口腔速溶膜：将配方量的成膜材料加入上述步骤(2)制备得到的载药混悬液中，再加入配方量的增塑剂甘油和崩解剂羧甲基淀粉钠搅拌溶解，搅拌溶解，然后静置过夜脱气泡，第二天将浆液均匀涂布于玻璃板上，放于真空干燥箱中于20℃度干燥5h后，揭膜，得到地塞米松口腔速溶膜。
实施例4：
一种地塞米松口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1％
PUVS 2.2％
成膜材料88％
丙二醇3.52％
海藻酸钠5.28％。
上述地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法同实施例1。
试验例：地塞米松口腔速溶膜体外溶出试验
使用美国药典桨法溶出装置来研究实施例1制备得到的地塞米松口腔速溶膜DEX-FDOF中DEX的溶出度，溶出条件：PBS缓冲液(PH＝6.8)250mL为溶出介质，转速为100r·min-1，温度为(37±0.5)℃。供试品制备：将DEX-FDOF剪切成6片2×2cm2的片状(含DEX约4.8mg)。分别于5,10,15,30,45,60和90min取样5mL，并补充同体积预热至37℃的溶出介质，所取样品经过滤后，用UV法进行测定并计算DEX的含量。
如图4结果所示，DEX-FDOF在10分钟的累积溶出释放度达到47.04％，在45分钟时达到74.64％；而原料药DEX在10分钟时的累积溶出释放度仅为2.57％，在45分钟时累积溶出释放度也仅为16.86％；由此表明本发明将DEX制备成口腔速溶膜后，其体外溶出速率和程度均得到了明显改善。
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种地塞米松口腔速溶膜剂，其特征在于，由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1％-5％
偶联物1％-15％
成膜材料64％-90％
增塑剂为成膜材料的2％-10％
崩解剂为成膜材料的1％-15％
其中，所述成膜材料为普鲁兰多糖；偶联物为普鲁兰多糖-维生素E琥珀酸酯偶联物PUVS。
2.根据权利要求1所述一种地塞米松口腔速溶膜剂，其特征在于，由下列质量百分比的组分组成：
地塞米松1.95％
偶联物9.77％
成膜材料78.13％
增塑剂6.25％
崩解剂3.90％。
3.根据权利要求1所述一种地塞米松口腔速溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任意一种。
4.根据权利要求1所述一种地塞米松口腔速溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的任意一种。
5.一种权利要求1-4任一所述地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备偶联物PUVS：将普鲁兰多糖溶于溶剂得到普鲁兰多糖溶液待用，将4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和维生素E琥珀酸酯溶于溶剂并在室温下搅拌活化1h后，缓慢滴加到前述普鲁兰多糖溶液中，继续在室温下搅拌反应48h，后处理后得到偶联物PUVS；
(2)制备载药混悬液：用乙醇溶液将步骤(1)制备的偶联物PUVS和药物地塞米松充分溶解，搅拌1h后除去溶剂，加入蒸馏水后在一定温度下水合一定时间，得到载药混悬液；
(3)制备口腔速溶膜：将成膜材料、增塑剂和崩解剂加入步骤(2)制备得到的载药混悬液中，搅拌溶解，静置过夜脱气泡后，将浆液均匀涂布于玻璃板上，于真空干燥箱中一定温度下干燥后，揭膜，得到地塞米松口腔速溶膜。
6.根据权利要求5所述一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为有机溶剂，包括二甲基亚砜。
7.根据权利要求5所述一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和维生素E琥珀酸酯的摩尔比为1:1.2:1；普鲁兰多糖与维生素E琥珀酸酯的摩尔比为30-150:1。
8.根据权利要求5所述一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述后处理为将反应液滴加到无水乙醇中得到白色沉淀，将白色沉淀溶解于双蒸水后转移到透析袋中，在双蒸水中透析72h，透析期间每8h换一次水，透析结束后将溶液冷冻干燥后得到偶联物PUVS。
9.根据权利要求5所述一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述乙醇溶液浓度为20％-40％，所述蒸馏水用量是药物的0.2mL/mg，水化温度为30℃-60℃，水化时间为0.5h-2h。
10.根据权利要求5所述一种地塞米松口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥温度为20℃-50℃，干燥时间为2h-5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010453819.9A CN111671737B (zh) | 2020-05-26 | 2020-05-26 | 一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010453819.9A CN111671737B (zh) | 2020-05-26 | 2020-05-26 | 一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111671737A CN111671737A (zh) | 2020-09-18 |
| CN111671737B true CN111671737B (zh) | 2022-07-08 |
Family
ID=72453186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010453819.9A Active CN111671737B (zh) | 2020-05-26 | 2020-05-26 | 一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111671737B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102824333A (zh) * | 2012-09-26 | 2012-12-19 | 苏州大学 | 一种口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| CN105477002A (zh) * | 2016-01-10 | 2016-04-13 | 张庆峰 | 一种塞克硝唑、地塞米松口腔缓释药膜的制备方法 |
| WO2016071395A1 (en) * | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Acucort Ab | Dexamethasone oral film |
