MX2010008100A - Formulacion extruida por fusion resistente al abuso que tiene interaccion reducida del alcohol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones para administración oral. La invención de preferencia comprende por lo menos una composición de suministro de fármaco resistente al abuso para suministrar un fármaco que tiene potencial para descarga de dosis en alcohol, métodos relacionados para preparar esas formas de dosis, y métodos para tratar a un paciente con la necesidad de esto que comprenden administrar las composiciones de la invención al paciente. Muy preferiblemente, la forma de dosis incluye verapamil.

Description

FORMULACION EXTRUIDA POR FUSION RESISTENTE AL ABUSO QUE TIENE INTERACCION REDUCIDA DEL ALCOHOL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones |para administración oral. La invención de preferencia comprende por lo menos una composición de suministro de fármaco resistente al abuso para suministrar un fármaco que tiene potencial para descarga de dosis en alcohol, métodos relacionados para preparar estas formas de dosis, y métodos para tratar a un paciente con la necesidad de esto, que comprende administrar las composiciones de la invención al paciente.

ANTECEDENTES Las formulaciones de liberación controlada o modificada tjenen distintas ventajas, tales como condescendencia mejorada del paciente debido a la frecuencia reducida de dosificación y efectos laterales reducidos debido a fluctuaciones reducidas en los niveles de fármaco en el plasma sanguíneo. Esto viene con la advertencia de que la formulación de liberación controlada/modificada contiene una cantidad superior del fármaco activo con relación a su contraparte de liberación inmediata. Si la porción de liberación controlada de la formulación es fácilmente anulada, el resultado final es un incremento potencial en la exposición al fármaco activo y posibles preocupaciones de seguridad. El impacto potencial de consumo concomitante de etanol en la liberación in vivo de fármacos a partir de formulaciones orales de liberación modificada recientemente se ha vuelto una preocupación en aumento. Esto se ha estancado desde el reciente hallazgo clínico de que la co-ingestión de aleono dio lugar a una descarga de dosis potencialmente seria de hidromorfona i de Palladone™, una forma de dosis de cápsula de iiber.ición controlada (FDA Alert, Julio 2005). La Organización Mundial ce la Salud estima que hay aproximadamente 2 mil millones de personas en el mundo quienes consumen alcohol (WHO Report, 2004). Ya que el alcohol es uno de los fármacos más socialmente aceptable, ampliamente utilizado y de fácil obtención, el potencial para interacciones de fármaco es inminente. Con el fin de mejorar la seguridad y falsificación intencional circunvente (por ejemplo, disolver una tableta de liberación controlada en etanol para extraer el fármaco), una reducción en la disolución de las fracciones de liberación modificada de dichas formulaciones, en etanol, puede ser de beneficio.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar nuevas formulaciones que tengan potencial reducido de descarga i de dosis en alcohol.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJ OS Figura 1 . Perfiles de disolución (disolución med ia % [±SD] de liberación de verapami l a partir de Forma A (extruida fundida) con el tiempo (horas), con concentraciones en incremento de etanol .

Figura 2. Perfiles de disolución (disolución media % [±SD] de liberación de verapamil a partir de Forma B (SR) con el tiempo (horas), con concentraciones en incremento de etanol .

Fig ura 3. Perfiles de disolución (disolución media % [+SD] de liberación de verapamil a partir de Forma C (S R) con el tiempo (horas), con concentraciones en incremento de etanol .

Figura 4. Perfiles de disolución (disolución media % [±SD] de liberación de verapamil a partir de Forma D (SR) con el tiempo (horas), con concentraciones en incremento de etanol.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVE NC IO N En una modalidad preferida , el verapamil y otras formulaciones de liberación controlada pueden ser elaboradas teniendo un efecto de descarga de dosis reducido o limitado cuando se usan concomitantemente con etanol. Las modalidades preferidas incluyen formulaciones de liberación sostenida extruidas bajo fusión . Una modalidad preferida de la presente invención proporciona una forma de dosis extruida bajo fusión teniendo interacción reducic a de fármaco-alcohol , que comprende : (a) un fármaco de abuso relevante o un fármaco que tenga potencial para descarga de dosis en; alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímero o combinaciones de los mismos seleccionado de un grupo de monómeros que consisten de éter de celulosa, éster de celulosa, éster de ácido acrílico, éster de ácido metacrílico y alginato de sodio. Se eJpera que el uso de dicha matriz extruida bajo fusión proporcjone una forma de dosis que tenga una interacción reducida de fármaco-alcohol. Preferiblemente, la matriz comprende polímero y copolímeros de hidroxialquilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosa y alginato de sodio. También, de preferencia, el fármaco es una sal o un éster de verapamil, gamahidroxibutirato, o flunitrazepam. Muy preferiblemente, la hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelülosa y/o la hidroxialquil-alquilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En la modalidad muy preferida, el fármaco es una sal o un éster de verapamil. Este fármaco puede comprender 1 mg a 1000 mg de una sal o un éster de verapamil.

Otra modalidad de la invención proporciona una formulación de verapamil extruida bajo fusión teniendo de 1 a 1000 mg de verapamil, en donde menos de 40% del verapamil en la forma de dosis se disuelve en 40% de una solución de etanol utilizando el método de disolución USP. Además de esta información, el perfil de disolución para verapamil desde la forma de dosis en 5% ó 40% de etanol a las ocho horas no difiere del perfil de disolución para verapamil a partir de la forma de dosis en 0% de etanol a las ocho horas. Muy preferiblemente, en todas estas formulaciones, el fármaco comprende 240 mg de una sal o un éster de verapamil. Además, | sin experimentación indebida, se puede determinar que en estas formulaciones, la interacción reducida de fármaco-alcohol in vitro se correlaciona con la interacción reducida de fármaco-alcohol in vivo.

Otra modalidad más de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente ser humano con la necesidad del mismo, que comprende administrar oralmente al paciente ser humano cualquier forma de dosis descrita anteriormente.

Estos y otros objetos, ventajas, y aspectos de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica después de leer los detalles de los métodos de la invención y composiciones utilizadas ahí como se describe más adelante.

DESCRIPCION DE LA MODALIDAD PREFERIDA El impacto potencial del consumo concomitante de etanol en la liberación de fármacos in vivo a partir de formulaciones órales de liberación modificada recientemente se ha vuelto una preocupación en aumento. El objetivo de esta investigación fue determinar la influencia del etanol en la velocidad de liberación in vitro del verapamil (240 mg) a partir de la tecnología Meltrex®, una formulación de extrusión bajo fusión innovadora que logra una dispersión sólida estable del fármaco, en contraste con otras tres formulaciones de liberación controlada de verapamil (240 mg) en venta. Esta formulación de extrusión bajo fusión se considera que es una tecnología eficiente y especializada que modaliza fármacos pobremente solubles como dispersión sólida/solución sólida en una matriz de polímero biocompatible. Se condujo una prueba de disolución bajo condiciones estandarizadas utilizando el método de adición de regulador de pH (regulador de pH de fosfato de potasio) con medios conteniendo concentraciones en incremento de etanol de 0, 5, 20, y 40%. Para cada medio, se probaron seis tabletas (4 i tabletas para la Forma C en 0% de etanol) y la liberación del fármaco se inspeccionó espectrofotométricamente a 250-300 nm. Loé perfiles de disolución para la formulación extruida bajo fusión no mostijaron diferencias importantes entre la media de 5% y 40% de etanol (P>0.05) y 0% de medio de etanol, y una reducción estadísticarr ente importante en la liberación para el medio de 20% de etanol comparado con el medio de 0% de etanol (P=0.02). Para ambas condiciones extremas de 0% y 40% de etanol, el porcentaje medio de disolución fue idéntico a 1 hora (19%) y a 8 horas solo fue ligeramente superior en el medio de 40% de etanol (81%) comparado con el medio de 0% de etanol (77%). En contraste, I os | tres compradores de venta mostraron un incremento estadísticamente importante en disolución en concentraciones más altas de etanol (20 y 40% de etanol) comparado con la condición de 0% de etanol (p<0.001). Se observó una liberación rápida inicial a las concentraciones más altas de etanol, mostrando un porcentaje medio de disolución de 99% (escala 73-107%), dentro de las prime -as 2 horas de prueba. La disolución a las concentraciones bajá/nada de limpio de procesamiento con una reducción en la contaminación ambiental, resistencia a la explosión y solventes orgánicos (Breitenbach and Lewis, 2003). Las ventajas terapéuticas de la tecnología de extrusión bajo fusión, según aplicado a formulaciones de fármaco, incluyen cinética de disolución mejorada, biodisponibilidad mejorada y por lo tanto, seguridad mejorada, y la habilidad de desarrollar perfiles de liberación (Breitenbach, 2002, Breitenbach and Lewis, 2003). Al seleccionar la composición de polímero óptima, se puede elaborar una tableta de tipo "plástico" muy dura con muy baja fragilidad. Las tabletas extruidas por fusión no pueden ser trituradas a un polvo fino, como en el caso de tab etas estándares, y de esta manera, reduce el potencial de falsificación física. Dicha tecnología puede ser aplicada a numerosos ingredientes de fármaco activos, los cuales se pueden beneficiar de la frecuencia reducida de dosificación diaria, y pueden ayudar refrenar la alteración o falsificación (por ejemplo, opiatos, estimulantes), ¡ mejoran la seguridad y mantienen el perfil de liberación de tiempo. Esta tecnología de extrusión bajo fusión ha sido aplicada a clorhidrato de verapamil, un anti-hipertensivo de venta y un fármaco anti-angina, los cuales potencialmente interactúan con el alpohol (Covera-HS Product Monograph, 2006).

En una modalidad preferida, el verapamil y otras formulaciones de liberación controlada pueden ser fabri /cadas con u ;n e lfecto reducido o limitado de descarga de fármaco cuando; se usa concomitantemente con etanol. Las modalidades preferidas incluyen formulaciones de liberación sostenida extruidas bajo fusión. I Una modalidad preferida de la presente invención proporciona una forma de dosis extruida bajo fusión que tiene una interacción reducida de fármaco-alcohol, que comprende: (a) un fármaco relevante al abuso o u fármaco teniendo potencial para descarga de dosis en alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímero o combinaciones de los mismos, seleccionados de un grupo de monómeros que consiste de éter de celulosa, éster de celulosa, éster de ácido acrílico, éster de ácido metacrílico y alginato de sodio. Se espera que él uso de dicha matriz extruida bajo fusión proporcione una forma de dosis que tenga una interacción reducida de fármaco-alcohol. De preferencia, la matriz comprende polímeros y copolímeros de hidroxialquilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosa y alginato de sodio. También, preferiblemente, el fármaco en una sal o éster de verapamil, gamahidroxibutirato o flunitrazepam. Muy preferiblemente, la hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelulosa y/o la hidroxia quil-alquilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En la modalidad muy preferida, el fármaco es una sal o un éster de verapamil. Este fármaco puede comprender de 1 mg a 1000 mg de una sal o un éster de verapamil.

Otra modalidad de la invención proporciona una formulación de verapamil extruida bajo fusión teniendo de 1 a 1000 mg de verapamil, en donde menos del 40% del verapamil en la forma de dosis se disuelve en una solución de etanol al 40% utilizando el método de disolución USP. Además en esta formulación, el perfil de disolución para verápamil a partir de la forma de dosis en 5% {o 40% etanol a las ocho horas no difiere del perfil de disolución para verápamil a partir de la forma de dosis en 0% etanol a las ocho horas. Muy preferiblemente, en todas estas formulaciones, el fármaco comprende 240 mg de una sal o un éster de verápamil. Además, sin experimentación indebida, se puede determinar que en estas formulaciones, la interacción reducida de fármaco-alcohol in vitro se correlaciona con la interacción reducida de fármaco-alcohol in vivo.

Otra modalidad más de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente ser humano con la necesidad del mismo, que comprende administrar oralmente al ser humano cualquier forma de dosis descritas anteriormente.

En otra modalidad, la formulación puede utilizar un polímero, o un copolímero, o una combinación de los mismos, para crear la formulación procesada bajo fusióOn, y muy preferiblemente ext-uida bajo fusión, directamente configurada. También se pueden utilizar polímeros que son farmacológicamente inactivos y proporcionan recubrimientos entéricos o perfil de liberación sostenida pa a la formulación. En una modalidad, los polímeros/copolímeros adecuados incluyen poli(met)acriiato, como por ejemplo, Eudragit de ? tipo L- o S-, los cuales son farmacológicamente inactivos.

EUDRAGIT® es una marca comercial para algunos polímeros preferidos que son adecuados para usarse en la invención |y se derivan de ésteres de ácido acrílico y metacrílico. Las propiedades de los polímeros EUDRAGIT son principalmente determinado! por grupos funcionales incorporados en los monómeros de los polímeros EUDRAGIT. Los grados de EUDRAGIT® individual difieren en su proporción de grupos neutros, alcalinos o ácidos y de esta manera en términos de propiedades físico-químicas. Se pueden utilizar copolímeros de metacrilato de amonioalquilo o copolímeros de metacrilato teniendo la siguiente fórmula: Los polímeros Eudragit satisfacen las especificaciones/ requerimientos establecidos en USP. De acuerdo con 2007¡ US Pharmacopoeia, Eudragit se define como USP 30/NF 25.

Copolímero de ácido metacrílico, tipo A NF = Eudragit L-100 Copolímero de ácido metacrílico, tipo B NF = Eudragit S-100 Copolímero de ácido metacrílico, tipo C NF = Eudragit L-100-55 (contiene una pequeña cantidad de detergente) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo A NF = Eudragi¡t RL-100 (gránulos) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo A NF = Eudragijt RL- PO (polvo) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo B NF = Eudragi[t RS-100 (gránulos) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo B NF = Eudragit RjS-PO (polvo) Dispersión de poliacrilato 30 porciento Ph. Eur. = Eudragit NE30D (=30% dispersión acuosa) Copolímero de metacrilato butilado básico Ph. Eur. = Eudragit E-100, en donde el grupo funcional tiene una porción de amonio cuaternario (metacrilato de trimetilamonioetilo) o R COOCH2CH2N + (CH3)3C [comercialmente disponible como EUDRAGIT® (RL o RS)] o el grupo funcional es un ácido carboxílico, o R = COOH [comercialmente disponible como EUDRAGIT®(L)]. Cuando el grupo funcional es una porción de ácido carboxílico, el polímero EUDRAGIT® (L) es gastro-resistente y enterosoluble. De esta manera, las formulaciones que utilizan EUDRAGIT® (L) serán resistentes al fluido gástrico y liberarán el agente activo en el colon. Cuando el grupo funcional es una porción de metacrilato de trimetilamonioetilo, los polímeros EUDRAGIT® (RL o RS) son insolubles, permeables, dispersable e independientes del pH. Éstos polímeros EUDRAGIT® (RL o RS), por lo tanto, se pueden utilizar para la liberación retrasada de fármaco para formulaciones de liberación sostenida. EUDRAGIT® se vende en varias formas tales como en forma sólida (EUDRAGIT® L100/S100/L-100-55, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® RL PO, Eudragit® RS PO),i grá nulos (EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT® RL 100/RS 100), dispersiones (L 30 D-55/FS 30D 30%, EUDRAGIT® NE 30 D/40 D 30%/40% contenido de polímero, EUDRAGIT® 30 D RS 30 D 30%) y soluciones orgánicas (EUDRAGIT® L 12.5, EUDRAGIT® E12.5, EUDRAGIT® RL 12.5/RS 12.5 - 12.5% solución orgánica).

Cuando se emplean por lo menos dos polímeros procesados bajo fusión, uno de preferencia es un derivado de celulosa, muy preferiblemente un derivado de hidroxialquilcelulpsa, y opcionalmente hidroxipropilmetilcelulosa, e independientemente, el otro polímero de preferencia es un polímero (met)acrilato (tal como, cualquier polímero Eudragit adecuado). Entre los polímeros de (met)acrilato preferidos en el contexto de la invención se encuentran Eudragit L y Eudragit RS. Un polímero muy preferido en el con exto de la invención es Eudragit RL. Los polímeros Eudragit pueden ser utilizados en combinaciones, siendo preferidas mezclas de Eudragit RS y RL. 7 Las personas que (aunque imprudentemente) beben cantidades substanciales de bebidas alcohólicas cuando están tomando medicamentos prescritos por el médico pueden alterar substancialmente la composición de los jugos gástricos contenidos en el estómago, y en casos extremos estos jugos gástricos pueden comprender hasta un 40% de alcohol. Ventajosamente, las modalidades de la formulación disuasiva de abuso de la inveición opcionalmente comprenden una mezcla procesada bajo fusión de por lo menos un fármaco pertinente de abuso, por lo menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y al menos un polímero (met)acrílico, en donde la cantidad del fármaco que es extraído de la formulación por un 20% de etanol acuoso, ó 40% de etanol acuoso, o ambos, en una hora a 37°C es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco que es extraído por 0.01 N ácido clorhídrico en una hora a 37°C, o a 25°C, o ambos. La resistencia de extracción por 40% de etanol es ventajosa en aquellas situaciones en donde un individuo intenta a propósito extraer un fármaco pertinente de abuso de una medicina que contiene un fármaco pertinente de abuso.

Las composiciones preferidas ilustrativas de la invención comprenden éteres de celulosa y ésteres de celulosa, las cíales pueden ser utilizadas solas o en combinación en la invención, tienen un peso molecular preferido en la escala de 50,000 a 1,250,000 Dalton. Los éteres de celulosa de preferencia se selecciona i de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil-alquilceíulosas o mezclas de las mismas, tales como etilcelulosa, metilcelu osa, hidroxipropilcelulosa (NF), hidroxietilcelulosa (NF), e hidroxipropilmetilcelulosa (USP), o combinaciones de las mismas. Los ésteres de celulosa útiles son, sin limitación, acetato de celulosa (NF), acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, se pueden utilizar polímeros no iónicos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

La cantidad de grupos substituyentes en las unidades anhidroglucosa de celulosa puede ser designada por el número promedio de grupos substituyentes unidos al anillo, un concepto conocido para los químicos de celulosa como "grado de substitución" (D.S.). Si las tres posiciones disponibles en cada unidad son substituyentes, el D.S. se designa como 3, si un promedio de dos en cada anillo se hacen reaccionar, la D.S. se designa como 2, etc.

En modalidades preferidas, el éter de celulosa tiene ün grado de substitución alquilo de 1.3 a 2.0 y una substitución molar hidroxialquilo de hasta 0.85.

En modalidades preferidas, la substitución alquilo es métilo.

Además, la substitución preferida hidroxialquilo es hidroxipropilo. Estos tipos de polímeros con diferentes grados de substitución de substituciones metoxi e hidroxipropoxi se listan en resumen en farmacopeas, por ejemplo, USP bajo el nombre de "Hipromelosa" La metilcelulosa está disponible bajo el nombre comercial de METHOCEL A. El METHOCEL A tiene una D.S. metilo (o metoxi) de 1.64 a 1.92. Estos tipos de polímeros se listan en farmacopeas], por ejemplo, USP bajo el nombre de "Metilcelulosa".

Un éter de celulosa particularmente preferido | es hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa | está disponible bajo el nombre comercial de METHOCEL E (D.S. de metilo aproximadamente 1.9, substitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.23), METHOCEL F (D.S. de metilo aproximadamente 1.8, substitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.13), y METHOCEL K (D.S. dé metilo aproximadamente 1.4, substitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.21). METHOCEL F y METHOCEL; K son hidroxipropilmetilceluosas preferidas para usarse en la presente invención.

El polímero acrílico convenientemente incluye homopolíme'ros y copolímeros (dichos términos incluyen polímeros que tienen más de dos diferentes unidades de repetición) que comprenden monómeros de ácido acrílico y/o ácido alcacrílico y/o (alq)acrilato de alquilo. Como se utiliza aquí, el término "(alq)acrilato de alquilo" se refiere ya sea al acrilato correspondiente o al alcacrilato éster, los cuales usualmente se forman a partir de los ácidos acrílico o alcacrílico correspondientes, respectivamente. En otras palabras, el término "(alq)acrilato de alquilo" se refiere a un alcacrilato de alquilo |o un acrilato de alquilo.

Preferiblemente, el (alq)acrilato de alquilo es (alq(Ci- Cio)acrilato de alquilo (Ci-C22)- Ejemplos de grupos alquilo de Ci-C22 de los (alq)acrilatos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopropilo, pentilo, hexilo, ciciohexilo, 2-etil hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, behenilo e isómeros de los mismos.

El grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada. De i preferencia, el grupo alquilo (C 1-C22) representa un grupo alquilo (Ci-C6) como se definió anteriormente, de preferencia un grupo alquilo (C1-C4) como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos ¡ alq de C1.10 del (alq)acrilato de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciciohexilo, 2-etil hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e isómeros de los mismos. Los grupos alq pueden ser de cadena recta o ramificada. De preferencia, el grupo alq(Ci-Cio) representa un grupo álq(Ci-C6) como se definió anteriormente, de preferencia un grupo alq(Cj-C ) como se definió anteriormente.

Preferiblemente, el (alq)acrilato de alquilo es un (alq(Cr C4)acrilato de alquilo (Ci-C4), muy preferiblemente un (met)acrilato de alquilo (Ci-C4). Se apreciará que el término (met)acrilato de alquilo (Ci-C4) se refiere ya sea a acrilato de alquilo (Ci-C4) o metacrilato de alquilo (C1-C4). Ejemplos de (met)acrilato dé alquilo (C1-C4) incluyen metacrilato de metilo ( MA), metacrilato; de etilo (EMA), metacrilato de n-propilo (PMA), metacrilato de isopropilo (IPMA), metacrilato de n-butilo (BMA), metacrilato de isobutilo (IBMA), metacrilato de ter-butilo (TBMA), acrilato de metilo (iMA), acrilato de etilo (EA), acrilato de n-propilo (PA), acrilato de n-jutilo (BA), acrilato de isopropilo (IPA), acrilato de isobutilo (IBA), y combinaciones de los mismos.

De preferencia, el monómero de ácido alcacrflico es ácido alcacrilico (CÍ-CIO). Ejemplos de ácidos alcacrílicos (C1-C10) inc uyen ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido n-propacrílico, ácido iso-propacrílico, ácido n-butacrílico, ácido iso-butacrílico, ácido ter-butacrílico, ácido pentacrílico, ácido hexacrílico, ácido heptacrí ico e isómeros de los mismos. Preferiblemente, el ácido alcacrilico (C1-C10) es ácido alcacrilico (CÍ-CÜ), muy preferiblemente, ácido metacrílico.

En ciertas modalidades, los grupos alquilo puedenl ser substituidos por grupos arito. Como se utiliza aquí "grupo alquilo" se refiere a hidrocarburos alifáticos, saturados o insaturados, de furanilo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y similares. Los grupos arilo policíclicos fusionados son aquellos grupos aromáticos que incluyen un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros como uno o más anillos en un sistema de anillo fusionado. Los grupos arilo policíclicos fusionados representativos incluyen naftaleno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, y azuleno. También como se utiliza aquí, el grupo arilo también incluye un grupo arila Iquilo . Además, como se utiliza aquí "arilalquilo" se refiere a porciones, tales como bencilo, en donde un aromático está enlazado a un grupo alquilo.

Preferiblemente, el polímero acrílico es un copolímero acrílico.

De preferencia, el copolímero acrílico comprende monómeros derivados de (alq)acrilato de alquilo, y/o ácido acrílico y/o ácido alcacrílico como se definió aquí anteriormente. Muy preferiblemente, copolímero acrílico comprende monómeros derivados de (alq)acrilato de alquilo, es decir, monómeros de acrilato de alquilo y alcacrilato de alquilo copolimerizables como se definió aquí anteriormente. Los copolímeros acrílicos especialmente preferidos incluyen un monómero de acrilato de alquilo (C1-C4) y un comonómero de alcacrilato (d.C4) de alquilo (C1-C4), particularmente copolímeros formados a partir de metacrilato de metjlo y un comonómero copolimerizable de acrilato de metilo y/o acrilato de etilo y/o acrilato de n-butilo.

Preferiblemente, el polímero (met)acrílico es un polímero (met)acrílico iónico, en particular, un polímero (met)acrílico catiónico. El polímero (met)acrílico iónico se fabrica copolimeriz indo monómeros (met)acrílicos que llevan grupos iónicos con monómeros (met)acrílicos neutros. Los grupos iónicos son grupos dé arronio cuaternario.

Los polímeros (met)acrílicos son generalmente insolubles en agua, pero se hinchan y son permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. La relación molar de grupos catiónicos a és eres (met)acrílicos neutros permite el control de la permeabilidad al agua de la formulación. En modalidades preferidas, el polímero (met)acrílico es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos a los ésteres (met)acrílicos neutros está en la escala de aproximadamente 1:20 a 1:35 en promedio. La relación puede ser ajustada seleccionado un polímero (met)acrílico catiónico comercialmente disponible o mezclando un polímero (met)acrílico catiónico con una cantidad adecuada de u n polímero (met)acrílico neutro.

Los polímeros (met)acrílicos adecuados están comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial de Eudragit, preferiblemente Eudragit RL y Eudragit RS. El Eudragit Rl y Eudragit RS son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, la relación molar de grupos amonio a los ésteres (met)acrílicos neutros es de 1:20 en Eudragit RL y 1:40 en Eudragit RS. El peso molecular medio es| de aproximadamente 150,000.

Además del os polímeros (met)acrílicos, se pueden incorporar otros polímeros farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la invención con el fin de ajustar las propiedades de la formulación y/o mejorar la facilidad de fabricación de la misma. Estos polímeros pueden ser seleccionados del grupo que comprende: homopolímeros de N-vinil lactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de una N-vinil lactamá y uno o más comonómeros copolimerizables con los mismos, los comonomeros se seleccionan de monómeros que contienen nitrógeno y monómeros que contienen oxígeno; especialmente un cópolínero de N-vinilpirrolidona y un carboxilato de vinilo, ejemplos preferidos siendo un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o un copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo; copolímeros de alcohol polivinílico-polietilen glicol (disponibles como, por ejemplo, Kollicoat® de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania), óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido protónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también denominado como "alcohol polivinílico" parcialmente saponificado); alcohol polivinílico; poli(hidroxi ácidos) tales como ácido poli(láctico), ácido poli(glicólico), poli(3-hidroxibutirato) y poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato), o mezclas de uno o más de los mismos. PVP genera N-óxido de hidrocodona durante la extrusión, por lo tanto, el uso de polímeros y copolímeros de PVP no siempre es preferido. Sin embargo, cuando se utiliza una pequeña cantidad (0.2 - 0.6% p/p de la formulación total) de antioxidante, entonces PVP puede ser utilizada preferiblemente.

"Fármaco pertinente de abuso" significa cualquier ingrediente biológicamente efectivo, la distribución del cual es someti a a restricciones reguladoras. Los fármacos de abuso que pueden ser útilmente formulados en el contexto de la invención incluyen sin limitación, pseudoefedrina, anti-depresivos, estimulantes de fuerza, fármacos dietéticos, y agentes anti-inflamatorios no esferoidales. En la categoría de estimulantes de fuerza, la metanfetamina es un fármaco que recientemente ha recibido popular atención como un fármaco de abuso. También hay cierta preocupación en la actualidad sobre el abuso potencial de atropina, hiosciamina, fenpbarbital, escopolamina, y similares. Otra clase principal de fármacos pertinentes de abuso son los analgésicos, especialmente opioides.

Por el término "opioide" significa una substancia,' ya sea agonista, antagonista, o agonista-antagonista mixto, que reacciona con uno o más sitios receptores unidos por péptidos de opioide endógeno tales como las encefalinas, endorfinas, y las dinorfinas. Los opioides incluyen, sin limitación, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de diozapheptilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levofanol, Ipfen anil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceína, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanii, tilidina, y tramadol, y sales y mezclas de los mismos.

En algunas modalidades preferidas, la formulación de la invención incluye por lo menos un fármaco terapéutico adicional. En modalidad aún muy preferidas, el fármaco terapéutico adicional puede ser, sin limitación, seleccionado del grupo que consiste de analgésicos no opioides, no esferoidales, y opcionalmente además se selecciona del grupo que consiste de acetaminofen, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, naproxen, fenacetina, prioxicam, sufentanilo, sunlindac, e interferón alfa. Particularmente preferidas son aquellas combinaciones de fármaco actualmente vendidas como combinaciones de dosis fija al público de acuerdo con la autoridad de una agencia reguladora nacional o ; regional adecuada, tal como (a manera de ejemplo) la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimento y Fármaco de E.U A.), Dichos fármacos incluyen sin limitación una combinación (dosis fija) de hidrocodona y acetaminofen, o una combinación (dosis fija) de hidrocodona e ibuprofeno.

El fármaco(s) pertinente de abuso preferiblemente se dispersa de manera uniforme a través de una matriz que preferiblemente se forma a través de un éter de celulosa o éster de celulosa, y un polímero acrílico o metacrílico así como otros ingredientes opcionales de la formulación. Esta descripción pretende también abarcar sistemas que tienen pequeñas partículas, típicamente un diámetro menor que 1 µ?t?, del fármaco en la fase de matriz. Estos sistemas de preferencia no contienen cantidades importantes de ingredientes opioides activos en su estado cristalino o microcristalino, según evidenciado mediante análisis térmico (DSC) o análisis de difracción de rayos X (WAXS). Al menos un 98% (en peso) de la cantidad total de fármaco de preferencia está presente en un estado amorfo. Si activos de fármaco pertinentes de no abuso como, por ejemplo, acetaminofen, además están presentes en una formulación de acuerdo con la presente invención, este activo(s) de fármaco adicional puede estar en un estado cristalino en la formulación.

Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme o substancialmente homogéneo a través de o consiste de una fase termodinámica, tal como una dispersión se denomina una "solución sólida". Se prefieren soluciones sólidas de activos pertinentes de abuso.

La formulación también puede comprender uno o más aditivos seleccionados de alcoholes de azúcar o derivados de los mismos, maltodextrinas; agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables, reguladores de flujo, agentes de desintegración, agentes proporcionadores de volumen y lubricantes. Los alcoholes de azúcar útiles se ilustran por manitol, sorbitol, xilitol; los derivados de alcohol de azúcar útiles incluyen sin limitación, isomalta, palatinosa condensada, hidrogenada y otros que son tanto similares como diferentes.

Los agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables de preferencia son agentes tensoactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables. La incorporación de agentes tensoactivos es especialmente preferida para matrices que contienen ingredientes activos pobremente solubles en agua y/o mejorar la humectabi idad de la formulación. El agente tensoactivo puede efectuar una emulsificación instantánea del ingrediente activo liberado de la forma de dosis y evita la precipitación del ingrediente activo en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal.

Algunos aditivos incluyen polioxietilen alquil éteres, | por ejemplo, polioxietilen (3) lauril éter, polioxietilen (5) cetil ¡éter, polioxietilen (2) estearil éter, polioxietilen (5) estearil [éter, i polioxietilen alquilaril éteres, por ejemplo, polioxietilen (2) nonijfenil éter, polioxietilen (3) nonilfenil éteres, polioxietilen (4) nonilfenill éter o polioxietilen (3) octilfenil éter, ésteres de ácido graso de polietilen g I icol , por ejemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de pEG-400, diestearato de PEG-300 o dioleato de PEG-300, mono-ésteres de ácido graso de alquilen glicol, por ejemplo, mono- y dilaurato de propilen glicol i (Lauroglycol®), ésteres de ácido grado de sacarosa, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa o dilaurato de sacarosa, mono- y diésteres de ácido graso de sorbitán tales como mono-laurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span® 40), o estearato de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, por ejemplo, triricinoleato de polioxietilen glicerol o aceite de r ciño de polioxilo 35 (Cremophor® EL; BASF Corp) o oxiestearato de polioxietilen glicerol tal como aceite de ricino hidrogenado de polietilen glicol 40 (Cremophor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado de polietilen glicol 60 (Cremophor® RH 60), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propi eno, también conocidos como copolímeros de bloque de polioxieti eno-polioxipropileno o polioxietilen polipropilen glicol tal como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); o mono-ésteres de ácido graso de polioxietilen (20 sorbitán, por ejemplo, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween™ 20), y similares, así como mezclas de dos, tres, cuatro, cinco, o más de los mismos.

Se pueden incluir varios otros aditivos en la fusión, por ejemplo, reguladores de flujo tales como sílice coloidal, lubricantes, llenadores, agentes de desintegración, plastificantes, estabilizadores, tales como antioxidantes, estabilizadores: de luz, barredores de radicales o estabilizadores contra ataque microbiano. Además, ya que la capa de recubierta que contiene acetaminofen tiene un sabor amargo derivado del mismo acetaminofen, se pueden utilizar endulzantes y/o saborizantes, etc., como aditivos para reducir este sabor amargo. Una forma preferida de reducir el sabor amargo es una recubierta delgada que no contiene acetaminofen adicional.

Las formulaciones de la invención pueden ser obtenidas a través de cualquier procedimiento de fusión adecuado, tal como a través del uso de una prensa caliente, y de preferencia se preparan a través de extrusión bajo fusión. Con el fin de obtener una distribución homogénea y un grado suficiente de dispersión' del fármaco, la fusión que contiene el fármaco puede, ser mantenida en barril caliente de un extrusor de fusión durante un tiemp o de residencia suficiente. La fusión ocurre en la transición a un estado líquido o elástico en donde es posible que un componente sea homogéneamente embebido en el otro. La fusión us.ualmente involucra calentamiento por arriba del punto de ablandamiento de los excipientes fusionables de la formulación, por ejemplo, un éter/éster de celulosa, alcohol de azúcar y/o un polímero (met)acrílico. La preparación de la fusión puede presentarse en una variedad de formas.

Usualmente, la temperatura de fusión está en la escala de Í70 a 250°C, de preferencia de 80 a 180°C, y muy preferiblemente de 1 [00 a 140°C.

Cuando el procedimiento de fusión comprende extrusión bajo fusión, la fusión y/o la mezcla toman lugar en un aparato comúnmente utilizado para este propósito. Particularmente adecuados son extrusores o amasadores. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de tornillo individual, extrusores de tornillo de engranaje, y extrusores de tornillos múltiples, de preferencia extrusores de doble tornillo, los cuales pueden co-girar o contra-girar y opcionalmente están equipados con discos amasadores. Se apreciará que las temperaturas de trabajo y también serán determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuración se utiliza dentro del extrusor. Parte de la energía necesaria para la fusión, el mezclado y disolución de los componentes en el extrusor pueden ser provistos por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y esfuerzo cortante del material en el extrusor también puede proporcionar la mezcla con una cantidad substancial de energía y ayuda en la formación de una fusión homogénea de los componentes.

Además, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar las modalidades preferidas de la presente invención, y no deben ser considerados como limitantes de su alcance.

Ejemplos de las Modalidades Preferidas Materiales El etanol de análisis (99.9% v/v) fue de grado de reactivo estándar (Baker, Alemania). El cloruro de sodio (Merck, Alema lia), ácido clorhídrico (Baker, Alemania), y fosfato de potasio (Fluka, Suiza) todos se utilizaron como se recibieron. El agua desionizada se recibió del cambiador iónico de sistema de agua doméstico.

Formulaciones de Fármaco Las formulaciones de verapamil Isoptin SR-E 240 mg (Meltrex®, Forma A) (Abbott Laboratories, EU), Isoptin (SR) SR 24Ó mg de liberación sostenida (Forma B) (Abbott Laboratories, EU), Verahexal™ SR 240 mg (Forma C) (Hexal Pharma Ltd., Alemania), y Verapamil Ratiopharm® retrasado 240 mg (Forma D) (Ratiopharm, Alemania) se utilizaron como se recibieron. La Forma A (extruida bajo fusión) contuvo clorhidrato de verapamil en una matriz de hidroxipropilcelulosa e hipromelosa. La Forma B (liberación sostenida), C (liberación sostenida) y D (liberación sostenida) contuvieron clorhidrato de verapamil en una matriz de alginato de sodio (como un agente de retraso).

Prueba de Disolución La prueba de disolución para la Forma A (extruida bajo fusión) y la Forma B se realizó utilizando un método de adición de regulador de pH, de acuerdo con los estándares de United States Pharmacopeia (USP). Para consistencia, se utilizaron el mismo método y condiciones para la formulación C y D en este estudio.

Método de Adición de Regulador de pH de HCI La liberación del fármaco se verificó utilizando un Aparato de Disolución (Ph. EUR, USP) (Paddle) con una velocidad de rotación de 100 rpm en 900 mi del medio a 37.0 ± 0.5°C. El medio comprendió un regulador de pH de fosfato de potasio, se ajustó con ácido clorhídrico (0.08N) con 0, 5, 20, ó 40% (v/v) de etanol (pH 6.4-7.2). Para cada medio, se probaron seis tabletas y la liberación del fármaco se verificó espectrofotométricamente a 250-300 ¡ nm La excepción a esto fue la Forma C, la cual se probó utilizando cuatro tabletas en el medio solo de 0% de etanol. El muestreo en general se condujo a 60, 120, 240, y 480 minutos y a 600 minutos para la Forma B, de acuerdo con la especificación de producto válida, y Formas C-D.se recolectaron muestras adicionales a 300 minutos para la Forma A (40% etanol), Forma A (0% y 20% etanol en lugar de 240 minutos), Forma B (40% etanol), y Formas C y D (0% etanol). Para las Fo mas C y D (0% etanol solamente) se recolectaron muestras adicionales a 30, 90, 180, y 360 minutos.

Solubilidad del Fármaco La liberación de fármaco de las formulaciones de prueba en diferentes medios de disolución hidro-etanólicos se determinó espectrofotométricamente (Fa Agilent, Tipo 8453, Agilent de disolución medio (%) fue más bajo en la condición de 20% de etanol (64%) con relación a la condición de 0% de etanol (77%). Para ambas condiciones extremas tanto de 0% como de 40% de etanol, e porcentaje de disolución medio fue idéntico a 1 hora (19%) y a las 8 horas solo fue ligeramente más alto en el medio de 40% de etanol (81%) comparado con el medio de 0% de etanol (77%). Los; perfiles de liberación bajo todas las condiciones se caracterizaron por una rápida velocidad de liberación inicial, la cual progresivamente se disminuyó con el tiempo, sugiriendo un mecanismo de liberación sostenida con una liberación del orden de casi cero.

La Forma B, un compuesto de liberación sostenida, mostró alteraciones importantes en los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparado con la condición sin etanol (0%) (p<0.001), conducido durante 10 horas (Figura 2). A concentraciones bajas/nada de etanol (0 y 5%), se observó una liberación del orden de casi cero y no se observaron diferencias estadísticamente importantes entre las dos condiciones (p=0.5). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), s vio una liberación rápida inicial dentro de la primera hora. Este efecto fue dependiente de la concentración de etanol y se alcanzó un porcentaje de disolución media más alto (%) en el medio de 40% de etanol (94%) comparado con el medio de 20% de etanol (57%), ambos fueron significativamente más altos comparado! con la condición de 0% de etanol (16%) (P<0.001). Para el medio de 20% etanol, se observó una liberación continua durante el tiempo |y se alcanzó un nivel a aproximadamente 8 horas (disolución media de 101%). Este nivel se alcanzó más rápido para la concentración de 40% etanol, a aproximadamente 2 horas (107% disolución).: A has 2 horas, se observó una disolución media de 73% y 107% para concentraciones de etanol de 20 y 40%, respectivamente, comparado con una disolución media de 26% observado con 0%: etanol, demostrando un incremento de 3-4 veces en disolución concentraciones más altas de alcohol.

Similar a la forma B, se observaron las mismas alteraciones en los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etano (20 y 40%) para las dos formulaciones de liberación sostenida, Formas C y D. la Forma C mostró incrementos importantes en los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparado con la condición de nada de etanol (0%) (p<0.001), conducido a través de 10 horas (Figura 3). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), se vio una liberación rápida inicial dentro de la primera hora, en donde el porcentaje de disolución media a 1 hora fue mayor en el medio de 20% etanol (102%) comparado con el i medio de 40% etanol (64%). La condiciones más altas de etanol, sin embargo, fueron significativamente más altas a 1 hora comparado con la condición de 0% etanol (15%) (P<0.00001). Para el medio de 20% etanol, se alcanzó un nivel en la liberación de fármaco a aproximadamente 1 hora (disolución media 102%). Este nive fue ligeramente menor para la concentración de 40% etanol, a 2 horas (disolución media 106%). A la concentración más baja de e anol (5%), el perfil de disolución durante hasta 4 horas fue casi idéntico a aquel observado para 0% etanol (P = 0.4 a 1 hora). Entre 4 y 10 horas, el perfil de disolución fue menos para la condición de 5% etanol, dando como resultado una disolución total significativamente menor con relación a 0% etanol (P<0.001). Las diferencias entre ambas condiciones fue más prominente a las 8 horas, mostrando una diferencia de porcentaje de disolución media (%) de 10% entre la condición de 5% etanol (76%) comparado con la condición de 0% etanol (76%) (P<0.001). Los porcentajes de disolución media para las condiciones de 0% y 5% etanol llegaron cerca de 100% de disolución a las 10 horas, mostrando una disolución media de 97% y 92%, respectivamente.

Similar a las tendencias observadas para las Formas: tanto B como C, la Forma D mostró incrementos importantes en los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparado con la condición de nada de etanol (0%) (p<0.00001), conducidas durante 10 horas (Figura 4). A concentraciones bajas/nada de etanol (0 y 5%), se observó una liberación del orden de casi cero y no se observaron diferencias estadísticamente importantes entre las dos condiciones (p=0.5). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), se observó una rápida liberación inicial dentro de la primera hora. Este efecto fue dependiente de la concentración de etanol y un porcentaje de disolución mediaimás alto (%) se alcanzó en el medio de 40% etanol (101%) comparado con el medio de 20% etanol (93%), ambos fueron significativaménte más altos comparado con la condición de 0% etanol (12%) (P<0.0001). Para el medio de 20% etanol, se observó una rápida liberación durante la dos primeras horas, alcanzando un nivel a las 2 horas (disolución media 98%), lo cual fue significativamente más alto que la condición de 0% etanol (12%) (P<0.00001). Este nivel se alcanzó más rápido para la concentración de 40% etanol, siguiendo una rápida liberación, a aproximadamente 1 hora (101% disolución media), que fue significativamente más alto comparado con la condición de 0% etanol a 1 hora (23%) (P<0.00001). Al punto de tiempo final de 10 horas, no se observó una disolución completa (100%) para ninguna de las condiciones de 0% y 5% etanol, lo cual mostró un porcentaje de disolución media de 65% y 69%, respectivamente.

Los resultados de este estudio de disolución in vitro indican que una formulación de extrusión bajo fusión conteniendo yerapamil puede resistir los efectos de solubilización de etanol, cuando está intacto y contenido en medios de 5% etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en muchas cervezas, enfriadores de vino), 20% etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en una bebida fuerte mezclada), y ligeramente más alta que ¡aquellas encontradas en la mayoría de los vinos (10-15%) y 40% etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en la mayoría de los espíritus no diluidos, es decir, vodka, gin). En contraste, otras tres formulaciones de liberación sostenida a la venta mostraron un incremento significativamente rápido en la liberación de verapamil, en particular concentraciones más altas de etanol (20 y 40% de etanol). A la concentración más alta de etanol (40%), los comparadores de liberación sostenida a la venta mostraron una excesiva liberación de fármaco dentro de las primeras 1-2 horas, seguido por un nivel en el porcentaje de disolución (alcanzando una disolución del 100%), sugiriendo que toda la dosis se descargó en el medio de disolución. Dicha "descarga de dosis" también se obseivó a la concentración de etanol de 20% en 2 horas, aunque esto ocurrió después para la Forma B, a aproximadamente 8 horas. La descarga de dosis no se observó para la Forma A (extruida bajo fusión). Los perfiles de disolución para la Forma A, con 5 y 40% de etanol no fueron significativamente diferentes a la condición de 0% de etanol. El perfil de disolución para 20% fue aún significativamente más bajo que la condición de 0%, la razón de esto es desconocida. Los perfiles de disolución para la Forma A fueron del orden de casi cero y no mostraron un punto inicial en liberación, sin considerar la condición, según comparado con las otras formulaciones a la lenta bajo concentraciones más altas de etanol. A las 2 horas, aproximadamente 30% de disolución ocurrió para la Forma A (todos los medios). A las 8 horas no ocurrió disolución total, con una escala de porcentaje de disolución media de entre 64% (medio del 20% etanol) a 81% (medio de 40% etanol).

Dado el amplio uso accesibilidad del etanol, las interacciones entre alcohol y fármacos de prescripción son de gran preocupación. Las interacciones pueden ocurrir en varios escenarios, que pueden estar en la escala de un paciente que toma medicamentos y cons'ume una bebida alcohólica a la falsificación intencional con una formulación para extraer un fármaco de una formulación de libera]ción controlada, o para mejorar los efectos farmacológicos tantol del fármaco como del alcohol, como es muy visto con abusadores de fármacos. Otros de estos escenarios pueden incluir disolver y enmascarar un fármaco en alcohol para intenciones censurables tales como "violación de fecha", como en el caso de gamahidroxibutirato (GBH) o flunitrazapam (Rohypnol™), los efectos de fármacos de los cuales además son potenciados por el alcohol (Schwartz y otros, 2001). La fuerza de las formulaciones de liberación controlada, particularmente porque contienen niveles mas altos de fármacos y pueden poseer aspectos de seguridad, es una característica integral. Por lo tanto, un formulación disuasiva de abuso, la cual no es fácilmente soluble en solventes tales como etanol, tal como la Forma A (extruida bajo fusión), puede lener distintas ventajas sobre otras formulaciones de liberación sostenida que son susceptibles a "descarga de dosis" (McColl y Sellers, 2006).

Los métodos de disolución en este estudio no fieron conducidos bajo condiciones de un pH bajo durante todo el pe iodo de prueba de disolución. Más bien, la prueba de disolución se inició con un pH de 1.1-1.2 durante 2 horas, seguido por un incremen o en el pH a aproximadamente 6.8. Se debe observar que una vez ingerida, la combinación de etanol en el pH bajo del ambiente gástrico (pH 2.0) durante períodos extendidos, puede demostrar un perfil de disolución alterado. Estudios futuros pueden dirigir [esto examinando tabletas extruidas bajo fusión, intactas y trituradas en un medio ácido o medio de jugo gástrico simulado, conteniendo etanol. Además, es importante observar que la etiología de las interacciones de fármaco no está limitada a las interacciones físicas y químicas entre solutos y solventes. Las interacciones de fármaco pueden ser mediadas a través de factores farmacocinét eos, farmacodinámicos, genéticos e inmunes (Lynch y Price, 21007; Masubichi y Horie, 2007, Vourvahis y Kashuba, 2007). Por ejemplo, la monografía del producto para verapamil advierte qué la coadministración con etanol puede dar como resultado un incremento de alcohol en los niveles sanguíneos y, por lo tanto, daño mejoiado, una interacción de una naturaleza farmacocinética (Cobera-HS Product Monograph, 2006). La determinación de la integridad de la formulación en un ensayo clínico in vivo, también puede ser benéfica al aclarar el potencial para una interacción de fármaco-alcohol clínicamente importante.

Estos experimentos de disolución in vitro han demostrado' que una formulación innovadora de verapamil utilizando tecnología de extrusión bajo fusión no tiene su perfil de liberación alterado cuando se prueba intacta con concentraciones de etanol de hasta 40%. En contraste, otras tres formulaciones de verapamil de liberación sostenida a la venta mostraron efectos de descarga de dosis a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), alcanzando aproximadamente 100% de disolución dentro de las dos primeras horas de prueba. Esta invención sugiere que esta formulación extruida bajo fusión innovadora puede ser resistente a la descarga de dosis en un ambiente in vitro, cuando se combina intacta con concentraciones de etanol que son fácilmente accesibles. De manera similar, se espera que esta formulación tenga una interacción limitada de fármaco-alcohol en un ambiente in vivo.

La descripción detallada anterior y los ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención, el cual solo se define por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica y son parte de la presente invención. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos con relación á las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

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World Health Organization Global Status Report on Alcohol 2004

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis extruida bajo fusión que tiene interacción de fármaco-alcohol reducida, que comprende: (a) un fármaco pertinente de abuso o un fármaco que tiene potencial para descarga de dosis en alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímerb o combinaciones de los mismos seleccionado de un grupo de monómeros que consiste de éter de celulosa, éster de celulosa, éster de ácido acrílico, éster de ácido metacrílico, y alginato de sodio, en donde dicha matriz es extruida bajo fusión y en donde la forma de dosis tiene interacción reducida de fármaco-alcohol

2. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el monómero es hidroxialquilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosa, y alginato de sodio.

3. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco es una sal o un éster de verapamil, gamahidroxibutirato o flunitrazepam.

4. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en donde la hidroxialquilcelulosa es h id roxipropi Ice lutosa.

5. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la hidroxialquil-alquilcelulosa es h id roxipropilmeti Ice lutosa.

6. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo c'on la reivindicación 1, en donde el fármaco es una sal o un éste'r de verapamil.

7. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco comprende de 1 mg a 1000 mg de una sal o un éster de verapamil.

8. Una formulación de verapamil extruida bajo fusión que tiene de 1 a 1000 mg de verapamil, en donde menos de 40% del verapamil en la forma de dosis está disuelto en una solución de etanol al 40% utilizando un método de disolución USP.

9. La formulación de verapamil extruida bajo fusiói de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el perfil de disolución |para verapamil a partir de la forma de dosis en 5% ó 40% de etanol a las ocho horas no difiere del perfil de disolución para verapamil a partir de la forma de dosis en 0% de etanol a las ocho horas.

10. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerde- con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el fármaco comprende 240 mg de una sal o un éster de verapamil.

11. La forma de dosis extruida bajo fusión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la interacción reducida de fármaco-alcohol in vitro se correlaciona co[n la interacción reducida de fármaco-alcohol in vivo.

12. Un método para el tratamiento de un paciente ser humano con la necesidad del mismo, que comprende administrar oralmente al paciente ser humano la forma de dosis de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.