CN105209021A - 包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物 - Google Patents

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CN105209021A CN201480026908.8A CN201480026908A CN105209021A CN 105209021 A CN105209021 A CN 105209021A CN 201480026908 A CN201480026908 A CN 201480026908A CN 105209021 A CN105209021 A CN 105209021A
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Abstract

这里公开的内容提供药物组合物，其包含阿片样物质和另一种活性药物成分，其中所述组合物表现出胃滞留性质，所述性质由所述组合物的物理性质和所述阿片样物质的释放的组合来达到，其中给药至受试者后，所述组合物具有当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。这里公开的内容还提供药物组合物，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚，其提供迅速起效的镇痛，和接近给药间期结束时降低水平的对乙酰氨基酚。还提供了延长释放的药物组合物，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚，其提供降低的滥用潜力。

Description

包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物
相关案件
本申请要求以下优先权：美国临时申请号61/794,848和61/798,525，提交于2013年3月15日；美国临时申请号61/871,956，提交于2013年8月30日；美国临时申请号61/871,690，提交于2013年8月29日；临时申请号61/926,027，提交于2014年1月10日，和美国临时申请号61/928,509，提交于2014年1月17日。以法律允许的最大限度，将上述文献以参考的方式整体引入本文中。
发明领域
这里公开的内容涉及药物组合物，其包含阿片样物质和另一种活性药物成分，其中所述组合物可在进食或禁食条件下给药。这里公开的内容还涉及延长释放的药物组合物，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚，其提供迅速起效的镇痛，以及接下来的约12小时的延长的镇痛持续时间。
发明背景
对于多数临床应用而言，口服药物给药均是给药途径的选项之一。与相同药物的立即释放(IR)剂型相比，每天给药一或两次的修饰释放(MR)剂型具有优势，原因是其减少了药物血浆浓度的峰值和谷值的量级，提供更长的给药间隔，持续的镇痛效果，和增加的患者顺应性。这些修饰释放的制剂可称为控制释放(CR)，持续释放(SR)和/或延长释放(ER)等。对于特定类型的患者，例如疼痛患者，这些MR产品可允许所述患者安睡整夜，而不必在夜里醒来以服用下一剂药物。因此，这些剂型能够显著地增加此类患者的生活质量。
已证明胃滞留(GR)剂型对于延长作用持续时间是一种成功的药物递送方式。增加药物吸收的一种方式是使药物递送系统保持在优选的吸收位点或窗口(近端小肠)，和保持药物释放在适当的速率。例如，一个策略是使制剂保留在胃中(胃滞留)。最近数十年里，设计和开发了几种胃滞留药物递送方式，包括：保留在胃底部的高密度(沉降)系统，由于浮力浮在胃液中的低密度系统，生物粘附在胃粘膜之后释放药物的粘膜粘附系统，超多孔水凝胶系统，磁性系统，和在水(胃液)存在下膨胀且不通过胃幽门括约肌的可膨胀或可溶胀系统。
控制口服剂型胃滞留的参数包括：剂型的密度、尺寸和形状，食物的摄取和性质(特别是脂肪含量)，总热量和摄取频率，姿势，性别(gender)，年龄，性别(sex)，睡眠，体重指数，生理活动，个体疾病(例如糖尿病)状态，和对胃肠通过时间(gastrointestinaltransittime)有影响的药物的给药，例如，作为抗胆碱能剂的药物(例如阿托品，丙胺太林)、阿片类(例如可待因)和促运动剂(例如甲氧氯普胺、西沙必利)。
食物摄取(即进食粘度、食物体积、热量值和进食频率)，可对剂型的胃滞留产生深远的影响。胃肠道(GIT)中食物的有或无影响所述剂型的胃滞留时间(GRT)。通常，胃肠道(GIT)中食物的存在增加所述剂型的GRT，且由于药物在优选的吸收位点保持更长的一段时间因而增加吸收。实际上，现有技术的GR制剂应当与食物同时给予，以达到期望的生物利用度。
因此，需要有一种包含阿片样物质和第二种活性物质的延长释放GR组合物，其中此类组合物的生物利用度不依赖食物摄取，因而增加所述组合物给药的灵活性和舒适性。
研究者还组合了多种类型的疼痛药物，以为患者提供更好的镇痛。例如，对乙酰氨基酚-盐酸羟考酮的组合的市售药品为Percocet，对乙酰氨基酚-重酒石酸氢可酮的市售药品为Vicodin。随机化对照试验显示，在疼痛缓解的多种结果测量方面，组合产品Percocet统计学上优于MR羟考酮。其他组合产品例如对乙酰氨基酚-氢可酮和对乙酰氨基酚-曲马多或是可得的，或描述于文献中。据估计，具有互补的作用机理的两种镇痛药物的组合，由于加和效应即“阿片节约”效应而增加了镇痛作用，且改善副作用和安全性概况。安全性概况的改善是由于使用了降低剂量的具有不同副作用的两种镇痛药，而不是由于使用等效剂量的单一药物。
对乙酰氨基酚从小肠吸收，且主要在肝脏内通过共轭方式(如葡糖醛酸化和硫酸化)代谢，成为无毒、水溶性化合物而从尿液中排出。当最大每日剂量超过一段较长时间，共轭代谢变得饱和，且过量的对乙酰氨基酚通过细胞色素P450(CYP)酶(例如CYP2E1，1A2，2A6，3A4)发生氧化性代谢，成为反应性代谢物N-乙酰基-对苯醌-亚胺(NAPQI)。NAPQI为反应性自由基，具有极短的半衰期，其迅速地通过与巯基供体谷胱甘肽共轭而失活。一旦可用的谷胱甘肽池被耗尽，细胞蛋白的半胱氨酸成为NAPQI的巯基供体，共价连接和引发氧化性损伤和细胞损伤的级联，导致坏死且最终导致肝脏衰竭。因此在使用对乙酰氨基酚时，避免过量的NAPQI形成是重要的策略，尽管迄今对乙酰氨基酚节约并不是任何生产者都必须做出的选择。然而，由于对乙酰氨基酚在众多非处方产品中的广泛使用，当考虑持续时间多于几天的组合疗法以避免不小心降低谷胱甘肽储备时，应审慎考虑对乙酰氨基酚节约的注意事项。
因此，有多种疼痛管理的可用的选项，其为IR和MR，且其含有单一的镇痛药或镇痛药的组合。尽管这些组合产品提供与如前文所述的两种镇痛药的组合相关的益处，但无论是IR和MR，自身都有显著的缺点。IR组合产品缺少MR产品如前文所述的优势。MR组合产品缺少与IR产品相关的显著益处，即迅速起效的镇痛，其对于疼痛管理而言是极其需要的。因为MR产品阻滞药物释放的速率，以使药效持续较长时间，释放药物的减慢导致经过较长时间后才使血流中达到有效的镇痛药物浓度。因此临床上需要这样的疼痛管理，使得能够组合IR和MR的组合疼痛产品中所需要的特征。
发明概述
在这里公开的内容的多个方面中，一个方面是包含至少一个延长释放部分的药物组合物，其包含阿片样物质、另一种活性药物成分或其组合，和至少一个延长释放组分。至少一个延长释放部分包含所述组合物中阿片样物质总量的约60％至约80％，且所述组合物具有胃滞留性质，其通过所述组合物的物理性质和所述阿片样物质的释放的组合来达到。此外，所述组合物口服给药至受试者时，所述阿片样物质或所述另外的活性药物成分产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者处在禁食状态时，相比于进食状态，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的另一方面涵盖延长释放的药物组合物，其包含(a)至少一个立即释放部分，其包含阿片样物质、另一种活性药物成分或其组合，和(b)至少一个延长释放部分，其包含延长释放组分和阿片样物质、另一种活性药物成分或其组合。至少一个立即释放部分包含所述组合物中阿片样物质总量的约20％至约40％，且所述组合物具有胃滞留性质，其通过所述组合物的物理性质和所述阿片样物质的释放的组合来达到。另外，所述组合物口服给药至受试者时，所述组合物中阿片样物质或所述另外的活性药物成分产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的又一方面提供给药包含阿片样物质的胃滞留药物组合物至有此需要的受试者的方法。所述方法包括口服给药有效量的胃滞留组合物至所述受试者，所述受试者处在禁食状态，其中所述组合物中的阿片样物质产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的又一方面提供给药包含阿片样物质的胃滞留药物组合物至有此需要的受试者的方法。所述方法包括口服给药有效量的胃滞留组合物至所述受试者，所述受试者处在禁食状态，其中所述组合物中的阿片样物质产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的再一方面涵盖治疗有此需要的受试者中的疼痛的方法。所述方法包括口服给药有效量的包含阿片样物质的胃滞留药物组合物至禁食状态的受试者，其中所述组合物中的阿片样物质产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的再一方面提供在疼痛的治疗中用于口服给药的药物组合物，其包含(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐；和(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其盐，和延长释放组分，其中所述组合物中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，和所述组合物中羟考酮或盐的总量为约7.5mg至约15mg，且其中将所述组合物置于活体外溶出测试后(所述测试包含美国药典(USP)桨方法，桨速为约100rpm，于900ml的0.1NHCl中，使用美国药典类型II装置，在恒定温度37℃)，试验中约30％(重量比)的羟考酮或其盐在约15分钟时释放，且试验中至少约90％(重量比)的对乙酰氨基酚在约8小时时释放。另外，在口服给药单次给药所述组合物至需要镇痛的受试者后，所述组合物对于羟考酮提供Cmax为约0.9ng/mL/mg至约1.6ng/mL/mg，对于对乙酰氨基酚提供Cmax为约4.0ng/mL/mg至约11.0ng/mL/mg，对于羟考酮提供Tmax为约2小时至约7小时，和对于对乙酰氨基酚提供Tmax为约0.5小时至约6小时。
这里公开的内容的另一方面中提供在疼痛的治疗中用于口服给药的药物组合物，其包含(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐，和(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其盐，和延长释放组分；其中所述组合物中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，和所述组合物中羟考酮或盐的总量为约7.5mg至约15mg。此外，将所述组合物置于活体外溶出测试后(所述测试包含美国药典(USP)桨方法，桨速为约150rpm，于900ml的0.1NHCl中，使用美国药典类型II装置，在恒定温度37℃)，2小时后不多于约65％(重量比)羟考酮或盐总量的被释放和不多于约75％(重量比)对乙酰氨基酚总量的被释放；4小时后约65％至约85％(重量比)羟考酮或盐总量的被释放，且约70％至约90％(重量比)对乙酰氨基酚总量的被释放；8小时后约85％至约100％(重量比)羟考酮或盐总量的被释放，且约85％至约100％(重量比)对乙酰氨基酚总量的被释放；且12小时后约95％至约100％(重量比)羟考酮或盐总量的被释放，且约90％至约100％(重量比)对乙酰氨基酚总量的被释放。
这里公开的内容的另一方面提供在疼痛的治疗中用于口服给药的药物组合物，其包含(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐；和(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其盐，和延长释放组分；其中所述组合物中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，和所述组合物中羟考酮或盐的总量为约7.5mg至约15mg。且在口服给药量为约15mg羟考酮或盐和约650mg对乙酰氨基酚的所述组合物后，所述组合物对于对乙酰氨基酚提供AUC0-1.7h为约5.0ng·h/mL/mg至约13.0ng·h/mL/mg；对于对乙酰氨基酚提供AUC1.7-48h为约25.0ng·h/mL/mg至约75.0ng·h/mL/mg；对于羟考酮或盐提供AUC0-2.8h为约1.0ng·h/mL/mg至约3.0ng·h/mL/mg，和提供AUC2.8-48h为约7.5ng·h/mL/mg至约15.0ng·h/mL/mg。
这里公开的内容的另一方面为延长释放的包含至少一个延长释放部分的药物组合物，所述至少一个延长释放部分包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合，和至少一个延长释放组分。至少一个延长释放部分包含所述组合物中羟考酮总量的约60％至约80％，且所述组合物具有胃滞留性质，其通过所述组合物的物理性质和羟考酮的释放的组合来达到。此外，所述组合物口服给药至受试者时，羟考酮或对乙酰氨基酚产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的另一方面提供剂型，其包含约7.5mg至约30mg的羟考酮和约325mg至约650mg的对乙酰氨基酚。所述剂型包含(a)至少一个立即释放部分，其包含所述组合物中羟考酮总量的约25％和所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约50％；和(b)至少一个延长释放部分，其包含所述组合物中羟考酮总量的约75％，所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约50％，且以至少一个延长释放部分的重量计约35％至约45％的延长释放聚合物，所述延长释放聚合物包含聚氧乙烯。
这里公开的内容的另一方面涵盖延长释放的药物组合物，其包含(a)至少一个立即释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合，和(b)至少一个延长释放部分，其包含延长释放组分和羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合。至少一个立即释放部分包含所述组合物中羟考酮总量的约20％至约40％，且所述组合物具有胃滞留性质，其通过所述组合物的物理性质和羟考酮的释放的组合而达到。另外，所述组合物口服给药至受试者时，所述组合物中的羟考酮或对乙酰氨基酚产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。
这里公开的内容的另一方面提供在治疗疼痛的受试者中降低对乙酰氨基酚诱导的肝损伤的风险的方法，其给药方案包括向所述受试者给药至少两个连续剂量的药物组合物，所述药物组合物包含羟考酮和对乙酰氨基酚。所述方法包括(a)给药首次给药所述包含至少一个延长释放部分的药物组合物至所述受试者，所述至少一个延长释放部分包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其组合和延长释放组分，其中所述组合物在给药所述组合物后约0.75小时至约10小时保持羟考酮的治疗性血浆浓度为至少5ng/mL，且其中在给药所述组合物后经约8小时，至少约90％的对乙酰氨基酚从所述组合物中释放，使得在给药所述组合物后经约10小时，对乙酰氨基酚的血浆浓度少于对乙酰氨基酚的最大血浆浓度的约30％；和(b)在给药第一剂量之后约12小时给药第二次给药所述药物组合物至所述受试者。
这里公开的内容的再一方面涵盖治疗有此需要的受试者中的疼痛的方法，该方法使用包含羟考酮和对乙酰氨基酚的药物组合物。所述方法包括口服给药至所述受试者有效量的药物组合物，其包含至少一个延长释放部分，所述至少一个延长释放部分包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合和延长释放组分，其中所述组合物在给药所述组合物后约0.75小时至约10小时保持羟考酮的治疗性血浆浓度为至少约5ng/mL，且其中在给药所述组合物后经过约8小时，至少约90％的对乙酰氨基酚从所述组合物中释放，使得在给药所述组合物后经约10小时，对乙酰氨基酚的血浆浓度少于对乙酰氨基酚的最大血浆浓度的约30％。
这里公开的内容的另一方面涵盖用于延长释放羟考酮和对乙酰氨基酚的药物组合物，其包含(a)包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合的至少一个立即释放部分，和(b)至少一个延长释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合和延长释放组分，其中药物组合物中羟考酮的约30％在给药约15分钟内被释放，和药物组合物中的对乙酰氨基酚的至少约90％在约8小时内被释放，当测量条件为以下时：于900ml的0.1NHCl中，使用美国药典类型II装置，桨速为约100rpm，在恒定温度37℃。
这里公开的内容的又一方面提供剂型，其包含(a)立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮，其中所述立即释放部分以立即释放部分的重量计包含约70％至约80％的对乙酰氨基酚和约0.5％至约1％的羟考酮；和(b)延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚、羟考酮和延长释放聚合物，其中所述延长释放部分以延长释放部分的重量计包含约20％至约40％的对乙酰氨基酚，约0.5％至约2％的羟考酮，和约30％至约50％的延长释放聚合物。
这里公开的内容的其他方面和特征在下文中详述。
彩图的引用
本申请文件包含至少一篇彩图。经过请求和支付必要费用，专利局将提供本专利申请公开文件的带有彩图的副本。
附图简述
图1显示羟考酮自羟考酮-对乙酰氨基酚包含15或30mg的羟考酮，500mg的对乙酰氨基酚(APAP)，和35％(w/w)1105、45％(w/w)1105或45％(w/w)N60K的双层片剂活体外释放的概况，如图所示。
图2显示对乙酰氨基酚自羟考酮-对乙酰氨基酚包含15或30mg的羟考酮，500mg的对乙酰氨基酚(APAP)，和35％(w/w)1105、45％(w/w)1105或45％(w/w)N60K的双层片剂活体外释放的概况，如图所示。
图3显示羟考酮自包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂，以及包含15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的双层片剂活体外释放的概况，如图所示。
图4显示对乙酰氨基酚自包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂，和包含15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的双层片剂活体外释放的概况，如图所示。
图5为血浆平均羟考酮浓度作为给药单次给药包含15mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚的双层片剂后时间的函数的图示，且其相比于以6小时的间隔给药2次立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂具有快速、中速或慢速释放性质。
图6为血浆平均对乙酰氨基酚浓度作为给药单次给药包含15mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚的双层片剂后时间的函数的图示，且其相比于以6小时的间隔给药2次立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂具有快速、中速或慢速释放性质。所述立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂剂量已标准化。
图7为血浆平均羟考酮浓度作为给药单次给药包含30mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚的双层片剂后时间的函数的图示，且其相比于以6小时的间隔给药2次立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂具有快速、中速或慢速释放性质。所述立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂剂量已标准化。
图8为血浆平均对乙酰氨基酚浓度作为给药单次给药包含30mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚的双层片剂后时间的函数的图示，且其相比于以6小时的间隔给药2次立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂具有快速、中速或慢速释放性质。所述立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂剂量已标准化。
图9显示羟考酮的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在进食条件下口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚。治疗B是在进食条件下一次口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚。治疗C是在进食条件下每6小时口服给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，给药两次。
图10显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在进食条件下口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚。治疗B是在进食条件下一次口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚。治疗C是在进食条件下每6小时口服给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，给药两次。
图11显示羟考酮的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在进食条件下每12小时一次口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚4.5天(9次给药)。治疗B是在进食条件下每12小时一次口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚4.5天(9次给药)。治疗C是在进食条件下每6小时一次口服给药两片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂4.5天(18次给药)。
图12显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在进食条件下每12小时一次口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚4.5天(9次给药)。治疗B是在进食条件下每12小时一次口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚4.5天(9次给药)。治疗C是在进食条件下每6小时一次口服给药两片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂4.5天(18次给药)。
图13显示羟考酮的血浆平均浓度随在口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚后的治疗时间的变化。治疗A是在进食条件下。治疗B是在禁食条件下。
图14显示羟考酮的血浆平均浓度随在口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚后的治疗时间的变化。治疗A是在进食条件下。治疗B是在禁食条件下。
图15显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随在口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚后的治疗时间的变化。治疗A是在进食条件下。治疗B是在禁食条件下。
图16显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随在口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚后的治疗时间的变化。治疗A是在进食条件下。治疗B是在禁食条件下。
图17例示羟考酮自包含7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂的活体外释放，其测试于0.1NHCl中，桨速为150rpm，含0％，5％，20％或40％乙醇。根据羟考酮经2小时期间的释放百分比绘制曲线。
图18显示对乙酰氨基酚自包含7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂的活体外释放，其测试于0.1NHCl中，桨速为150rpm，含0％，5％，20％或40％乙醇。根据对乙酰氨基酚经2小时期间的释放百分比绘制曲线。
图19显示羟考酮的血浆平均浓度，其作为口服给药两片7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚后的治疗时间的函数。治疗A是在进食(高脂肪)条件下。治疗B是在进食(低脂肪)条件下。治疗C是在禁食条件下。
图20显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度，其作为口服给药两片7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚后的治疗时间的函数。治疗A是在进食(高脂肪)条件下。治疗B是在进食(低脂肪)条件下。治疗C是在禁食条件下。
图21显示羟考酮的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在禁食条件下口服给药一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚。治疗B是在禁食条件下口服给药两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚。治疗C是在禁食条件下给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服给药，给药两次。治疗D是在禁食条件下给药两片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服给药，给药两次。
图22显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在禁食条件下口服给药一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚。治疗B是在禁食条件下口服给药两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚。治疗C是在禁食条件下给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服给药，给药两次。治疗D是在禁食条件下给药两片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服给药，给药两次。
图23显示羟考酮自7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚制剂片剂的双相吸收的反褶积曲线。羟考酮的累积量相对于时间绘制曲线。圆圈表示一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚；方块表示两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚；和所述立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂表示为无符号的实线。
图24显示对乙酰氨基酚自7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚片剂制剂的双相吸收的反褶积曲线。对乙酰氨基酚的累积量相对于时间绘制曲线。圆圈表示一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚；三角表示两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚；和方块表示所述立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚产品。
图25显示羟考酮的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在禁食条件下给药一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每12小时一次口服，给药4.5天(9次给药)。治疗B是在禁食条件下给药两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每12小时一次口服，给药4.5天(9次给药)。治疗C是在禁食条件下给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服，给药4.5天(18次给药)。
图26显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随治疗时间变化的图。治疗A是在禁食条件下给药一片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每12小时一次口服，给药4.5天(9次给药)。治疗B是在禁食条件下给药两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每12小时一次口服，给药4.5天(9次给药)。治疗C是在禁食条件下给药一片立即释放7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚片剂，每6小时一次口服，给药4.5天(18次给药)。
图27A的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，对乙酰氨基酚的在上胃肠道中的经模拟的分次吸收。
图27B的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，对乙酰氨基酚的在上胃肠道中的经模拟的分次吸收，其中所述制剂从胃经过回肠3的运输时间被加倍。
图27C的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，对乙酰氨基酚的在上胃肠道中的经模拟的分次吸收，其中经过两小时所述制剂在胃中的运输时间得以增加。
图28A的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，羟考酮在上胃肠道中经模拟的分次的吸收。
图28B的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，羟考酮在上胃肠道中经模拟的分次的吸收，其中所述制剂从胃经过回肠3的运输时间被加倍。
图28C的柱状图表示在人受试者经7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚立即释放制剂治疗之后，羟考酮在上胃肠道中经模拟的分次的吸收，其中经过两小时所述制剂在胃中的运输时间得以增加。
图29A显示对乙酰氨基酚血浆平均浓度和部分AUC(例如AUC0-1.7h和AUC1.7-48h)随以下治疗时间的变化：(1)实施例10的治疗B，(2)实施例9的治疗C，和(3)实施例10的治疗D。
图29B显示羟考酮血浆平均浓度和部分AUC(例如AUC0-2.8h和AUC2.8-48h)随以下治疗时间的变化：(1)实施例10的治疗B，(2)实施例9的治疗C，和(3)实施例10的治疗D。
图30A显示羟考酮血浆平均浓度和部分AUC随以下治疗的时间的变化：实施例4的治疗A，实施例6的治疗A，和实施例4的治疗C。
图30B显示对乙酰氨基酚血浆平均浓度和部分AUC随以下治疗的时间的变化：实施例4的治疗A，实施例6的治疗A，和实施例4的治疗C。
图31显示羟考酮自破碎的和完整的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放片剂溶出的数据。
图32A和32B显示对乙酰氨基酚自破碎的和完整的如本文所述的药物制剂溶出的数据，其每片含有总计7.5mg羟考酮和总计325mg对乙酰氨基酚。
图33A和33B显示盐酸羟考酮自破碎的和完整的如本文所述的药物制剂溶出的数据，其每片含有总计7.5mg羟考酮和总计325mg对乙酰氨基酚。
图34显示对乙酰氨基酚对于三种如本文所述的药物制剂的溶出数据。溶出数据表明在延长释放片剂中理论上加入了立即释放数据。对于每种制剂，片剂含有总计9mg盐酸羟考酮和总计250mg对乙酰氨基酚。这三种药物制剂分别含有25重量％205，1105，和N-60K。
图35显示盐酸羟考酮对于如图34中所描述的这三种药物制剂的溶出数据。
图36显示对乙酰氨基酚对于如本文所述的三种药物制剂的溶出数据。溶出数据表明在延长释放片剂中理论上加入了立即释放数据。对于每种制剂，片剂含有总计9mg盐酸羟考酮和总计250mg对乙酰氨基酚。这三种药物制剂分别含有45重量％205，1105，和N-60K。
图37显示盐酸羟考酮对于如图36中所描述的这三种药物制剂的溶出数据。
图38显示对乙酰氨基酚对于如本文所述的四种药物制剂的溶出数据。溶出数据表明在延长释放片剂中理论上加入了立即释放数据。对于每种制剂，片剂含有总计9mg盐酸羟考酮和总计250mg对乙酰氨基酚。这四种药物组合物分别含有25重量％，35重量％，45重量％，和55重量％1105。
图39显示盐酸羟考酮对于如图38所示的这三种药物制剂的溶出数据。
图40显示羟考酮自包含7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂的活体外释放，其测试于以下条件：0.1NHCl，桨速为100rpm，以及含有0％，5％，20％或40％乙醇。根据羟考酮经8小时释放的百分比绘制曲线。
图41显示对乙酰氨基酚自包含7.5mg的羟考酮/325mg的对乙酰氨基酚的双层片剂的活体外释放，其测试于以下条件：0.1NHCl，桨速为100rpm，以及含有0％，5％，20％或40％乙醇。根据对乙酰氨基酚经8小时释放的百分比绘制曲线。
图42显示实施例29的A-F的羟考酮的血浆平均浓度相对于时间的变化。
图43显示实施例29的组A-F中对乙酰氨基酚的血浆平均浓度相对于时间的变化。
图44显示对于实施例29的组A-G平均药物喜好(drugliking)评分随时间的变化。
图45显示对于实施例29的组A-G平均药物高评分随时间的变化。
图46显示对于实施例29的组A-G平均良好药效评分随时间的变化。
图47显示对于完成了实施例29中所设置研究的受试者而言，基线调节的瞳孔测量评分随时间的变化。
图48显示羟考酮的血浆平均浓度随以下治疗的时间的变化：实施例30的治疗A，B，和D。
图49显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随以下治疗的时间的变化：实施例30的治疗A，C，和D。
图50显示羟考酮的血浆平均浓度随以下治疗的时间的变化：实施例31的治疗A，B，和D。
图51显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随以下治疗的时间的变化：实施例31的治疗A，C，和D。
图52显示在一项单次给药研究中血浆羟考酮浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和Cmax，其中患者或接受单次给药立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在0h和6h给药)，或接受单次给药的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，均在0h给药)。
图53显示在一项多次给药研究的第一天中血浆羟考酮浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和平均Cmax，其中患者或接受立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，以一个片剂给药，在4.5天中每6小时给药一次)，或接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg/650的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次)。
图54显示在一项多次给药研究的稳定状态中(第5天)血浆羟考酮浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和平均Cmax，其中患者或接受立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，以一个片剂给药，在4.5天中每6小时给药一次)，或接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg/650的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次)。
图55显示在单剂量给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚后血浆对乙酰氨基酚浓度。患者或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)，或4片(30mg羟考酮/1300mg对乙酰氨基酚)，单次给药。
图56显示控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的多次给药研究中血浆对乙酰氨基酚浓度经第1至4天的变化。患者在4.5天中或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次，或接受2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)每12小时一次(共9次给药)。
图57显示在一项控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的多次给药研究中稳态血浆对乙酰氨基酚浓度(第96至144小时，第5天)。患者在4.5天中或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次，或接受2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次(共9次给药)。
图58显示单剂量给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚后的血浆羟考酮浓度。患者或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)，或4片(30mg羟考酮/1300mg对乙酰氨基酚)，单次给药。
图59显示在一项控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的多次给药研究中血浆羟考酮浓度经第1至4天的变化。患者在4.5天中或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次，或接受2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次(共9次给药)。
图60显示在一项控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的多次给药研究中稳态血浆羟考酮浓度(第96至144小时，第5天)。患者在4.5天中或接受1片(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次，或接受2片(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚)，每12小时一次(共9次给药)。
图61显示参与者报道的视觉模拟量表(visualanalogscale，VAS)评分，用于评价药物喜好随时间的变化，患者或接受低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)，或接受低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)。
图62显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好随时间的变化，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)。
图63显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好随时间的变化，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)。
图64显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好随时间的变化，患者或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)。
图65显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高(drughigh)随时间的变化，患者或接受低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)，或接受低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)。
图66显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高随时间的变化，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)。
图67显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高随时间的变化，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)。
图68显示参与者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高随时间的变化，患者或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)。
图69显示药物喜好的最小平方均值Emax，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)。
图70显示药物高和良好药效的最小平方均值Emax，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)。
图71显示药物喜好、药物高和良好药效的最小平方平均TEmax，患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)。
图72显示平均瞳孔测量评分随时间的变化，其中患者接受以下：低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)；低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(2片7.5mg/325mg，总剂量15mg/650mg)；高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)；高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg，总剂量30mg/1300mg)；高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)；或高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(4片7.5mg/325mg破碎且制成胶囊的药物，总剂量30mg/1300mg)。
图73显示在多剂量给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚或立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚后，模拟的羟考酮血浆水平随时间的变化。实线表示经模拟的血浆水平，其中患者在4.5天中接受两片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(总剂量的15mg/650mg)，每12小时一次(共18片)。虚线表示经模拟的血浆水平，其中患者接受一片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次(共18片)。
图74显示羟考酮的平均稳态血浆浓度，起始时间为在研究中接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的患者最后一次被给药时。对研究中的患者给药羟考酮/对乙酰氨基酚，根据以下三种给药方案之一：治疗A给药1片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，在4.5天中每12小时给药一次；治疗B给药2片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次；治疗C给药1片立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，在4.5天中每6小时给药一次。
图75显示对乙酰氨基酚的平均稳态血浆浓度，起始时间为在研究中接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的患者最后一次被给药时。对研究中的患者给药羟考酮/对乙酰氨基酚，根据以下三种给药方案之一：治疗A给药1片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，在4.5天中每12小时给药一次；治疗B给药2片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次；治疗C给药1片立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，在4.5天中每6小时给药一次。