| CN105963321A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-09-28 | 哈尔滨医科大学 | 一种复方维生素e口腔药膜及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69833000T2 (de) * | 1997-09-26 | 2006-09-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami | Bio-klebemittelzusammensetzungen |
-
2020
- 2020-05-26 CN CN202010453819.9A patent/CN111671737B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102824333A (zh) * | 2012-09-26 | 2012-12-19 | 苏州大学 | 一种口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| WO2016071395A1 (en) * | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Acucort Ab | Dexamethasone oral film |
| CN105477002A (zh) * | 2016-01-10 | 2016-04-13 | 张庆峰 | 一种塞克硝唑、地塞米松口腔缓释药膜的制备方法 |
| CN105963321A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-09-28 | 哈尔滨医科大学 | 一种复方维生素e口腔药膜及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Development of fast dissolving oral film containing dexamethasone as an antiemetic medication: Clinical usefulness;Minako Nishigaki等;《International Journal of Pharmaceutics》;20121231(第424期);第12-17页 * |
| Preparation of a fast dissolving oral thin film containing dexamethasone:A possible application to antiemesis during cancer chemotherapy;Hiroyoshi Shimoda等;《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》;20090906;第73卷;第361-365页 * |
| 生育酚改性普鲁兰自组装纳米胶束用于抗癌药物的传递;崔双;《中国硕士学位论文全文数据库》;20130915;第14-15页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111671737A (zh) | 2020-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6505705B2 (ja) | 経口投与用製剤の製造方法 | |
| US8877243B2 (en) | Cross-linked polysaccharide composition | |
| EP2360188B1 (en) | Hyaluronic acid derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| AU2011227446B2 (en) | Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form | |
| Amin et al. | Cellulose ether derivatives: a new platform for prodrug formation of fluoroquinolone antibiotics | |
| RU2446156C2 (ru) | Новые кристаллические формы | |
| WO2012013088A1 (zh) | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 | |
| EP2895147B1 (en) | Rapidly dissolving pharmaceutical composition | |
| Özkahraman et al. | The effect of vitamin C in the formulation of pectin/thiolated alginate buccal adhesive patches: In vitro and Ex vivo evaluation | |
| CN111671737B (zh) | 一种地塞米松口腔速溶膜剂及其制备方法 | |
| CN114767663A (zh) | 一种口溶膜剂及其制备方法 | |
| CN107137715B (zh) | 一种帕利哌酮聚乙二醇缀合前药及制备 | |
| CN111249226B (zh) | 一种七叶皂苷可注射水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN112390872B (zh) | 一种角蛋白肽衍生物及其制备方法、应用和药物组合物 | |
| WO2022218357A1 (zh) | 一种布瑞哌唑口溶膜包合物、其制备方法及应用 | |
| CN115400099A (zh) | 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用 | |
| CN104000801B (zh) | 一种包含盐酸昂丹司琼固体分散体的口腔速释膜剂 | |
| Bandi et al. | Hydrocaffeic acid-chitosan coating of gastric patch provides long-acting mucoadhesive delivery of model chemotherapeutic agent | |
| CN115192529B (zh) | 一种溶剂法制备的阿苯达唑固体分散体组合物及其制备方法 | |
| CN115124532B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN109700786A (zh) | 一种含枸橼酸莫沙必利固体分散体的口腔膜剂 | |
| CN108992409A (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法 | |
| CN108992394A (zh) | 一种盐酸伪麻黄碱缓释制剂的制备方法 | |
| CN117281784B (zh) | 一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用 | |
| CN113995764B (zh) | 一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |