CN103989661A - 西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法。具体而言，该口腔速溶膜剂包含以重量百分比计的下列组分：西地那非活性单体15-30%；聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物40-65%；增塑剂5-15%；崩解剂10-30%；水1-10%。本发明的口腔速溶膜剂通过优选水溶性的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物作为成膜材料，并筛选合适的增塑剂及崩解剂及其重量配比，制得了崩解时间和机械性能良好的膜剂。本发明的口腔速溶膜剂可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。

Description

西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸西地那非是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，已上市剂型是片剂，即万艾可（伟哥），其结构式如下所示。

该制剂一般在性活动前1 小时按需口服。由于口服制剂具有溶散时限长、溶出度低等问题，对于在短时间内（1小时或半小时）需要起效的病患来讲存在困难。此外，传统片剂也存在口服需水、顺应性低等问题，因此，有必要研究一种口服方便且速释的给药剂型。

口服固体速释制剂有口腔崩解片、舌下片、分散片及口腔速溶膜（RDF）。其中RDF是把一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分分散在成膜材料中制成的制剂。这种口服速释剂型在制药工业中非常重要。其能在一分钟内于唾液中崩解，释放药物活性成分，经口腔粘膜吸收。还可通过处方改进制成口服膜剂，吞咽后药物在胃肠道内快速溶出。RDF解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间；为某些喝水后恶心呕吐症状加重的患者提供适合的服药途径；为老年人、重病患者及婴幼儿提供了一种安全可靠的用药途径，提高了患者的顺应性。

RDF与口腔崩解片、舌下片、分散片等其它速释剂型一样，都具有快速崩解、快速释药、无需饮水等优点。此外，RDF克服了口腔崩解片、舌下片、分散片制备工艺复杂及脆碎性大的缺点，因此RDF制备工艺简单，无脆碎性，携带方便，广受人们欢迎，在市场上有很强的竞争力。

经多方文献调查研究，国内到目前为止还没有将西地那非制成口腔速溶薄膜制剂的报道，因此将西地那非制成口腔速溶薄膜制剂的研究就比较举足轻重了，具有十分深远的意义。

发明内容

本发明的发明目的是提供在口腔内快速溶解的西地那非薄膜制剂，以实现快速崩解，快速释药，携带方便，提高患者的顺应性。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种西地那非口腔速溶膜剂，其包含以重量百分比计的下列组分：

西地那非活性单体  15-30%；

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物  40-65%；

增塑剂 5-15%；

崩解剂 10-30%；

水  1-10%。

在一项优选的实施方案中，本发明的西地那非口腔速溶膜剂包含以重量百分比计的下列组分：

西地那非活性单体  15%；

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物  60%；

增塑剂 10%；

崩解剂 13.5%；

水  1.5%。

其中：

所述西地那非活性单体选自西地那非或其生物学可接受的盐中的一种，优选枸橼酸西地那非。

所述聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的75%，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的25%，所述接枝共聚物的分子量为45,000道尔顿。

所述增塑剂为甘油。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或海藻酸钠中的一种，优选海藻酸钠。

所述水选自纯化水或去离子水中的一种，优选纯化水，其可以保证口腔速溶膜剂具有适宜切割分装的强度和韧性。

本发明的另一目的在于提供所述西地那非口腔速溶膜剂的制备方法，其包括如下步骤：

1）将聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到水中，搅拌溶解，得到聚合物凝胶；

2）在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀；

3）加入西地那非活性单体搅拌均匀，得到含药溶液；

4）脱气，将含药溶液均匀涂布于不锈钢板上；

5）加热干燥，加热干燥温度为40-60℃，切割，得到西地那非口腔速溶膜剂。

与现有技术相比，本发明公开的西地那非口腔速溶膜剂具有以下有益效果：

1、适用于任何场合服用，无需用水，携带方便，解决了在口服固体制剂时因吞咽功能障碍而造成的困难，避免了因呼吸道梗阻而产生窒息的危险。本发明公开的口腔速溶膜剂也适用于喝水会加剧呕吐的患者，提高了患者的顺应性；

2、经过优化膜剂处方中的组成及配比，由聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、甘油和海藻酸钠制成的西地那非口腔速溶膜剂在保持优良机械性能的同时，可明显缩短制剂的崩解时间，解决了传统膜剂存在的崩解时间较长的问题；

3、由于膜剂崩解时限得到优化，使得药物的溶出效果得到改善，进而减少了达到相同药效所需的药物用量，节省了原料成本。

附图说明

图1为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的厚度及崩解时间图。

图2为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的弹性模量和抗拉强度图。

图3为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的百分伸长率图。

具体实施方式

应该理解，基于此处公开的内容，本领域技术人员可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。这些修改和改进应当都落在本申请的权利要求所定义的专利保护范围之内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

实施例1：口腔速溶空白膜的制备。

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物	1000 mg
		甘油	150 mg
羧甲基淀粉纳	100 mg
		纯化水	20 mL

先将上述量的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到纯水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油、羧甲基淀粉钠，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15 cm²的不锈钢板，40-60 ℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，呈白色，脱膜方便，韧性一般，有脆碎性。

实施例2：口腔速溶空白膜的制备。

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物	1000 mg
		甘油	150 mg
海藻酸钠	100 mg
		纯化水	20 mL

先将上述量的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到纯水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15 cm²的不锈钢板，40-60 ℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，透明，有韧性，脱膜性能好。

实施例3：口腔速溶空白膜的制备。

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物	1000 mg
		甘油	150 mg
海藻酸钠	150 mg
		纯化水	20 mL

先将上述量的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15 cm²的不锈钢板，40-60 ℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例4：口腔速溶空白膜的制备。

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物	1000 mg
		甘油	150 mg
海藻酸钠	200 mg
		纯化水	20 mL

先将上述量的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15 cm²的不锈钢板，40-60 ℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例5：西地那非口腔速溶膜剂的制备。

枸橼酸西地那非	31.25 mg
		聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物	133 mg
甘油	20 mg
		海藻酸钠	27 mg
纯化水	10 mL

先将上述量的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的枸橼酸西地那非加入上述溶液，搅拌，使枸橼酸西地那非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3×10 cm²的不锈钢板，40-60 ℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2×3 cm²的尺寸进行切割，即得含药量为6.25 mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。

实施例6：口腔速溶膜剂的崩解时间测定法。

将100 mL蒸馏水加入100 mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100 r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1 cm²的小膜测定，三次测量结果的均值作为该膜的崩解时间。

采用本方法对实施例1-5获得的膜的崩解时间进行测定，结果如图1 所示。从图中可以看出，在不加主药的情况下，改变空白膜中增塑剂、崩解剂的组成和/或用量，均对空白膜的崩解时间产生影响，以甘油作为增塑剂，以海藻酸钠作为崩解剂的产品，且二者的重量比介于1:1-1.5之间时，崩解时限较短。在此基础上制备加药膜，且西地那非、接枝共聚物、甘油和海藻酸钠的重量比约为3:12:2:3时，制得的膜剂崩解时间与空白膜的崩解时间大体相同，均小于20秒，说明依照本发明的方法所制备的膜剂具有良好的速溶性。

实施例7：口腔速溶膜剂机械性能测定法。

使用型号3365万能材料试验机对膜的机械性能进行评价。将大小为2×0.5 cm²的膜放于相距5 cm的两个夹子之间。拉钳以10 mm/min的速度拉膜。速溶膜的机械性能如弹性模量（EM），抗拉强度（TS），百分伸长率（E%）的计算如下所述。

其中：

1、弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：

弹性模量=外加应力/应变力/横断面积；

2、抗拉强度也叫强度极限，是指材料在拉断前承受最大应力值，计算公式为：

抗拉强度=外加应力/横截面积；

3、通过下式计算百分伸长率：

百分伸长率=长度增加量/原来的长度×100。

采用本方法对实施例1-5获得的膜剂的机械性能进行测定，结果如图2 和图3所示。从图中可以看出，空白膜剂的弹性模量介于20-35 MPa之间，抗拉强度介于5-15 MPA之间，百分伸长率在100%以内。加入药物后，弹性模量减小，百分伸长率有所增加变，柔韧性增强，更适宜在口腔环境中施用。 

Claims (10)

1.一种西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，其包含以重量百分比计的下列组分：

一种西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，其包含以重量百分比计的下列组分：

西地那非活性单体             15-30%；

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物   40-65%；

增塑剂                        5-15%；

崩解剂                       10-30%；

水                            1-10%。

2.根据权利要求1所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，其包含以重量百分比计的下列组分：

西地那非活性单体              15%；

聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物   60%；

增塑剂                       10%；

崩解剂                      13.5%；

水                            1.5%。

3.根据权利要求1或2所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述西地那非活性单体选自西地那非或其生物学可接受的盐中的一种。

4.根据权利要求3所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述西地那非活性单体为枸橼酸西地那非。

5.根据权利要求1或2所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的75%，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的25%，所述接枝共聚物的分子量为45,000道尔顿。

6.根据权利要求1或2所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油。

7.根据权利要求1或2所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或海藻酸钠中的一种。

8.根据权利要求7所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂为海藻酸钠。

9.根据权利要求1或2所述的西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，所述水选自纯化水或去离子水中的一种。

10.一种根据权利要求1至9中任一项所述的西地那非口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1）将聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物在搅拌状态下加入到水中，搅拌溶解，得到聚合物凝胶；

2）在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀；

3）加入西地那非活性单体搅拌均匀，得到含药溶液；

4）脱气，将含药溶液均匀涂布于不锈钢板上；

5）加热干燥，加热干燥温度为40-60℃，切割，得到西地那非口腔速溶膜剂。