图76显示羟考酮的血浆平均浓度在稳态随时间的变化，其中患者完成了实施例37中所述的全部研究阶段。研究中的患者各自在四个不同序列中的一个序列中分别接受以下治疗，各序列之间有清除期(washoutperiod)：2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次；1片市售的羟考酮(15mg)，在4.5天中每6小时给药一次；1片立即释放37.5mg曲马多/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次；和1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次。对于这三种治疗，仅将使用羟考酮的数据包括于图76中。
图77显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度在稳态随时间的变化，其中患者完成了实施例37中所述的全部研究阶段。研究中的患者各自在四个不同序列中的一个序列中分别接受以下治疗，各序列之间有清除期：2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次；1片市售的羟考酮(15mg)，在4.5天中每6小时给药一次；1片立即释放37.5mg曲马多/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次；和1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次。对于这三种治疗，仅将使用对乙酰氨基酚的数据包括于图77中。
图78显示羟考酮的血浆平均浓度随时间的变化，患者完成了实施例38中所述的全部研究阶段。研究中的患者各自在四个不同序列中的一个序列中分别接受以下治疗，各序列之间有清除期：2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，给药一次；1片市售的羟考酮(15mg)，每6小时给药两次；1片立即释放37.5mg曲马多/325mg对乙酰氨基酚，每6小时给药两次；和1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每6小时给药两次。对于这三种治疗，仅将使用羟考酮的数据包括于图78中。
图79显示对乙酰氨基酚的血浆平均浓度随时间的变化，患者完成了实施例38中所述的全部研究阶段。研究中的患者各自在四个不同序列中的一个序列中分别接受以下治疗，各序列之间有清除期：2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂总剂量)，给药一次；1片市售的羟考酮(15mg)，每6小时给药两次；1片立即释放37.5mg曲马多/325mg对乙酰氨基酚，每6小时给药两次；和1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，每6小时给药两次。对于这三种治疗，仅将使用对乙酰氨基酚的数据包括于图79中。
图80显示在给药后的最初12小时中血浆对乙酰氨基酚浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和Cmax，在一项单次给药研究中，其中患者或接受单次给药立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，1片在0h给药和1片在6h给药)或单剂量的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计两片，每片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，均在0h给药)。
图81显示在一项多次给药研究中在初始给药后的最初12小时中血浆对乙酰氨基酚浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和Cmax，其中患者或接受1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次，或接受2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg/650的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次。
图82显示在一项多次给药研究中稳态(第5天)血浆对乙酰氨基酚浓度随时间的变化，以及半数持续时间(HVD)和Cmax，其中患者或接受1片立即释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，在4.5天中每6小时给药一次，或接受2片控制释放7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚(15mg/650的每剂总剂量)，在4.5天中每12小时给药一次。
图83显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好，其中患者或接受低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)，或接受低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)。
图84显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好，其中患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)。
图85显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物喜好，其中患者或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)，或接受高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图86显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高，其中患者或接受低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)，或接受低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)。
图87显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高，其中患者或接受高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)，或接受高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)。
图88显示在给药后的最初12小时中血浆羟考酮浓度和患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分，用于评价药物高，其中患者或接受高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)，或接受高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图89显示药物喜好峰值药效(Emax)相对于Cmax的相关性曲线。相关性曲线包括来自接受以下形式羟考酮/对乙酰氨基酚的患者的数据：低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)；或高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图90显示药物高的峰值药效(Emax)相对于Cmax的相关性曲线。相关性曲线包括来自接受以下形式羟考酮/对乙酰氨基酚的患者的数据：低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)；或高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图91显示羟考酮药物喜好的药效曲线下面积(AUE)相对于浓度-时间曲线下面积(AUC)的相关性曲线。相关性曲线包括来自接受以下形式羟考酮/对乙酰氨基酚的患者的数据：低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)；或高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图92显示羟考酮药物高的药效曲线下面积(AUE)相对于浓度-时间曲线下面积(AUC)的相关性曲线。相关性曲线包括来自接受以下形式羟考酮/对乙酰氨基酚的患者的数据：低剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；低剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，15mg/650mg的总剂量)；高剂量完整的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量完整的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg的总剂量)；高剂量破碎的控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)；或高剂量破碎的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚(四片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，30mg/1300mg总剂量，破碎且制成胶囊的)。
图93显示了实施例12所述研究的研究设计的综述，该研究为随机化，双盲，安慰剂对照的三期研究，其用于评价控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚在中度至重度急性疼痛患者中的安全性和有效性。
图94显示第一跖骨囊炎切除术后的最初两小时的平均疼痛强度评分，患者或接受安慰剂或接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，总计15mg/650mg的每剂剂量)，每12小时一次。
图95显示第一跖骨囊炎切除术后第0至48小时的平均疼痛强度评分，患者或接受安慰剂或接受控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(两片7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚，总计15mg/650mg的每剂剂量)，每12小时一次。
图96显示实施例12所述研究的治疗最初2小时的不同时间疼痛强度评分的减少≥30％的患者比例。
图97显示分别使用安慰剂或控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚在实施例12所述研究48小时后“满意”或“非常满意”的患者比例，所述满意程度根据患者满意度的完整评价(GlobalAssessmentofSatisfaction)描述的若干种测量方式测量，其间患者在第一跖骨囊炎切除术后或接受安慰剂或接受两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次。
图98显示使用控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚，在7或14天的开放标签阶段治疗后“满意”或“非常满意”的患者比例，所述满意度根据前述若干测量方法测量，其间患者接受两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次。
图99显示实施例13的研究设计的综述，其为多中心的三期开放标签研究，用于(1)评价控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的安全性和耐受性，其中患者使用至多35天，所述患者为仅接受非阿片样物质镇痛药但仍足以有需要逐步增加阿片样物质治疗的患者，和(2)评价控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚的有效性，其使用疼痛强度基线，疼痛相关的生活质量，和疾病特异的生活质量的改变来进行。
图100显示参与实施例13所述研究的患者的患者处置的综述。
图101显示疼痛强度评分(简要疼痛清单)的综述(在基线和在治疗结束时)，其中患者接受两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次，至多给药35天。如实施例13中所概述，参与该研究的患者具有膝盖或臀部的骨关节炎，或慢性腰背痛。
图102显示WesternOntarioandMcMasterUniversatiesArthritisIndex(WOMAC)领域对于“疼痛”的定义的综述(在基线和在治疗结束时)，其中的骨关节炎患者接受了两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次，至多给药35天。
图103显示WesternOntarioandMcMasterUniversatiesArthritisIndex(WOMAC)领域对于“强直”的定义的综述(在基线和在治疗结束时)，其中的骨关节炎患者接受了两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次，至多给药35天。
图104显示WesternOntarioandMcMasterUniversatiesArthritisIndex(WOMAC)领域对于“躯体功能”的定义的综述(在基线和在治疗结束时)，其中的骨关节炎患者接受了两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次，至多给药35天。
图105显示WesternOntarioandMcMasterUniversatiesArthritisIndex(WOMAC)在全部领域的总的综述(在基线和在治疗结束时)，其中的骨关节炎患者接受了两片控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(总计15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚的每剂剂量)，每12小时一次，至多给药35天。
图106显示对于羟考酮/对乙酰氨基酚制剂，所模拟的人类羟考酮药代动力学曲线，基于犬齿数据。
图107显示本发明的实施方案所实现的对于羟考酮和对乙酰氨基酚的药代动力学曲线。
发明详述
在此公开羟考酮和对乙酰氨基酚的组合产品，其对于IR和MR产品都有期待的改进。本发明公开的延长释放的药物组合物包含至少一个延长释放部分及任选的一个立即释放部分。所述延长释放和立即释放部分可包含羟考酮，对乙酰氨基酚，或其组合。所述至少一个立即释放部分以立即释放模式立即释放对乙酰氨基酚(APAP)和/或羟考酮，以在给药所述组合物后约最初的5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，或60分钟内为达成有效治疗的血浆浓度提供迅速起效。所述至少一个延长释放部分以延长释放方式释放对乙酰氨基酚和/或羟考酮，以保持血浆浓度高于最小有效浓度约8-12小时。此外，该组合物的另两个特征是：1)允许羟考酮的血浆浓度像立即释放制剂一样迅速地下降，提供与立即释放产品速率相同的药效终止，和2)允许APAP浓度在给药间隔的后期阶段下降得甚至更快，且使APAP水平降至低于立即释放产品的水平。给药间隔的最后四分之一时，APAP的浓度相当于多剂量设置下的给药前浓度，使得谷胱甘肽合成酶循环补充机体的谷胱甘肽水平，避免因后续给药APAP形成毒性中间体。此外，给药间隔后期的APAP的浓度低于给药常规延长释放制剂所显示的APAP浓度。该特征已被着重推荐，以降低由于APAP造成的肝损伤，且被称为“APAP休息”(“APAPtime-off”)。
滥用潜力是任何阿片样物质产品都具有的担忧。然而，若将APAP添加至阿片样物质，则可能降低由于非法途径给药(特别是静脉内或鼻内给药)造成的滥用量。这样的阻碍作用可能是由于APAP提供的体量(克)以及与易溶性阿片样物质盐相比的相对的水不溶性。另外，已知APAP对于鼻通道有刺激，并使药物滥用者尝试将其哼出时喷嚏严重。此外，本发明公开的实施方案可降低所述组合物的以下抗性：难于破碎以进行静脉内或鼻内给药；因为所述混合物变得过于粘稠而不能注射或哼出而难以用水或醇提取；和在醇中对剂量倾卸(dosedumping)具有抗性。
在一个实施方案中，本文公开的药物组合物因此提供了：1)在给药所述组合物后约15，30，45，或60分钟之内迅速起效的镇痛，其由羟考酮和APAP两者介导，其中APAP在前期中做出最大贡献；2)在整个12小时期间内的延长的镇痛，其主要由羟考酮实现，在该时期内具有最小化的波动；3)至给药间隔结束时相对低水平的APAP，其允许恢复已耗尽的肝谷胱甘肽系统；4)低的滥用商值；和5)滥用阻止。
在另一实施方案中，公开了胃滞留延长释放的药物组合物，其包含至少一种阿片样物质，其中所述组合物的胃滞留通过所述组合物的物理性质和所述阿片样物质的释放的组合来实现。特别是，所述阿片样物质以这样的速率释放：足以延迟胃排空但不足以引起严重的胃肠道不良反应。因为所述组合物的胃滞留得到所述阿片样物质释放的协助，因此所述组合物的口服给药不依赖食物摄取。也就是说，所述组合物可以进食状态或禁食状态给药至受试者。已发现，口服给药至受试者后，所述组合物产生血浆曲线的特征在于，当所述受试者在禁食状态时，与进食状态相比，至少一种药代动力学参数有少于约30％的差异。该胃滞留组合物的食物非依赖性增加了给药所述组合物的便利性，因其可伴随或不伴随食物给药。此外，所述组合物的该性质增加了患者/受试者顺应性。这里公开的内容也提供给药本文所述胃滞留延长释放组合物的方法，其中所述组合物可给药至受试者，不管进食状况如何。
本文所包含的标题仅出于方便和引用的目的，不意在以任何方式限定本发明的内容。
I.定义
所述组合物和方法可用的化合物包括如本文所述的化合物的任何药学上可接受的形式，包括异构体，例如非对映异构体和对映异构体，盐，溶剂合物，和多晶型，以及可用时的如本文所述化合物的外消旋混合物和纯净异构体。
当介绍这里公开的内容的多种实施方案的要素时，冠词“一”，“一个”，“该”和“所述”是指有一或多个所述要素。术语“包含”，“包括”和“具有”是包括性的含义，是指除所列举的要素外还有另外的要素。
对单个数值使用术语“约”或“大约”来表示约数。类似地，在本申请定义的多种数值范围内，除非明确另有表示，这些约数的定义使得所述范围内的最小和最大数值均使用术语“约”或“大约”来表示。以这样的方式，高于和低于所述范围的变量能够用于达到与所述范围内的变量基本上相同的结果。如本文所用的，术语“约”或“大约”指代的数值应具有其本来的和对于本领域普通技术人员而言通常的含义，所述本领域普通技术人员是相对于这里所公开的主题有最密切的联系，或为与所讨论范围或要素相关领域的人员。从严格的数值界限拓宽的量，取决于多种因素。例如，一些可考虑的因素包括特定量的要素和/或效果的变化将对于要求保护的主题的实行产生的关键程度，以及本领域技术人员已知的其他考量。如本文所用的，对不同数值使用不同量的有效数字，并不意味着限定“约”或“大约”的使用如何拓宽特定数值或数量范围。因此，通常而言，“约”或“大约”拓宽了数值范围。此外，所公开的范围意在涵盖一个连续的范围，包括最小和最大值之间的每个数值(以及由术语“约”或“大约”的使用所拓宽的范围)。因此，本文提到的数值范围仅仅是作为提及该范围内每个单个数值的简单方式；除非本文另有指示，数值范围内的每个单独的数值也被纳入本说明书中，如同单独被记载在本文中一样。
如本文所用的药物组合物的术语“滥用商值”为通过将药物Cmax除以相同药物Tmax所得到的数值。一般来说，滥用商值提供了预测特定药物组合物成瘾性的手段。滥用商值较低的药物组合物通常成瘾性低于那些具有更高的滥用商值的药物组合物。
如本文所用的术语“活性物质”或“药物”，是指当给药至人类或动物时引发生物化学反应的任何化学物质。所述药物可作为生物化学反应的底物或产物，或所述药物可与细胞受体相互作用并引发生理学反应，或所述药物可与受体结合以及阻断受体，使之不能引发生理学反应。
如本文所用的术语“生物等效”，是指AUC、部分AUC和/或Cmax的90％置信区间(CI)为0.80至1.25的两种组合物、产品或方法。
如本文所用的术语“堆密度”是指粉末的性质，且定义为物质的多个颗粒的质量除以其占用空间的值。总体积包括了颗粒体积、颗粒间空间体积和内部孔体积。
如本文所用的术语“含量均一度”是指测试压缩片剂以提供对于微粉化或亚微粉活性成分分散于粉末混合物中的均一度如何的评价。除非另有指出，含量均一度通过使用美国药典方法(通用章节，剂型均一度)来测量。多个是指五个、十个或更多个片剂组合物。
如本文所用的术语“脆度”，是指片剂损坏或破碎的容易程度。脆度的测试是本领域技术人员已知的标准测试。脆度在标准化的条件下通过称量一定数量片剂(一般20片或更少)，将其置于旋转的Plexiglas鼓中，通过放射杠杆(radiallever)重复旋转而在其中将其举起，然后下降大约8英寸。重复旋转后(通常以25rpm进行100转)，重新称量该片剂，并计算组合物磨损或破碎的百分比。
如本文所用的术语“ER”是指延长释放。短语“延长释放层”、“ER层”、“ER部分”和“延长释放部分”在本文中可互换使用。另外，如本文所用的“延长释放层”、“ER层”、“ER部分”和“延长释放部分”可为(i)药物组合物的一个分离的部分，(ii)与药物组合物构成整体，或(iii)其组合。
如本文所用的术语“IR”是指立即释放。短语“立即释放层”、“IR层”、“IR部分”和“立即释放部分”在本文中可互换使用。此外，如本文所用的“立即释放层”、“IR层”、“IR部分”和“立即释放部分”可为(i)药物组合物的一个分离的部分，(ii)与药物组合物构成整体，或(iii)其组合。
如本文所用的术语“半衰期”是指药物的血液或或血浆浓度减半所需的时间。药物浓度的减少反映了其吸收完全并且分布达到平衡或接近平衡状态之后的代谢以及排泄或消除的情况。血液中药物的半衰期可通过药物的血药浓度时间曲线的药代动力学曲线来从图示确定，通常是在静脉内给药至样本患者人群之后。半衰期也能够通过使用本领域公知的数学计算来确定。另外，如本文所用的术语“半衰期”也包括药物的“表观半衰期”。表观半衰期可为综合的数据，其除了消除之外还受到其他进程的影响，例如吸收，再摄取，或肝肠循环。
“任选”或“任选地”是指在后面描述的要素、组分或条件可发生也可以不发生，使得该表述包括该要素、组分或条件发生的情况以及不发生的情况。
“部分AUC”是指使用线性梯形求和法对特定间隔时间计算的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)，例如，AUC(0-1小时)，AUC(0-2小时)，AUC(0-4小时)，AUC(0-6 小时)，AUC(0-8小时)，AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))，AUC(0-(x)小时)，AUC(x-y小时)，AUC(Tmax-t)，AUC(0-(t)小时)，AUC(IR产品的Tmax+2SD)-t)，或AUC(0-∞)。
如本文所用的药物“释放速率”，是指药物单位时间内自剂型或药物组合物释放的量，例如毫克药物释放每小时(mg/小时)。药物剂型的药物释放速率通常通过活体外溶出率计算，即在适当的条件下、适合的流体中药物单位时间内自剂型或药物组合物释放的量。本文要求保护的溶出测试的特定结果，是通过将剂型或药物组合物浸于900mL的0.1NHCl中，使用美国药典类型II装置，桨速为约100rpm或约150rpm和恒定温度约37℃的条件下得到的。对适当分量的释放速率溶液进行测试，以确定药物自所述剂型或药物组合物释放的量。例如，可将药物通过色谱系统分析或注射入色谱系统来定量测定特定间隔内药物释放的量。
术语“受试者”或“患者”在本文中可互换使用，且是指脊椎动物、特别是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人类。
如本文所用的术语“振实密度”或“振实的密度”，是指粉末密度的一种量度。药物粉末的振实密度是使用振实密度测定仪测定的，所述测定仪的设置是以固定的冲击力和频率将粉末振实。美国药典方法的振实密度通过一定数量的振实物进行线性规划来测定的。
II.包含阿片样物质和另一种活性药物成分的药物组合物
这里公开的内容提供药物组合物，其包含至少一种阿片样物质(例如羟考酮)及其药用盐和至少一种其他活性药物成分(API)(例如对乙酰氨基酚)。应理解，当存在于药物组合物中时，所述阿片样物质可为其盐形式。例如，所述药物组合物包含至少一个延长释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合，和延长释放组分。所述药物组合物也可包含至少一个立即释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合。本文公开的组合物经调配以在口服给药后约第一小时内递送治疗浓度的羟考酮和对乙酰氨基酚，且在一段延长的时间内(例如10-12小时)保持治疗浓度的羟考酮和对乙酰氨基酚。
这里公开的内容还提供胃滞留的延长释放组合物，其包含至少一种阿片样物质(例如羟考酮)和至少一种其他(API)(例如对乙酰氨基酚)，优选在上胃肠道中被吸收。通常，胃滞留的延长释放组合物包含至少一个延长释放部分。所述延长释放部分可包含至少一种阿片样物质、至少一种API，或其组合。本文公开的胃滞留的延长释放组合物可还包含至少一个立即释放部分。所述立即释放部分可包含至少一种阿片样物质(例如羟考酮)，至少一种其他API(例如对乙酰氨基酚)，或其组合。
(a)活性物质
本文公开的组合物包含至少一种阿片样物质和至少一种另外的API，下文会对各物质给出更详细的说明。在一个实施方案中，相同的阿片样物质或阿片样物质的组合存在于所述组合物的至少一个立即释放部分和至少一个延长释放部分两者之中；且相同的API或API的组合存在于所述组合物的至少一个立即释放部分和至少一个延长释放部分两者之中。
(i)阿片样物质
本发明所用的阿片样物质包括紫罂粟碱，阿芬太尼，别隐品碱，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，阿朴啡，苄吗啡，小檗碱，荷包牡丹碱(bicuculine)，必枯辛，贝齐米特，丁丙诺啡，紫堇碱(bulbocaprine)，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，美吡利啶(meperidine)，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，那碎因(narceine)，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，环丁甲羟氢吗啡(nalbuphene)，去甲吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，普鲁米多(Promedol)，丙哌利定，丙氧芬，舒芬太尼，他喷他多，替利定，曲马多，和前述任一物质的药用盐。
在多个实施方案中，所述延长释放剂型可包含一种、两种、三种、四种，或多于四种阿片样物质。在另一实施方案中，所述阿片样物质选自氢可酮，羟考酮，曲马多，可待因，和前述任一物质的药用盐。在又一实施方案中，阿片样物质选自紫罂粟碱，阿芬太尼，别隐品碱，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，阿朴啡，苄吗啡，小檗碱，荷包牡丹碱(bicuculine)，必枯辛，贝齐米特，丁丙诺啡，紫堇碱(bulbocaprine)，布托啡诺，氯尼他秦，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，美吡利啶(meperidine)，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，那碎因(narceine)，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，环丁甲羟氢吗啡(nalbuphene)，去甲吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，普鲁米多(Promedol)，丙哌利定，丙氧芬，舒芬太尼，他喷他多，替利定，和前述任一物质的药用盐。在一个实施方案中，所述延长释放剂型包含一种阿片样物质。在另一实施方案中，所述剂型包含羟考酮。
在一个实施方案中，所述组合物可包含约1.0mg至约500mg的所述阿片样物质。在另一实施方案中，所述组合物可包含约1.4mg至约400mg的所述阿片样物质。在又一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约5mg至约300mg。在再又一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约4mg至约30mg。在另一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约30mg至约60mg。在又一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约60mg至约120mg。在一个替代性实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约120mg至约300mg。在多个实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量可为约4mg，4.5mg，5mg，5.5mg，6mg，6.5mg，7mg，7.5mg，8mg，8.5mg，9mg，9.5mg，10mg，11mg，12mg，13mg，14mg，15mg，16mg，17mg，18mg，19mg，20mg，22mg，24mg，26mg，28mg，30mg，32mg，34mg，36mg，38mg，40mg，42mg，44mg，46mg，48mg，50mg，52mg，54mg，56mg，58mg，60mg，62mg，64mg，66mg，68mg，70mg，80mg，90mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，220mg，240mg，260mg，280mg，300mg，320mg，340mg，360mg，380mg，或400mg。在一个实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约7.5mg至约30mg。在另一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约7.5mg至约15mg。在再又一实施方案中，所述组合物中阿片样物质的量的范围可为约15mg至约30mg。
在另外的实施方案中，所述剂型包含羟考酮，和所述药物组合物中存在的羟考酮的总量可以变化且可能变化。在一些实施方案中，所述药物组合物中存在的羟考酮的总量范围可为约2mg至约160mg，约5mg至约75mg，约5mg至约40mg，或约10mg至约30mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中羟考酮的总量范围可为约5mg至约30mg。在另外的实施方案中，所述药物组合物中存在的羟考酮的总量可为约5mg，5.5mg，6.0mg，6.5mg，7.0mg，7.5mg，8.0mg，8.5mg，9.0mg，9.5mg，10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，13mg，13.5mg，14mg，14.5mg，15mg，15.5mg，16mg，16.5mg，17mg，17.5mg，18mg，18.5mg，19mg，19.5mg，20mg，22.5mg，25mg，27.5mg，30mg，32.5mg，35mg，37.5mg，40mg，45mg，50mg，60mg，70mg，80mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，或160mg。在一个实施方案中，所述药物组合物中羟考酮的总量可为约30mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中羟考酮的总量可为约15mg。在再又一实施方案中，所述药物组合物中羟考酮的总量可为约7.5mg。
(ii)其他API
本文公开的组合物也可包含至少一种其他API。通常，其他API优先通过上胃肠道(GIT)吸收。因此，API的最佳吸收可发生在上胃肠道中(即小肠的十二指肠，空肠，和回肠)，而下胃肠道(即大肠的盲肠和结肠)吸收很少或不吸收。
在一些实施方案中，其他API可为非阿片样物质镇痛药。适合的非阿片样物质镇痛药包括对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛)，乙酰水杨酸，双氯芬酸，二氟尼柳，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮洛酸，萘普生，甲灭酸，非那西丁，吡罗昔康，舒林酸和托美汀。在其他实施方案中，所述其他API可为甾体抗炎药例如塞来昔布，地拉考昔，酮洛芬，罗美昔布，美洛昔康，帕瑞考昔，罗非昔布，或伐地考昔。在另一实施方案中，所述其他API可为甾体抗炎药例如阿氯米松，地塞米松，醋酸氟轻松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松，泼尼松龙，或曲安西龙。在另外的实施方案中，所述其他API可为去甲肾上腺素转运体调节剂如他喷他多，三环类抗抑郁药如阿米替林，α-2肾上腺素受体激动剂如可乐定，钙通道阻断剂如尼莫地平，GABAB受体激动剂如巴氯芬，大麻素，NMDA受体拮抗剂，CCK受体拮抗剂，β受体阻滞剂，或5-羟色胺受体拮抗剂。上述任一API的形式可为药学上可接受的盐。在多个实施方案中，所述至少一个延长释放部分可包含一种、两种、三种、四种，或多种APIs。在一个实施方案中，一个延长释放部分可包含一种所述其他API。
所述其他API在胃滞留的延长释放组合物中的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述组合物可包含约1.0mg至约1500mg的所述API。在另一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约100mg至约1000mg。在再又一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约50mg至约500mg。在另一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约10mg至约100mg。在又一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约1.0mg至约10mg。在一个实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约250mg至约1300mg。在另一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约325mg至约650mg。在再又一实施方案中，所述组合物中API的量范围可为约650mg至约1300mg。
在另外的实施方案中，所述剂型包含对乙酰氨基酚，和所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量范围可为约80mg至约1600mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量可为约250mg至约1300mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量可为约300mg至约600mg。在又一实施方案中，所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量可为约325mg至约650mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量可为约150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，275mg，300mg，325mg，350mg，375mg，400mg，425mg，450mg，475mg，500mg，525mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，1000mg，或1300mg。在一个实施方案中，所述药物组合物中的对乙酰氨基酚的总量可为约650mg。在另一实施方案中，所述药物组合物中的对乙酰氨基酚的总量可为约500mg。在又一实施方案中，所述药物组合物中的对乙酰氨基酚的总量可为约325mg。
(b)立即释放部分
本文公开的药物组合物可包含至少一个立即释放部分。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含羟考酮。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含羟考酮和对乙酰氨基酚。
所述药物组合物的至少一个立即释放部分设计为所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API在约一小时内被释放。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约45分钟之内被释放。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约30分钟之内被释放。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约20分钟之内被释放。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约15分钟之内被释放。在一个替代性实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约10分钟之内被释放。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的多于80％，多于90％或基本上全部的所述阿片样物质和/或所述其他API可在少于约5分钟之内被释放。
在一些实施方案中，所述立即释放部分可为所述延长释放部分的一部分，或与所述延长释放部分均匀混合。
(i)阿片样物质
所述组合物的至少一个立即释放部分可包含至少一种阿片样物质。适合的阿片样物质在前文(II)(a)(i)的部分中已详细描述。在一个实施方案中，所述阿片样物质可为可待因或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为氢可酮或其盐。在又一实施方案中，所述阿片样物质可为氢吗啡酮或其盐。在再又一实施方案中，所述阿片样物质可为吗啡或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为羟吗啡酮或其盐。在一个替代性实施方案中，所述阿片样物质可为曲马多或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为羟考酮或其盐。
所述药物组合物的至少一个立即释放部分阿片样物质存在的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约0.4mg至约100mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.25mg至约75mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1mg至约20mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约0.5mg至约10mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约7.5mg至约15mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约15mg至约30mg。在一个替代性实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约30mg至约75mg。在多个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量可为约1.25mg，1.3mg，1.325mg，1.35mg，1.375mg，1.4mg，1.425mg，1.45mg，1.475mg，1.5mg，1.525mg，1.55mg，1.575mg，1.6mg，1.625mg，1.65mg，1.675mg，1.7mg，1.725mg，1.75mg，1.775mg，1.8mg，1.825mg，1.85mg，1.875mg，1.9mg，1.925mg，1.95mg，1.975mg，2.0mg，2.25mg，2.5mg，2.75mg，3.0mg，3.25mg，3.5mg，3.75mg，4.0mg，4.25mg，4.5mg，4.75mg，5.0mg，5.25mg，5.5mg，5.75mg，6.0mg，6.25mg，6.5mg，6.75mg，7.0mg，7.25mg，7.5mg，7.75mg，8.0mg，8.25mg，8.5mg，8.75mg，9.0mg，9.25mg，9.5mg，9.75mg，10.0mg,.0mg，12.0mg，13.0mg，14.0mg，15.0mg，20.0mg，25mg，30mg，35mg或40.0mg。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约2.0mg，例如，约1.25mg，或在另一实例中为约1.875mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约2.0mg至约3.0mg，例如，约2.25mg，或在另一实例中为约约2.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为3mg至约4.0mg，例如约3.75mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为7.0mg至约8.0mg，例如约7.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约5.0mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约4.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约4.0mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约3.75mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约3.5mg。
所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质存在的量可表示为所述药物组合物中阿片样物质总量的百分比(w/w)。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含所述药物组合物中存在的阿片样物质总量的约20％至约40％(w/w)。在某些实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分中存在的阿片样物质相对于所述组合物中阿片样物质存在的总量的百分比可为约20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％或40％(w/w)。在一个实施方案中，相对于所述组合物中阿片样物质存在的总量，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的存在的百分比范围可为约20％至约30％(w/w)。在另一实施方案中，相对于所述药物组合物中存在的阿片样物质总量，所述药物组合物的至少一个立即释放部分中存在的阿片样物质的百分比可为约25％(w/w)。
所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量也可表示为占所述药物组合物的立即释放部分的总重量的百分比(w/w)。在一个实施方案中，立即释放部分中阿片样物质的量范围可为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的约0.2％(w/w)至约20％(w/w)。在另一实施方案中，立即释放部分中阿片样物质的量范围可为该立即释放部分的总重量的约0.5％(w/w)至约5％(w/w)。在多个实施方案中，立即释放部分可包含的阿片样物质的量为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的大约0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2.0％，2.1％，2.2％，2.3％，2.4％，2.5％，2.6％，2.7％，2.8％，2.9％，3.0％，3.25％，3.5％，3.75％，4.0％，4.25％，4.5％，4.75％，5.0％，5.25％，5.5％，5.75％，6.0％，6.25％，6.5％，6.75％，7.0％，7.25％，7.5％，7.75％，8.0％，8.25％，8.5％，8.75％，9.0％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20％(w/w)。在又一实施方案中，立即释放部分中阿片样物质的量可为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的约0.5％(w/w)至约1.0％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分中的阿片样物质可为颗粒的形式，其包含阿片样物质和至少一种赋形剂。因此，所述至少一个立即释放部分可包含阿片样物质的颗粒，其与其他API和任选的赋形剂混合。适当的羟考酮颗粒描述于同时待审的美国申请(申请序列号为13/166,770，提交日为2011年6月22日)中，其通过引用的方式以整体引入本文。所述阿片样物质颗粒可为包衣的或未包衣的。颗粒的平均尺寸或平均直径可变化。通常，颗粒的平均直径范围可为约50微米至约2000微米，约100微米至约1000微米，或约150微米至约200微米。在一个实施方案中，约50％颗粒的最大直径(d50)可为约40微米，50微米，100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。在另一实施方案中，约90％颗粒的最大直径(d90)可为约100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。
在一个实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分中发现的阿片样物质为羟考酮。所述药物组合物的至少一个立即释放部分中羟考酮的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约0.4mg至约100mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1mg至约40mg。在另一实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1mg至约7.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约7.5mg至约15mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约15mg至约40mg。在多个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量可为约1.25mg，1.3mg，1.325mg，1.35mg，1.375mg，1.4mg，1.425mg，1.45mg，1.475mg，1.5mg，1.525mg，1.55mg，1.575mg，1.6mg，1.625mg，1.65mg，1.675mg，1.7mg，1.725mg，1.75mg，1.775mg，1.8mg，1.825mg，1.85mg，1.875mg，1.9mg，1.925mg，1.95mg，1.975mg，2.0mg，2.25mg，2.5mg，2.75mg，3.0mg，3.25mg，3.5mg，3.75mg，4.0mg，4.25mg，4.5mg，4.75mg，5.0mg，5.25mg，5.5mg，5.75mg，6.0mg，6.25mg，6.5mg，6.75mg，7.0mg，7.25mg，7.5mg，7.75mg，8.0mg，8.25mg，8.5mg，8.75mg，9.0mg，9.25mg，9.5mg，9.75mg，10.0mg，11.0mg，12.0mg，12.5mg，13.0mg，14.0mg，15.0mg，17.5mg，20.0mg，22.5mg，25mg，27.5mg，30mg，40.0mg，75mg，或100mg。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约7.0mg至约8.0mg，例如，约7.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量可介于约3.0mg至约4.0mg，例如，约3.75mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的阿片样物质的量范围可为约1.0mg至约2.0mg，例如，约1.875mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1.0mg至约5.0mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1.0mg至约4.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1.0mg至约4.0mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1.0mg至约3.5mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量范围可为约1.0mg至约3.0mg。
所述至少一个立即释放部分中的羟考酮的存在的量可表示为占所述药物组合物中羟考酮的总量的百分比(w/w)。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含所述药物组合物中存在的羟考酮的总量的约20％至约40％(w/w)。在某些实施方案中，相对于羟考酮的总量，所述药物组合物的至少一个立即释放部分存在的羟考酮的百分比可为约20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％或40％(w/w)。在另一实施方案中，相对于所述药物组合物中存在的羟考酮的总量，所述药物组合物的至少一个立即释放部分存在的羟考酮的百分比可为约25％(w/w)。
所述至少一个立即释放部分中羟考酮的量也可表示为占所述药物组合物的立即释放部分的总重量的百分比(w/w)。在一个实施方案中，立即释放部分的羟考酮的量范围可为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的约0.2％(w/w)至约20％(w/w)。在另一实施方案中，立即释放部分的羟考酮的量范围可为该立即释放部分的总重量的约0.5％(w/w)至约5％(w/w)。在多个实施方案中，立即释放部分可包含的羟考酮的量为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的大约0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2.0％，2.1％，2.2％，2.3％，2.4％，2.5％，2.6％，2.7％，2.8％，2.9％，3.0％，3.25％，3.5％，3.75％，4.0％，4.25％，4.5％，4.75％，5.0％，5.25％，5.5％，5.75％，6.0％，6.25％，6.5％，6.75％，7.0％，7.25％，7.5％，7.75％，8.0％，8.25％，8.5％，8.75％，9.0％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20％(w/w)。在又一实施方案中，立即释放部分的羟考酮的量可为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的约0.5％(w/w)至约1.0％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分的羟考酮可为颗粒的形式，该颗粒含有羟考酮和至少一种赋形剂。因此，所述至少一个立即释放部分可包含羟考酮与其他API(例如对乙酰氨基酚)和任选的赋形剂混合的颗粒。适当的羟考酮颗粒描述于同时待审的美国申请(申请序列号为13/166,770，提交日为2011年6月22日)中，其通过引用的方式以整体引入本文。羟考酮颗粒可为包衣的或未包衣的。颗粒的平均尺寸和平均直径可变化。通常，颗粒的平均直径范围可为约50微米至约2000微米，约100微米至约1000微米，或约150微米至约200微米。在一个实施方案中，约50％颗粒的最大直径(d50)可为约40微米，50微米，100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。在另一实施方案中，约90％颗粒的最大直径(d90)可为约100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。
(ii)其他API
所述组合物的至少一个立即释放部分可包含至少一种其他API。可被包括在所述至少一个立即释放部分中的适合的API的实例示于上文的(II)(a)(ii)部分。在一个实施方案中，所述其他API可为乙酰水杨酸或其盐。在另一实施方案中，所述其他API可为双氯芬酸或其盐。在又一实施方案中，所述其他API可为布洛芬或其盐。在再又一实施方案中，所述其他API可为吲哚美辛或其盐。在另一实施方案中，所述其他API可为酮洛芬或其盐。在一个替代性实施方案中，所述其他API可为萘普生或其盐。在另一实施方案中，所述其他API可为吡罗昔康或其盐。在再又一实施方案中，所述其他API可为泼尼松龙或其盐。在一个实施方案中，所述其他API可为对乙酰氨基酚或其盐。
所述至少一个立即释放部分中的其他API的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述立即释放部分可包含约0.5mg至约750mg的所述API。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约50mg至约500mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约25mg至约250mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约150mg至约500mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约0.5mg至约5mg。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约125mg至约650mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约162.5mg至约325mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约325mg至约650mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约100mg至约400mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的API的量范围可为约125mg至约325mg。
所述药物组合物的至少一个立即释放部分中其他API的量可以变化且可能变化。通常，所述至少一个立即释放部分中的其他API存在的量范围可为所述组合物中其他API的总量的约30％至约70％(w/w)。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分中其他API存在的量的范围为所述组合物中API总量的约40％至约60％(w/w)。在多个实施方案中，所述组合物的至少一个立即释放部分可包含所述组合物中API总量的约30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％或70％(w/w)。
所述组合物的立即释放部分中其他API的量范围可为所述组合物的立即释放部分的总重量的约15％至约95％(w/w)。在多个实施方案中，立即释放部分中其他API的量可为该立即释放部分的总重量的约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，82％，84％，86％，88％，90％，92％或95％(w/w)。
在其中所述其他API为对乙酰氨基酚的实施方案中，所述至少一个立即释放部分中对乙酰氨基酚的量的范围可为约40mg至约800mg。在再又一实施方案中，所述药物组合物的至少一个立即释放部分可包含约100mg至约600mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含约150mg至约400mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量范围可为约160mg至约325mg。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量范围可为约100mg至约400mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量范围可为约125mg至约325mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量范围可为约125mg至约400mg。
在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量可为约120mg，125mg，130mg，135mg，140mg，145mg，150mg，155mg，160mg，162.5mg，165mg，170mg，175mg，180mg，185mg，190mg，195mg，200mg，205mg，210mg，215mg，220mg，225mg，230mg，235mg，240mg，245mg，250mg，255mg，260mg，265mg，270mg，275mg，280mg，285mg，290mg，295mg，300mg，305mg，310mg，315mg，320mg，325mg，330mg，335mg，340mg，345mg，350mg，355mg，360mg，365mg，370mg，375mg，380mg，385mg，390mg，395mg，400mg，500mg，520mg，600mg，650mg，700mg，750mg，或780mg。在一个实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含约325mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量可为约250mg。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量可为约162.5mg。在再又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量可为约125mg。
所述药物组合物的至少一个立即释放部分可包含所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量的约40％至约60％(w/w)。所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚的量可为所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量的约40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％或60％(w/w)。在一个实施方案中，相对于所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量，所述至少一个立即释放部分中的对乙酰氨基酚存在的百分比可为约50％(w/w)。
所述药物组合物的立即释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为所述组合物的立即释放部分的总重量的约20％(w/w)至约95％(w/w)。在多个实施方案中，立即释放部分可包含的对乙酰氨基酚的量为该立即释放部分的总重量的大约20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％或95％(w/w)。在一个实施方案中，立即释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为所述药物组合物的立即释放部分的总重量的约70％至约80％(w/w)。
(iii)赋形剂
药物组合物的至少一个立即释放部分还可以包含至少一种赋形剂。适合的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，抗氧化剂，螯合剂，和着色剂。
在一个实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分可以包含至少一种粘合剂。适合的粘合剂包括而不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)，明胶，糖类(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖和乳糖)，聚乙二醇，多元醇，聚乙烯醇，C12-C18脂肪酸醇，蜡，胶质(例如，瓜尔豆胶，阿拉伯树胶，金合欢胶，黄原胶等)，明胶，果胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，乙基纤维素，和羟乙基纤维素等)，聚丙烯酰胺，和聚乙烯噁唑啉酮。在一个实施方案中，药物组合物的立即释放部分中一种或多种粘合剂的量可以为该立即释放部分的总重量的约5％至约10％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的立即释放部分可以包含的至少一种粘合剂的存在量为组合物的该立即释放部分的约5.0％，5.25％，5.5％，5.75％，6.0％，6.25％，6.5％，6.75％，7.0％，7.1％，7.2％，7.3％，7.4％，7.5％，7.6％，7.7％，7.8％，7.9％，8.0％，8.1％，8.2％，8.3％，8.4％，8.5％，8.6％，或8.7％，8.8％，8.9％或9.0％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分可以包含至少一种填充剂。适合的填充剂包括但不限于，微晶纤维素(MCC)，磷酸氢钙，磷酸三钙，碳酸镁，氧化镁，硅酸钙，硅酸镁铝，二氧化硅，二氧化钛，氧化铝，滑石，高岭土，聚乙烯吡咯烷酮，硫酸氢钙，三碱式硫酸钙，淀粉，碳酸钙，碳酸镁，碳水化合物，改性淀粉，乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，和无机化合物。在一个实施方案中，立即释放部分中一种或多种填充剂的量可以为该立即释放部分的总重量的约1.0％至约10.0％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的立即释放部分可以包含的至少一种填充剂的存在量为药物组合物的该立即释放部分的约1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.1％，6.2％，6.3％，6.4％，6.5％,.6.6％，6.7％，6.8％，6.9％，7.0％，7.1％，7.2％，7.3％，7.4％，7.5％，7.6％，7.7％，7.8％，7.9％，8.0％，8.1％，8.2％，8.3％，8.4％，8.5％，8.6％，8.7％，8.8％，8.9％，9.0％，9.1％，9.2％，9.3％，9.4％，9.5％，9.6％，9.7％，9.8％，9.9％或10.0％(w/w)。
在又一实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分还可以包含至少一种崩解剂。崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，海藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，和羧甲基淀粉钠。在一个实施方案中，立即释放部分中崩解剂的量可以为该立即释放部分的总重量的约2.0％至约15.0％(w/w)。在一些实施方案中，立即释放部分中崩解剂的量可以为药物组合物的该立即释放部分的约4.0％，4.2％，4.4％，4.6％，4.8％，5.0％，5.2％，5.4％，5.6％,.5.8％，6.0％，6.2％，6.4％。6.6％，6.8％或7.0％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分还可以包含润滑剂。有用的润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，和氢化植物油(优选由加氢精制的硬脂酸和棕榈酸甘油三酯组成)。润滑剂的存在量范围可以为立即释放部分的总重量的约0.1％至约3.0％(w/w)。在某些实施方案中，至少一个立即释放部分中润滑剂的量可以为该立即释放部分的总重量的约0.25％，0.5％，0.75％，1.0％，1.5％，1.55％，1.6％，1.65％，1.7％，1.75％，1.80％，1.85％，1.90％，1.95％或2.0％(w/w)。
在又一实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分可以包含至少一个抗氧化剂。适合的抗氧化剂包括而不限于，抗坏血酸，柠檬酸，抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁对甲氧酚，2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物，丁基羟基甲苯，异抗坏血酸钠，二氢愈创木酯酸，山梨酸钾，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，山梨酸，抗坏血酸钾，维生素E，4-氯-2,6-二叔丁基苯酚，α-生育酚，和没食子酸丙酯。药物组合物的立即释放部分中抗氧化剂的存在量可以为该立即释放部分的总重量的约0.01％至约4.0％(w/w)，或约0.02％至约0.10％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的立即释放部分中抗氧化剂的存在量可以为该立即释放部分的总重量的约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.10％，0.12％，0.14％，0.16％，0.18％,.0.20％，0.25％，0.50％，0.75％，1.00％，1.50％或2.00％(w/w)。
在又一实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分可以包含至少一种螯合剂。适合的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，N-(羟基-乙基)乙二胺三乙酸，次氨基三乙酸(NIA)，亚乙基-双(氧亚乙基次氨基)四乙酸，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”-三乙酸，1,4,7-三(羧甲基)-10-(2’-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷，1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N’,N”-三乙酸，1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸；二亚乙基三胺-五乙酸(DTPA)，亚乙双半胱氨酸，双(氨基乙硫醇)羧酸，三亚乙基四胺-六乙酸，和1,2-环己二胺-N,N,N’,N’-四乙酸。在一个实施方案中，螯合剂可以为EDTA的钠盐。药物组合物的立即释放部分中螯合剂的存在量可以为该立即释放部分的约0.001％至约0.20％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物的立即释放部分中螯合剂的存在量可以为该立即释放部分的总重量的约0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.10％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％或0.15％(w/w)。
在一个替代实施方案中，药物组合物的至少一个立即释放部分可以包含着色剂。适合的有色添加剂包括但不限于，食品、药品与化妆品颜料(FD&C)，药品与化妆品颜料(D&C)，和外用药品与化妆品颜料(Ext.D&C)。在多个实施方案中，立即释放部分中着色剂的存在量可以为组合物中该立即释放部分的总重量的约2.0％至约5.0％(w/w)。在其他实施方案中，立即释放部分中着色剂的存在量可以为该立即释放部分的总重量的约1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％或5.0％(w/w)。
(c)延长释放部分
本文公开的药物组合物包含至少一个延长释放部分。所述至少一个延长释放部分可包含至少一种阿片样物质例如羟考酮，至少一种其他API例如对乙酰氨基酚，或其组合。所述至少一个延长释放部分还包含至少一个延长释放组分。所述延长释放组分可包含至少一个延长释放聚合物。
所述药物组合物的至少一个延长释放部分设计为经一段延长的时间释放所述活性物质。通常，所述至少一个延长释放部分提供所述阿片样物质例如羟考酮和/或所述API例如对乙酰氨基酚的释放，释放的时间范围为至少约3小时至至少约12小时。在一个实施方案中，所述阿片样物质和/或所述其他API可自所述至少一个延长释放部分释放，其经历的时间为至少约5小时，或其经历的时间为至少约6小时。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分可释放所述阿片样物质和/或所述其他API，其经历的时间为至少约7小时，或其经历的时间为至少约8小时。在再又一实施方案中，所述阿片样物质和/或所述其他API可自所述至少一个延长释放部分释放，其经历的时间为至少约9小时，或其经历的时间为至少约10小时。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分可释放所述阿片样物质和/或所述其他API，其经历的时间为至少约11小时，或其经历的时间为至少约12小时。
(i)阿片样物质
所述药物组合物的至少一个延长释放部分包含至少一种阿片样物质。适合的阿片样物质在前文(II)(a)(i)的部分中已详细描述。在一个实施方案中，所述阿片样物质可为可待因或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为氢可酮或其盐。在又一实施方案中，所述阿片样物质可为氢吗啡酮或其盐。在再又一实施方案中，所述阿片样物质可为吗啡或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为羟吗啡酮或其盐。在一个替代性实施方案中，所述阿片样物质可为曲马多或其盐。在另一实施方案中，所述阿片样物质可为羟考酮或其盐。
所述至少一个延长释放部分中阿片样物质存在的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约1mg至约300mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约3.75mg至约225mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约3.75mg至约120mg。在另一实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含约1mg至约22.5mg的阿片样物质。在另一实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含约1mg至约15mg的阿片样物质。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约22.5mg至约45mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约45mg至约90mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约90mg至约225mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约10mg至约30mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约30mg至约60mg。
在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约22mg至约23mg，例如，约22.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约10mg至约12mg，例如，约11.25mg。
在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约5.625mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约10mg至约12.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约12mg至约18mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约20mg至约25mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约2.5mg至约12.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约3mg至约8mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分包含约5mg至约7mg的阿片样物质。在另一实施方案中，阿片样物质的量可为约5.625mg至约11.25mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约3.75mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约5.625mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约7.5mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约11.25mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约2.0mg至约7.0mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约3.0mg至约7.0mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约4.0mg至约7.0mg。在另一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约4.0mg至约6.5mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约4.5mg至约6.5mg。
在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量可为约1.0mg，1.5mg，2.0mg，2.5mg，3.0mg，3.5mg，3.75mg，4.0mg，4.5mg，5.0mg，5.5mg，5.625mg，6.0mg，6.5mg，7.0mg，7.5mg，8.0mg，8.5mg，9.0mg，9.5mg，10.0mg，10.5mg，11.0mg，11.25mg，11.5mg，12.0mg，12.5mg，13.0mg，13.5mg，14.0mg，14.5mg，15.0mg，15.5mg，16.0mg，16.5mg，17.0mg，17.5mg，18.0mg，18.5mg，19.0mg，19.5mg，20.0mg，22.5mg，或25mg，27.5mg，30mg，35mg，40mg，45mg，或50mg。
所述至少一个延长释放部分中阿片样物质存在的量可表示占所述药物组合物中阿片样物质总量的百分比。在一个实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分包含所述药物组合物中存在的阿片样物质总量的约60％至约80％(w/w)。在某些实施方案中，相对于所述组合物中阿片样物质存在的总量，所述药物组合物的至少一个延长释放部分中阿片样物质的存在的百分比可为约60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％或80％(w/w)。在一个实施方案中，相对于所述药物组合物中阿片样物质存在的总量，所述药物组合物的至少一个延长释放部分中阿片样物质的存在的百分比可为约75％。
所述延长释放部分中阿片样物质的量也可表示为占所述药物组合物的延长释放部分的总重量的百分比。在一个实施方案中，延长释放部分中阿片样物质的量范围可为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约0.3％至约8.0％(w/w)。在多个实施方案中，延长释放部分可包含的阿片样物质的量为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的大约0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2.0％，2.1％，2.2％，2.3％，2.4％，2.5％，2.6％，2.7％，2.8％，2.9％，3.0％，3.1％，3.2％，3.3％，3.4％，3.5％，3.6％，3.7％，3.8％，3.9％或4.0％，4.5％，5％，5.5％，6％，6.5％，7％，7.5％或8％(w/w)。在一个实施方案中，延长释放部分中阿片样物质的量包含所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约0.5％至约2％(w/w)。
在一些实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分的阿片样物质可为颗粒的形式，其包含所述阿片样物质和至少一种赋形剂。因此，所述至少一个延长释放部分可包含阿片样物质与另外的API例如对乙酰氨基酚，和所述延长释放组分，以及任选的赋形剂混合的颗粒，其中另外的API和延长释放组分在本文中详述。适当的羟考酮颗粒描述于同时待审的美国申请(申请序列号为13/166,770，提交日为2011年6月22日)中，其通过引用的方式以整体引入本文。所述阿片样物质颗粒可为包衣的或未包衣的。颗粒的平均尺寸和平均直径可变化。通常，颗粒的平均直径范围可为约50微米至约2000微米，约100微米至约1000微米，或约150微米至约200微米。在一个实施方案中，约50％颗粒的最大直径(d50)可为约40微米，50微米，100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。在另一实施方案中，约90％颗粒的最大直径(d90)可为约100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。
在其中所述阿片样物质为羟考酮的实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量范围可为约1mg至约300mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约3.75mg至约225mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约3.75mg至约120mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中阿片样物质的量范围可为约45mg至约90mg。
在另一实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含约1mg至约22.5mg的羟考酮。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中的量可为约10mg至约30mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约30mg至约60mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约22.5mg至约45mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分包含约5mg至约7mg的羟考酮。在另一实施方案中，羟考酮的量可为约5.625mg至约11.25mg。在另一实施方案中，羟考酮的量可为约10mg至约12.5mg。在另一实施方案中，羟考酮的量可为约12mg至约18mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约20mg至约25mg。在另一实施方案中，羟考酮的量可为约2.0mg至约7.0mg。在另一实施方案中，羟考酮的量可为约3.0mg至约7.0mg。在再又一实施方案中，羟考酮的量可为约4.0mg至约7.0mg。在另一个实施方案中，羟考酮的量可为约4.0mg至约6.5mg。在又一实施方案中，羟考酮的量可为约4.5mg至约6.5mg。
在又一实施方案中，羟考酮的量可为约1.0mg，1.5mg，2.0mg，2.5mg，3.0mg，3.5mg，4.0mg，4.5mg，5.0mg，5.5mg，5.625mg，6.0mg，6.5mg，7.0mg，7.5mg，8.0mg，8.5mg，9.0mg，9.5mg，10.0mg，10.5mg，11.0mg，11.25mg，11.5mg，12.0mg，12.5mg，13.0mg，13.5mg，14.0mg，14.5mg，15.0mg，15.5mg，16.0mg，16.5mg，17.0mg，17.5mg，18.0mg，18.5mg，19.0mg，19.5mg，20.0mg，22.5mg，25mg，27.5mg，30mg，35mg，40mg，45mg，或50mg。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约22mg至约23mg，例如，约22.5mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约10mg至约12mg，例如，约11.25mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中羟考酮的量可为约5mg至约6mg，例如，约5.625mg。
所述至少一个延长释放部分中羟考酮的存在的量可表示为占所述药物组合物中羟考酮的总量的百分比。在一个实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分包含所述药物组合物中存在的羟考酮的总量的约60％至约80％(w/w)。在某些实施方案中，相对于所述组合物中羟考酮的存在的总量，所述药物组合物的至少一个延长释放部分中存在的羟考酮的百分比可为约60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％或80％(w/w)。在一个实施方案中，相对于所述药物组合物中存在的羟考酮的总量，所述药物组合物的至少一个延长释放部分中存在的羟考酮的百分比可为约75％。
所述延长释放部分中羟考酮的量也可表示为占所述药物组合物的延长释放部分的总重量的百分比。在一个实施方案中，延长释放部分中羟考酮的量范围可为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约0.3％至约8.0％(w/w)。在多个实施方案中，延长释放部分可包含的羟考酮的量为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的大约0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2.0％，2.1％，2.2％，2.3％，2.4％，2.5％，2.6％，2.7％，2.8％，2.9％，3.0％，3.1％，3.2％，3.3％，3.4％，3.5％，3.6％，3.7％，3.8％，3.9％或4.0％，4.5％，5％，5.5％，6％，6.5％，7％，7.5％或8％(w/w)。在一个实施方案中，延长释放部分中羟考酮的量包含所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约0.5％至约2％(w/w)。
在一些实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分羟考酮可为颗粒的形式，该颗粒包含羟考酮和至少一种赋形剂。因此，所述至少一个延长释放部分可包含羟考酮与另外的API例如对乙酰氨基酚和延长释放组分以及任选的赋形剂混合的颗粒，所述另外的API和延长释放组分均在下文详述。适当的羟考酮颗粒描述于同时待审的美国申请(申请序列号为13/166,770，提交日为2011年6月22日)中，其通过引用的方式以整体引入本文。羟考酮颗粒可为包衣的或未包衣的。颗粒的平均尺寸和平均直径可变化。通常，颗粒的平均直径范围可为约50微米至约2000微米，约100微米至约1000微米，或约150微米至约200微米。在一个实施方案中，约50％颗粒的最大直径(d50)可为约40微米，50微米，100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。在另一实施方案中，约90％颗粒的最大直径(d90)可为约100微米，150微米，200微米，250微米，300微米，400微米，或500微米。
(ii)其他API
所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含至少一种其他API。所述至少一个延长释放部分中可包括的适合的API的实例示于上文的(I)(a)(ii)部分中。在一个实施方案中，所述其他API可为乙酰水杨酸或其盐。在另一实施方案中，所述API可为双氯芬酸或其盐。在又一实施方案中，所述API可为布洛芬或其盐。在再又一实施方案中，所述API可为吲哚美辛或其盐。在另一实施方案中，所述API可为酮洛芬或其盐。在一个替代性实施方案中，所述API可为萘普生或其盐。在另一实施方案中，所述API可为吡罗昔康或其盐。在再又一实施方案中，所述API可为泼尼松龙或其盐。在一个实施方案中，所述API可为对乙酰氨基酚或其盐。
所述至少一个延长释放部分中其他API的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分可包含约0.5mg至约750mg的所述API。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约50mg至约500mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约25mg至约250mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约150mg至约500mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约0.5mg至约5mg。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约125mg至约650mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约162.5mg至约325mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约325mg至约650mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约100mg至约400mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中API的量范围可为约125mg至约325mg。
所述药物组合物的至少一个延长释放部分中其他API的量可以变化且可能变化，取决于具体的API。通常，所述至少一个延长释放部分中其他API存在的量范围可为所述组合物中其他API的总量的约30％至约70％(w/w)。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分中其他API存在的量范围可为所述组合物中其他API的总量的约40％至约60％(w/w)。在多个实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含所述组合物中其他API的总量的约30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％或70％(w/w)。
延长释放部分中其他API的量也可表示为占所述药物组合物的延长释放部分的总重量的百分比。在多个实施方案中，延长释放部分中其他API的量范围可为所述组合物的延长释放部分的总重量的约10％至约70％(w/w)。在多个实施方案中，延长释放部分中其他API的量可为所述组合物的延长释放部分的总重量的约10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，32％，34％，36％，38％，40％，42％，44％，46％，48％，50％，52％，54％，56％，58％，60％，62％，64％，66％，68％或70％(w/w)。
在其中所述其他API为对乙酰氨基酚的实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为约40mg至约800mg。在再又一实施方案中，所述药物组合物的至少一个延长释放部分可包含约100mg至约600mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分可包含约125mg至约400mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为约160mg至约325mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为约100mg至约400mg。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为约125mg至约325mg。
在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可为约100mg，110mg，120mg，125mg，130mg，135mg，140mg，145mg，150mg，155mg，160mg，162.5mg，165mg，170mg，175mg，180mg，185mg，190mg，195mg，200mg，210mg，220mg，230mg，240mg，250mg，260mg，270mg，280mg，290mg，300mg，310mg，320mg，325mg，330mg，340mg，350mg，360mg，370mg，380mg，390mg，400mg，450mg，500mg，520mg，550mg，600mg，625mg，650mg，700mg，750mg，775mg，780mg，或800mg。在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分包含约325mg的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可为约250mg。在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可为约162.5mg。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可为约125mg。
所述药物组合物中至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可包含所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量的约40％至约60％。所述至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚的量可为所述药物组合物中存在的对乙酰氨基酚的总量的约40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％或60％(w/w)。在一个实施方案中，所述药物组合物中至少一个延长释放部分中对乙酰氨基酚存在的百分比可为所述组合物中对乙酰氨基酚的存在的总量的约50％(w/w)。
所述药物组合物的延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约15％至约60％(w/w)。在多个实施方案中，延长释放部分中可包含的对乙酰氨基酚的量为该延长释放部分总重量的大约15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，32％，35％，37％，40％，42％，45％，47％，50％，52％，55％，57％或60％(w/w)。在一个实施方案中，延长释放部分中对乙酰氨基酚的量范围可为所述药物组合物的延长释放部分的总重量的约20％至约40％(w/w)。
(iii)延长释放组分
所述组合物的延长释放部分也包含延长释放组分。适合的延长释放组分包括聚合物，树脂，水胶体，水凝胶，等等。
在一个实施方案中，延长释放组分可以包含至少一个延长释放聚合物。包括在药物组合物的至少一个延长释放部分中的适合聚合物可以为线性，支化，树枝状，或星型聚合物，和包括合成亲水性聚合物以及半合成和天然存在的亲水性聚合物。聚合物可以为均聚物或共聚物，例如无规共聚物，嵌段共聚物，和接枝共聚物。适合的亲水性聚合物包括但不限于：聚氧化烯烃，特别是聚(氧乙烯)，聚乙二醇和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)共聚物；纤维素聚合物，例如甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素，微晶纤维素，和多糖及其衍生物；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，共聚物及其酯，优选由丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，及其共聚物，与各自其他或与另外的丙烯酸酯物质例如丙烯酸氨基乙酯形成；马来酸酐共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)例如聚丙烯酰胺本身，聚(甲基丙烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(正异丙基-丙烯酰胺)；聚氧化烯烃；聚(烯醇)例如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)例如聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；多元醇例如甘油，聚合甘油(特别是高度支化的聚合甘油)，丙二醇和由一种或多种聚氧化烯烃取代的亚丙基二醇，例如，单-，二-和三-聚乙氧基化甘油，单-和二-聚乙氧基化丙二醇，和单-和二-聚乙氧基化亚丙基二醇；聚乙氧基化山梨醇和聚乙氧基化葡萄糖；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；聚乙烯胺；聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯本身以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等，聚亚胺，例如聚乙烯亚胺；淀粉和基于淀粉的聚合物；聚氨酯水凝胶；甲壳糖；多糖胶质；黄原胶；玉米蛋白；和虫胶，氨化虫胶，虫胶-乙酰基醇，和虫胶硬脂酸正丁酯。聚合物可以单独或组合使用。与单独使用时的其成分相比，某些组合将经常提供更加控制释放的阿片样物质例如羟考酮，和API例如对乙酰氨基酚。适合的组合包括基于纤维素的聚合物与胶质的组合，例如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素与黄原胶的组合，和聚(氧乙烯)与黄原胶的组合。
在一个实施方案中，延长释放聚合物可以为纤维素聚合物，例如如上详述的烷基取代的纤维素衍生物。根据其粘度，一类示例性烷基取代的纤维素包括作为20℃的2％水溶液粘度在约100至约110,000厘泊范围内的那些纤维素。另一类包括作为20℃的1％水溶液粘度在约1,000至约4,000厘泊范围内的那些纤维素。
在一个实施方案中，延长释放聚合物可以为聚氧化烯烃。另一方面，聚氧化烯烃可以为聚氧乙烯。在另一实施方案中，聚氧乙烯的近似分子量可以为500,000道尔顿(Da)至约10,000,000Da或约900,000Da至约7,000,000Da。在再一实施方案中，聚氧乙烯的分子量可以为大约约600,000Da，约700,000Da，约800,000Da，约900,000Da，约1,000,000Da，约2,000,000Da，约3,000,000Da，约4,000,000Da，约5,000,000Da，约6,000,000Da，约7,000,000Da，约8,000,000Da，9,000,000Da，或10,000,000Da。
在另一实施方案中，所述聚氧乙烯可以为任何所需等级的POLYOXTM或其任何组合。通过举例而不受限，POLYOXTM等级可以为WSRN-10，WSRN-80，WSRN-750，WSR205，WSR1105，WSRN-12K，WSRN-60K，WSR-301，WSRCoagulant，WSR-303，WSR-308，WSRN-3000，UCARFLOC聚合物300，UCARFLOC聚合物302，UCARFLOC聚合物304，和UCARFLOC聚合物309。在一个实施方案中，所述聚氧乙烯的平均分子量可以为约100,000Da至约8,000,000Da。在另一实施方案中，所述聚氧乙烯的平均分子量可以为约100,000Da，约200,000Da，约300,000Da，约400,000Da，约500,000Da，约600,000Da，约700,000Da，约800,000Da，约900,000Da，约1,000,000Da，约2,000,000Da，约3,000,000Da，约4,000,000Da，约5,000,000Da，约6,000,000Da，约7,000,000Da，或约8,000,000Da。在再一实施方案中，所述聚氧乙烯的重复的氧乙烯单元(-CH2CH2O-)的平均数目可以为约2,000至约160,000个。在又一实施方案中，所述聚氧乙烯的重复的氧乙烯单元的平均数目可以为约2,275，约4,500，约6,800，约9,100，约14,000，约20,000，约23,000，约45,000，约90,000，约114,000，或约159,000个。
本文公开的延长释放组合物的释放曲线将部分取决于延长释放聚合物的分子量。在某些实施方案中，聚合物具有中等至高的分子量(900,000Da至4,000,000Da)以从组合物经由聚合物扩散出阿片样物质和/或其他活性物质和/或侵蚀聚合物扩散阿片样物质和/或其他活性物质，控制释放阿片样物质例如羟考酮和/或API例如对乙酰氨基酚。适合的聚氧乙烯聚合物的实例为分子量(粘度平均值)为大约约900,000Da至约2,000,000Da的那些聚合物。使用分子量(“MW”)越低的聚氧乙烯，例如1105(900,000MW)，药物的释放速率越高。使用较高分子量的聚氧乙烯(例如N-60K(2,000,000MW)或WSR-301(4,000,000MW)降低药物的释放速率。在本发明的另一实施方案中，利用该分子量的羟丙基甲基纤维素聚合物，使得2％水溶液的粘度比约100,000cps多出约4000cps。
本文中公开的延长释放药物组合物的释放曲线也可以取决于药物组合物中延长释放聚合物的量。通常，所有活性物质的释放速率可以通过增加药物组合物中延长释放聚合物的量而降低。换另一种方式，阿片样物质例如羟考酮，和/或另外的API例如对乙酰氨基酚的释放速率，可以通过增加药物组合物中延长释放聚合物的量而减慢。通过举例而不受限，所有活性物质(例如，对乙酰氨基酚和羟考酮)的释放曲线可以通过增加将1105的量约25重量％的ER部分增加至约35重量％的ER部分而降低。
存在于药物组合物的延长释放部分中延长释放聚合物的量可以变化且可能变化。在一个实施方案中，存在于组合物的延长释放部分中的聚合物可以为组合物中该延长释放部分的总重量的约15％至约70％(w/w)，或约20％至约60％(w/w)，或约25％至约55％(w/w)。在另一实施方案中，药物组合物的延长释放部分中聚合物的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约30％至约50％(w/w)。在又一实施方案中，药物组合物的延长释放部分中聚合物的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约35％至约45％(w/w)。在又一实施方案中，药物组合物的延长释放部分中聚合物的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约30％，35％，40％，45％，50％，55％或60％(w/w)。在一个实施方案中，药物组合物的延长释放部分中聚合物的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约35％(w/w)。在另一实施方案中，药物组合物的延长释放部分中聚合物的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约45％(w/w)。在一个实施方案中，ER层吸取流体时的尺寸比ER层吸取流体之前的尺寸膨胀约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％。在另一实施方案中，ER层在开始流体吸取的约15分钟内吸取流体时的尺寸膨胀时比ER层吸取流体之前的尺寸大至少约25％。在再一实施方案中，ER层在开始流体吸取的约45分钟，50分钟，60分钟，75分钟，或90分钟内吸取流体时的尺寸膨胀比ER层吸取流体之前的尺寸大至少约100％。
(iv)赋形剂
药物组合物的延长释放部分还可以包含至少一种赋形剂。适合的赋形剂包括粘合剂，填充剂，润滑剂，抗氧化剂，螯合剂，和着色剂。
在一个实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含至少一种粘合剂。适合的粘合剂包括而不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)，明胶，糖类(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖和乳糖)，聚乙二醇，多元醇，聚乙烯醇，C12-C18脂肪酸醇，蜡，胶质(例如，瓜尔豆胶，阿拉伯树胶，金合欢胶，黄原胶，等)，明胶，果胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素等)，聚丙烯酰胺，和聚乙烯噁唑啉酮。在一个实施方案中，药物组合物的延长释放部分中粘合剂的量可以为约该延长释放部分的约0.5％至约8.0％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含至少一种粘合剂的存在量为组合物中该延长释放部分的约0.5％，1.0％，1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，或6.0％，6.5％，7.0％，7.5％或8.0％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物的至少一个延长释放部分可以包含至少一种填充剂。适合的填充剂包括但不限于，微晶纤维素(MCC)，磷酸氢钙，磷酸三钙，碳酸镁，氧化镁，硅酸钙，硅酸镁铝，二氧化硅，二氧化钛，氧化铝，滑石，高岭土，聚乙烯吡咯烷酮，硫酸氢钙，三碱式硫酸钙，淀粉，碳酸钙，碳酸镁，碳水化合物，改性淀粉，乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，和无机化合物。在一个实施方案中，延长释放部分中填充剂的量可以为该延长释放部分的总重量的约2％至约50％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含至少一种填充剂的存在量为组合物中该延长释放部分的约2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％或50％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物的延长释放部分还可以包含润滑剂。有用的润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，和氢化植物油(优选由加氢精制的硬脂酸和棕榈酸甘油三酯组成)。润滑剂的存在量范围可以为延长释放部分的总重量的约0.1％至约3.0％(w/w)。在某些实施方案中，延长释放部分中润滑剂的量可以为组合物中该延长释放部分的总重量的约0.25％，0.5％，0.75％，1.0％，1.5％，1.75％，1.80％，1.85％，1.90％或2.0％(w/w)。
在又一实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含至少一种抗氧化剂。适合的抗氧化剂包括而不限于，抗坏血酸，柠檬酸，抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁对甲氧酚，2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物，丁基羟基甲苯，异抗坏血酸钠，二氢愈创木脂酸，山梨酸钾，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，山梨酸，抗坏血酸钾，维生素E，4-氯-2,6-二叔丁基苯酚，α-生育酚，和没食子酸丙酯。药物组合物的延长释放部分中抗氧化剂的存在量可以为约0.01％至约4.0％(w/w)，或约0.02％至约0.10％(w/w)。在多个实施方案中，药物组合物的延长释放部分中抗氧化剂的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.10％，0.12％，0.14％，0.16％，0.18％。0.20％，0.25％，0.50％，0.75％，1.00％，1.50％或2.00％(w/w)。
在又一实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含至少一种螯合剂。适合的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，N-(羟基-乙基)乙二胺三乙酸，次氨基三乙酸(NIA)，亚乙基-双(氧亚乙基次氨基)四乙酸，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”-三乙酸，1,4,7-三(羧甲基)-10-(2’-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷，1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N’,N”-三乙酸，1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸；二亚乙基三胺-五乙酸(DTPA)，亚乙双半胱氨酸，双(氨基乙硫醇)羧酸，三亚乙基四胺-六乙酸，和1,2-环己二胺-N,N,N’,N’-四乙酸。在一个实施方案中，螯合剂可以为EDTA的钠盐。药物组合物的延长释放部分中螯合剂的存在量可以为该延长释放部分的约0.001％至约0.20％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物的延长释放部分中螯合剂的存在量可以为该延长释放部分的总重量的约0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.10％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％或0.15％(w/w)。
在一个替代实施方案中，药物组合物的延长释放部分可以包含着色剂。适合的有色添加剂包括但不限于，食品、药品与化妆品颜料(FD&C)，药品与化妆品颜料(D&C)，和外用药品与化妆品颜料(Ext.D&C)。在多个实施方案中，延长释放部分中着色剂的存在量可以为组合物中该延长释放部分的约2.0％至约5.0％(w/w)。在其他实施方案中，延长释放部分中着色剂的存在量可以为该延长释放部分的约1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％或5.0％(w/w)。
(d)所述药物组合物的剂型
(i)物理性质
本文公开的药物组合物的物理形式可以变化且可能变化。通常，所述药物组合物为固体剂型，其包含至少一个延长释放部分及任选的一个立即释放部分。适合的固体剂型包括片剂，小胶囊，胶囊，胶囊化珠粒(encapsulatedbeads)和软胶囊(gelcaps)。片剂的非限制性种类包括包衣的片剂，未包衣的片剂，双层片剂，多颗粒片剂，整体(monolithic)片剂，基质片剂，压制片剂，和模制片剂。胶囊的非限制性类型包括硬胶囊和多层胶囊。
在一个实施方案中，所述剂型可为胶囊。适合的硬胶囊的非限制性实例包括硬淀粉胶囊，硬明胶胶囊，硬纤维素胶囊，和水凝胶胶囊。在一个实例中，胶囊的核心可包含所述至少一个延长释放部分和胶囊的壳可包含所述组合物的至少一个立即释放部分。在另一实例中，胶囊的核心可包含一个延长释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚和延长释放组分，和胶囊的壳可包含所述组合物的一个立即释放部分，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚。在另一实例中，胶囊的核心可包含两个延长释放部分，其各包含延长释放组分和羟考酮或对乙酰氨基酚之一，和胶囊的壳可包含所述组合物的两个立即释放部分，其各包含羟考酮和对乙酰氨基酚之一。在再又一实施方案中，所述剂型可为持续释放胶囊，其包含羟考酮或对乙酰氨基酚，且展示出立即释放和/或延长释放性质。在又一实施方案中，所述剂型可为延迟释放胶囊，其包含羟考酮和/或对乙酰氨基酚，且展示出立即释放和/或延长释放性质。胶囊可包含包衣。在一个实施方案中，所述胶囊可包含肠溶性包衣。
在另一实施方案中，所述剂型可为片剂，其包含至少一个延长释放部分和至少一个立即释放部分。所述至少一个立即释放部分可邻近、毗连或围绕所述至少一个延长释放部分。在一个实施方案中，所述剂型可为包含一个含有羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放层和一个含有羟考酮和对乙酰氨基酚的立即释放层的双层片剂。双层片剂可包含包衣。在另一实施方案中，所述剂型可为多层片剂，其包含两个延长释放部分，其各包含羟考酮和对乙酰氨基酚之一，和一个立即释放部分，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚两者。在又一实施方案中，所述剂型可为多层片剂，其包含两个延长释放部分，其各包含羟考酮和对乙酰氨基酚之一，和两个立即释放部分，其各包含羟考酮和对乙酰氨基酚之一。在再又一实施方案中，所述剂型可为持续释放片剂，其包含羟考酮和/或对乙酰氨基酚，且展示出立即释放和/或延长释放性质。在又一实施方案中，所述剂型可为延迟释放片剂，其包含羟考酮和/或对乙酰氨基酚，且展示出立即释放和/或延长释放性质。双层片剂可包含包衣。在一个实施方案中，所述双层片剂可包含肠溶性包衣。
在某些实施方案中，所述片剂可具有的脆度不大于约0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.7％或1.0％。在另一实施方案中，所述片剂可具有的脆度大于0但少于约1.0％，大于0但少于约0.5％，大于0但少于约0.3％或大于0但少于约0.2％。在再又一实施方案中，所述片剂可具有的脆度为0。
在另一实施方案中，所述片剂可具有的硬度至少约10千克力(Kilopond或kilopons)(kp)。在一些实施方案中，所述片剂可具有的硬度约9kp至约25kp，或约12kp至约20kp。在另外的实施方案中，所述片剂可具有的硬度约11kp，12kp，13kp，14kp，15kp，16kp，17kp，18kp，19kp，或20kp。
在另外的实施方案中，所述片剂可具有的含量均一度为约85至约115重量％或约90至约110重量％，或约95至约105重量％。在其他实施方案中，所述含量均一度可具有的相对标准偏差(RSD)等于或少于约3.5％，3.0％，2.5％，2.0％，1.5％，1.0％或0.5％。
本文公开的药物组合物包括一或多个剂型，其设计为达到活性成分的治疗浓度。因此，在一些实施方案中，治疗有效剂量的所述药物组合物可包含一个剂型。在其他实施方案中，治疗有效剂量的所述药物组合物可包含两个剂型。在另外的实施方案中，治疗有效剂量的所述药物组合物可包含三个或更多剂型。
在其他的实施方案中，在给药至患者或浸入流体之前，所述药物组合物可具有(i)长度为大约18mm，18.01mm，18.02mm，18.03mm，18.04mm，18.05mm，18.06mm，18.07mm，18.08mm，18.09mm，18.1mm，18.11mm，18.12mm，18.13mm，18.14mm，18.15mm，18.16mm，18.17mm，18.18mm，18.19mm，18.2mm，18.21mm，18.22mm，18.23mm，18.24mm，18.25mm，18.26mm，18.27mm，18.28mm，18.29mm，18.3mm，18.31mm，18.32mm，18.33mm，18.34mm，18.35mm，18.36mm，18.37mm，18.38mm，18.39mm，18.4mm，18.41mm，18.42mm，18.43mm，18.44mm，18.45mm，18.46mm，18.47mm，18.48mm，18.49mm，18.5mm，18.51mm，18.52mm，18.53mm，18.54mm，18.55mm，18.56mm，18.57mm，18.58mm，18.59mm，18.6mm，18.61mm，18.62mm，18.63mm，18.64mm，18.65mm，18.66mm，18.67mm，18.68mm，18.69mm，18.7mm，18.71mm，18.72mm，18.73mm，18.74mm，18.75mm，18.76mm，18.77mm，18.78mm，18.79mm，18.8mm，18.81mm，18.82mm，18.83mm，18.84mm，18.85mm，18.86mm，18.87mm，18.88mm，18.89mm，18.9mm，18.91mm，18.92mm，18.93mm，18.94mm，18.95mm，18.96mm，18.97mm，18.98mm，18.99mm，19mm，19.01mm，19.02mm，19.03mm，19.04mm，19.05mm，19.06mm，19.07mm，19.08mm，19.09mm，19.1mm，19.11mm，19.12mm，19.13mm，19.14mm，19.15mm，19.16mm，19.17mm，19.18mm，19.19mm，19.2mm，19.21mm，19.22mm，19.23mm，19.24mm，19.25mm，19.26mm，19.27mm，19.28mm，19.29mm，19.3mm，19.31mm，19.32mm，19.33mm，19.34mm，19.35mm，19.36mm，19.37mm，19.38mm，19.39mm，19.4mm，19.41mm，19.42mm，19.43mm，19.44mm，19.45mm，19.46mm，19.47mm，19.48mm，19.49mm，19.5mm，19.51mm，19.52mm，19.53mm，19.54mm，19.55mm，19.56mm，19.57mm，19.58mm，19.59mm，19.6mm，19.61mm，19.62mm，19.63mm，19.64mm，19.65mm，19.66mm，19.67mm，19.68mm，19.69mm，19.7mm，19.71mm，19.72mm，19.73mm，19.74mm，19.75mm，19.76mm，19.77mm，19.78mm，19.79mm，19.8mm，19.81mm，19.82mm，19.83mm，19.84mm，19.85mm，19.86mm，19.87mm，19.88mm，19.89mm，19.9mm，19.91mm，19.92mm，19.93mm，19.94mm，19.95mm，19.96mm，19.97mm，19.98mm，19.99mm，或20mm，其为对长轴进行的测量，(ii)宽度为大约11mm，11.01mm，11.02mm，11.03mm，11.04mm，11.05mm，11.06mm，11.07mm，11.08mm，11.09mm，11.1mm，11.11mm，11.12mm，11.13mm，11.14mm，11.15mm，11.16mm，11.17mm，11.18mm，11.19mm，11.2mm，11.21mm，11.22mm，11.23mm，11.24mm，11.25mm，11.26mm，11.27mm，11.28mm，11.29mm，11.3mm，11.31mm，11.32mm，11.33mm，11.34mm，11.35mm，11.36mm，11.37mm，11.38mm，11.39mm，11.4mm，11.41mm，11.42mm，11.43mm，11.44mm，11.45mm，11.46mm，11.47mm，11.48mm，11.49mm，11.5mm，11.51mm，11.52mm，11.53mm，11.54mm，11.55mm，11.56mm，11.57mm，11.58mm，11.59mm，11.6mm，11.61mm，11.62mm，11.63mm，11.64mm，11.65mm，11.66mm，11.67mm，11.68mm，11.69mm，11.7mm，11.71mm，11.72mm，11.73mm，11.74mm，11.75mm，11.76mm，11.77mm，11.78mm，11.79mm，11.8mm，11.81mm，11.82mm，11.83mm，11.84mm，11.85mm，11.86mm，11.87mm，11.88mm，11.89mm，11.9mm，11.91mm，11.92mm，11.93mm，11.94mm，11.95mm，11.96mm，11.97mm，11.98mm，11.99mm，12mm，12.01mm，12.02mm，12.03mm，12.04mm，12.05mm，12.06mm，12.07mm，12.08mm，12.09mm，12.1mm，12.11mm，12.12mm，12.13mm，12.14mm，12.15mm，12.16mm，12.17mm，12.18mm，12.19mm，12.2mm，12.21mm，12.22mm，12.23mm，12.24mm，12.25mm，12.26mm，12.27mm，12.28mm，12.29mm，12.3mm，12.31mm，12.32mm，12.33mm，12.34mm，12.35mm，12.36mm，12.37mm，12.38mm，12.39mm，12.4mm，12.41mm，12.42mm，12.43mm，12.44mm，12.45mm，12.46mm，12.47mm，12.48mm，12.49mm，12.5mm，12.51mm，12.52mm，12.53mm，12.54mm，12.55mm，12.56mm，12.57mm，12.58mm，12.59mm，12.6mm，12.61mm，12.62mm，12.63mm，12.64mm，12.65mm，12.66mm，12.67mm，12.68mm，12.69mm，12.7mm，12.71mm，12.72mm，12.73mm，12.74mm，12.75mm，12.76mm，12.77mm，12.78mm，12.79mm，12.8mm，12.81mm，12.82mm，12.83mm，12.84mm，12.85mm，12.86mm，12.87mm，12.88mm，12.89mm，12.9mm，12.91mm，12.92mm，12.93mm，12.94mm，12.95mm，12.96mm，12.97mm，12.98mm，12.99mm，或13mm，和(iii)高度或厚度为大约5mm，5.01mm，5.02mm，5.03mm，5.04mm，5.05mm，5.06mm，5.07mm，5.08mm，5.09mm，5.1mm，5.11mm，5.12mm，5.13mm，5.14mm，5.15mm，5.16mm，5.17mm，5.18mm，5.19mm，5.2mm，5.21mm，5.22mm，5.23mm，5.24mm，5.25mm，5.26mm，5.27mm，5.28mm，5.29mm，5.3mm，5.31mm，5.32mm，5.33mm，5.34mm，5.35mm，5.36mm，5.37mm，5.38mm，5.39mm，5.4mm，5.41mm，5.42mm，5.43mm，5.44mm，5.45mm，5.46mm，5.47mm，5.48mm，5.49mm，5.5mm，5.51mm，5.52mm，5.53mm，5.54mm，5.55mm，5.56mm，5.57mm，5.58mm，5.59mm，5.6mm，5.61mm，5.62mm，5.63mm，5.64mm，5.65mm，5.66mm，5.67mm，5.68mm，5.69mm，5.7mm，5.71mm，5.72mm，5.73mm，5.74mm，5.75mm，5.76mm，5.77mm，5.78mm，5.79mm，5.8mm，5.81mm，5.82mm，5.83mm，5.84mm，5.85mm，5.86mm，5.87mm，5.88mm，5.89mm，5.9mm，5.91mm，5.92mm，5.93mm，5.94mm，5.95mm，5.96mm，5.97mm，5.98mm，5.99mm，或6mm。在又一实施方案中，所述药物组合物可具有(i)长度为大约19.1mm，19.11mm，19.12mm，19.13mm，19.14mm，19.15mm，19.16mm，19.17mm，19.18mm，19.19mm，19.2mm，19.21mm，19.22mm，19.23mm，19.24mm，19.25mm，19.26mm，19.27mm，19.28mm，19.29mm，或19.3mm，其为对长轴进行的测量，(ii)宽度为大约12.4mm，12.41mm，12.42mm，12.43mm，12.44mm，12.45mm，12.46mm，12.47mm，12.48mm，12.49mm，或12.5mm，和(iii)高度或厚度为大约5.6mm，5.61mm，5.62mm，5.63mm，5.64mm，5.65mm，5.66mm，5.67mm，5.68mm，5.69mm，5.7mm，5.71mm，5.72mm，5.73mm，5.74mm，5.75mm，5.76mm，5.77mm，5.78mm，5.79mm，或5.8mm。
在另外的实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约5分钟之内)膨胀至具有(i)长度为约18.5mm，18.6mm，18.7mm，18.8mm，18.9mm，19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，或21mm；和(ii)宽度为约11mm，11.1mm，11.2mm，11.3mm，11.4mm，11.5mm，11.6mm，11.7mm，11.8mm，11.9mm，12mm，12.1mm，12.2mm，12.3mm，12.4mm，12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，或14mm。在其他实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约10分钟至约15分钟之内)膨胀至(i)长度为约18.5mm，18.6mm，18.7mm，18.8mm，18.9mm，19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，21mm，21.1mm，21.2mm，21.3mm，21.4mm，21.5mm，21.6mm，21.7mm，21.8mm，21.9mm，或22mm；和(ii)宽度为约11mm，11.1mm，11.2mm，11.3mm，11.4mm，11.5mm，11.6mm，11.7mm，11.8mm，11.9mm，12mm，12.1mm，12.2mm，12.3mm，12.4mm，12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，14mm，14.1mm，14.2mm，14.3mm，14.4mm，14.5mm，14.6mm，14.7mm，14.8mm，14.9mm，或15mm。在其他的实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约20分钟至约25分钟之内)膨胀至(i)长度为约19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，21mm，21.1mm，21.2mm，21.3mm，21.4mm，21.5mm，21.6mm，21.7mm，21.8mm，21.9mm，22mm，22.1mm，22.2mm，22.3mm，22.4mm，或22.5mm；和(ii)宽度为约12mm，12.1mm，12.2mm，12.3mm，12.4mm，12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，14mm，14.1mm，14.2mm，14.3mm，14.4mm，14.5mm，14.6mm，14.7mm，14.8mm，14.9mm，或15mm。在另外的实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约30分钟至约35分钟之内)膨胀至(i)长度为约19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，21mm，21.1mm，21.2mm，21.3mm，21.4mm，21.5mm，21.6mm，21.7mm，21.8mm，21.9mm，22mm，22.1mm，22.2mm，22.3mm，22.4mm，22.5mm，22.6mm，22.7mm，22.8mm，22.9mm，或23mm；和(ii)宽度为约12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，14mm，14.1mm，14.2mm，14.3mm，14.4mm，14.5mm，14.6mm，14.7mm，14.8mm，14.9mm，或15mm。在其他的实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约50分钟至约55分钟之内)膨胀至(i)长度为约18mm，18.1mm，18.2mm，18.3mm，18.4mm，18.5mm，18.6mm，18.7mm，18.8mm，18.9mm，19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，21mm，21.1mm，21.2mm，21.3mm，21.4mm，21.5mm，21.6mm，21.7mm，21.8mm，21.9mm，22mm，22.1mm，22.2mm，22.3mm，22.4mm，22.5mm，22.6mm，22.7mm，22.8mm，22.9mm，23mm，23.1mm，23.2mm，23.3mm，23.4mm，或23.5；(ii)宽度为约11.5mm，11.6mm，11.7mm，11.8mm，11.9mm，12mm，12.1mm，12.2mm，12.3mm，12.4mm，12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，14mm，14.1mm，14.2mm，14.3mm，14.4mm，14.5mm，14.6mm，14.7mm，14.8mm，14.9mm，15mm，15.1mm，15.2mm，15.3mm，15.4mm，15.5mm，15.6mm，15.7mm，15.8mm，15.9mm，或16mm；和(iii)高度或厚度为约5.5mm，5.6mm，5.7mm，5.8mm，5.9mm，6mm，6.1mm，6.2mm，6.3mm，6.4mm，6.5mm，6.6mm，6.7mm，6.8mm，6.9mm，或7mm。在又一实施方案中，所述药物组合物可在浸入流体后(浸入流体约60分钟之内)膨胀至(i)长度为约19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，20mm，20.1mm，20.2mm，20.3mm，20.4mm，20.5mm，20.6mm，20.7mm，20.8mm，20.9mm，21mm，21.1mm，21.2mm，21.3mm，21.4mm，21.5mm，21.6mm，21.7mm，21.8mm，21.9mm，22mm，22.1mm，22.2mm，22.3mm，22.4mm，22.5mm，22.6mm，22.7mm，22.8mm，22.9mm，23mm，23.1mm，23.2mm，23.3mm，23.4mm，或23.5；(ii)宽度为约13mm，13.1mm，13.2mm，13.3mm，13.4mm，13.5mm，13.6mm，13.7mm，13.8mm，13.9mm，14mm，14.1mm，14.2mm，14.3mm，14.4mm，14.5mm，14.6mm，14.7mm，14.8mm，14.9mm，15mm，15.1mm，15.2mm，15.3mm，15.4mm，15.5mm，15.6mm，15.7mm，15.8mm，15.9mm，或16mm；和(iii)高度或厚度为约5.5mm，5.6mm，5.7mm，5.8mm，5.9mm，6mm，6.1mm，6.2mm，6.3mm，6.4mm，6.5mm，6.6mm，6.7mm，6.8mm，6.9mm，或7mm。
在又一实施方案中，在浸入流体约10分钟之内所述药物组合物的长度增加了约4％，4.25％，4.5％，4.75％，5％，5.25％，5.5％，5.75％，6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％或13％。在再又一实施方案中，在浸入流体约15分钟之内所述药物组合物的长度增加了约5％，5.25％，5.5％，5.75％，6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％或15％。在又一实施方案中，在浸入流体约20分钟之内所述药物组合物的长度增加了约5％，5.25％，5.5％，5.75％，6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％或15％。在另一实施方案中，在浸入流体约30分钟之内所述药物组合物的长度增加了约7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％或18％。在另一实施方案中，在浸入流体约45分钟之内所述药物组合物的长度增加了约8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％或19％。在又一实施方案中，在浸入流体约55分钟之内所述药物组合物的长度增加了约8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％或19％。在再又一实施方案中，在浸入流体约60分钟之内所述药物组合物的长度增加了约8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％，19％，19.25％，19.5％，19.75％或20％。
在另一实施方案中，在浸入流体约10分钟之内所述药物组合物的宽度增加了约6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％或15％。在再又一实施方案中，在浸入流体约15分钟之内，所述药物组合物的宽度增加了约6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％或18％。在又一实施方案中，在浸入流体约20分钟之内，所述药物组合物的宽度增加了约6％，6.25％，6.5％，6.75％，7％，7.25％，7.5％，7.75％，8％，8.25％，8.5％，8.75％，9％，9.25％，9.5％，9.75％，10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％或18％。在另一实施方案中，在浸入流体约30分钟之内所述药物组合物的宽度增加了约10％，10.25％，10.5％，10.75％，11％，11.25％，11.5％，11.75％，12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％，19％，19.25％，19.5％，19.75％，20％，20.25％，20.5％，20.75％，21％，21.25％，21.5％，21.75％，22％，22.25％，22.5％，22.75％，23％，23.25％，23.5％，23.75％或24％。在另一实施方案中，在浸入流体约45分钟之内所述药物组合物的宽度增加了约12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％，19％，19.25％，19.5％，19.75％，20％，20.25％，20.5％，20.75％，21％，21.25％，21.5％，21.75％，22％，22.25％，22.5％，22.75％，23％，23.25％，23.5％，23.75％，24％，24.25％，24.5％，24.75％或25％。在又一实施方案中，在浸入流体约55分钟之内所述药物组合物的宽度增加了约12％，12.25％，12.5％，12.75％，13％，13.25％，13.5％，13.75％，14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％，19％，19.25％，19.5％，19.75％，20.25％，20.5％，20.75％，21％，21.25％，21.5％，21.75％，22％，22.25％，22.5％，22.75％，23％，23.25％，23.5％，23.75％，24％，24.25％，24.5％，24.75％或25％。在再又一实施方案中，在浸入流体约60分钟之内所述药物组合物的宽度增加了约14％，14.25％，14.5％，14.75％，15％，15.25％，15.5％，15.75％，16％，16.25％，16.5％，16.75％，17％，17.25％，17.5％，17.75％，18％，18.25％，18.5％，18.75％，19％，19.25％，19.5％，19.75％，20％，20.25％，20.5％，20.75％，21％，21.25％，21.5％，21.75％，22％，22.25％，22.5％，22.75％，23％，23.25％，23.5％，23.75％，24％，24.25％，24.5％，24.75％，25％，25.25％，25.5％，25.75％或26％。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可具有胃滞留性质。所述组合物的胃滞留性质可为由于所述组合物的物理性质和/或所述阿片样物质的释放的组合而产生。在一个实施方案中，含阿片样物质的延长释放组合物的胃滞留性质通过聚合物的使用提供。在一个实施方案中，含阿片样物质的延长释放组合物包含胃滞留聚合物的量为约1％至约99％。在另一实施方案中，含阿片样物质的延长释放组合物包含胃滞留聚合物的量为约10％至约80％。在又一实施方案中，含阿片样物质的延长释放组合物包含胃滞留聚合物的量为约20％至约60％。在其他实施方案中，含阿片样物质的延长释放组合物包含胃滞留聚合物的量为约1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。
在另一实施方案中，所述组合物可为可溶胀的。也就是说，所述组合物具有足以口服摄取的小尺寸，但所述组合物从胃液吸收水并溶胀至防止其通过幽门的尺寸。此类组合物包含至少一种可溶胀、可膨胀的材料，例如聚合物，树脂，水胶体，水凝胶，等等。在多个实施方案中，给药约30分钟之内所述组合物可溶胀至以下尺寸：原始体积的约110％至约200％。例如，给药30分钟之内所述组合物可溶胀至原始体积的大约115％，且其后可溶胀至原始体积的130％或更多的体积。在其他实施方案中，所述组合物可展示体积增加两倍或更多。另外，所述组合物可在吸收水之后变得润滑，其提供对肠蠕动的抗性，且进一步促进胃滞留。可溶胀材料经一段特定的时间(例如给药间隔)降解或侵蚀使得所述组合物为不再被保留在胃中。在一个实施方案中，ER层浸渗流体后溶胀至以下尺寸：比浸渗流体之前的ER层尺寸增大约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％。在另一实施方案中，在流体浸渗开始约15分钟之内ER层浸渗流体后溶胀至以下尺寸：比浸渗流体之前的ER层尺寸增大至少约25％。在再又一实施方案中，在流体浸渗开始约45分钟，50分钟，60分钟，75分钟，或90分钟之内，ER层浸渗流体后溶胀至以下尺寸：比浸渗流体之前的ER层尺寸增大至少约100％。
在另一实施方案中，所述组合物包含至少一种可溶胀聚合物。例如，所述组合物可包括壳聚糖，甲基纤维素，聚乙酸乙烯酯，纯化的虫胶，聚氧乙烯，聚氧丙烯，或膨胀性聚合薄膜，例如由聚乙酸乙烯酯和虫胶构成的薄膜。在另一实施方案中，所述组合物可在可溶胀的基质中含有聚合物组合。示例性可溶胀基质描述于以下美国专利中：6,723,340，6,340,475，和6,635,280，其公开内容通过引用的方式整体引入本文中。
在再又一实施方案中，所述组合物的形状可能赋予组合物的胃滞留物理性质。例如，所述组合物可具有环状、四面体、螺旋、线圈、平面圆盘、平面多叶状、连续的棒状、片状、卵状、平行四边形或条带状的几何形状，其中所述组合物不能通过幽门括约肌。在一些迭代中，所述组合物折入药学载体(例如明胶胶囊)或通过易溶性(例如明胶)条带保护，使得在载体或条带溶出后，所述组合物在胃中展开。通常，可展开的组合物包含可生物降解的聚合物，使得所述组合物经一段特定的时间(例如给药间隔)被降解和/或尺寸减少。在另一实施方案中，所述组合物的直径大于或等于7.5mm。示例性形状的剂型描述于美国专利6,488,962中，其通过引用的方式整体引入本文中。
在又一实施方案中，所述组合物的粘附性可能赋予组合物的胃滞留物理性质。生物粘膜粘附性组合物结合至胃的表皮细胞表面或粘蛋白，且通过增加所述组合物和生物膜的结合紧密度以及接触时间长度来增加胃滞留时间。生物粘膜粘附组合物一般包含聚卡波菲，卡波普，考来烯胺，壳聚糖，聚合酸，或能够粘附至生物膜的天然或合成的聚合物(例如生物粘附性聚合物)，或能够粘附至胃肠道粘性衬里的天然或合成的聚合物(例如粘膜粘附性聚合物)。示例性粘附性聚合物包括阴离子型聚合物(例如羧甲基纤维素，硫酸软骨素，聚丙烯酸，果胶，鹿角菜胶，壳聚糖，和海藻酸)，阳离子型聚合物(例如聚赖氨酸和聚凝胺)，和中性(例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，和葡聚糖)聚合物。某些亲水性聚合物倾向于吸收大量的水并变得粘稠，因而获得生物粘附性性质。聚合物粘附至粘液或表皮细胞表面，可涉及多种结合机理，包括物理-机械结合和化学结合。物理-机械结合的原因可为粘附性材料插入粘膜的缺口或褶皱中。化学键可为共价键或非共价键(例如离子键、氢键、范德华相互作用等)。此外，某些聚合物可结合至细胞表面的特定受体位点，因而增强胃滞留。例如，某些植物凝集素特定地与粘液或多糖被(glycocalyx)中存在的糖基相互作用。
在再又一实施方案中，所述组合物的密度可能赋予组合物的胃滞留物理性质。在一个迭代中，所述组合物可具有低密度，浮力充足，使得所述组合物浮在胃的内容物上面且在胃中保留较长时间。漂浮组合物可为泡腾的或非泡腾的。泡腾组合物一般包含用可溶胀聚合物制备的基质和泡腾组分。例如，泡腾组分可为碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钙)，有机酸(例如柠檬酸、酒石酸)，或其任意组合。泡腾组分也可为内部真空或充入空气、惰性气体或在体温气化的液体的漂浮隔室。漂浮性一般通过产生气泡而获得。通过有机溶剂的挥发或通过碳酸盐-碳酸氢盐与有机酸的泡腾反应，可将气体引入漂浮隔室中。基质可制备为使得当达到胃中时，由于胃内容物的酸性而释放出二氧化碳，且二氧化碳被捕获在凝胶化的基质中。这保持了所述组合物的浮力，使其漂浮。在另一实施方案中，所述组合物也可含有表现出漂浮性质的聚合物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，交聚维酮，羧甲基纤维素钠，或乙基纤维素。在另一实施方案中，所述组合物可包含具有空心、可变形单元的装置，所述可变形单元由塌陷形式变为膨大形式，或相反。所述单元通过壳体支持，所述壳体在内部通过压力敏感性可移动性囊划分为两个隔室。第一隔室包含所述治疗药物，第二隔室包含可挥发性液体(例如环戊烷，醚)，其在体温时气化，并赋予系统以浮力。所述系统也包含生物腐蚀性填充剂，以有助于其从体内排出。该两种隔室系统的其他实施方案公开于美国专利3,901,232和3,786,813中，其通过引用的方式并入。在再又一实施方案中，所述组合物可含有空心的微球(microspheres或microballoons)，其使得所述组合物漂浮。所述组合物也可包含漂浮的微小颗粒例如聚丙烯泡沫，Eudragit，乙基纤维素，或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
非泡腾组合物含有高水平的一或多个凝胶形成性、高度可溶胀性、纤维质水胶体。接触胃的内容物后，这些水胶体发生水化，形成胶体状凝胶屏障，其中通过膨胀的水胶体储存空气，使得该组合物具有浮力。在另一迭代中，所述组合物的密度可大于正常胃的内容物的密度，使得该组合物下沉至胃的底部(即胃窦(antrum))，并在此处陷入胃窦的褶皱中，抵御胃壁的蠕动性波动。在另一迭代中，所述组合物的密度大于或等于1.3g/mL。
在一个实施方案中，由于延长释放聚合物的存在(所述聚合物从胃的内容物吸收水且溶胀或膨胀至不能通过幽门括约肌的尺寸)，所述组合物保留在胃中。结果是，所述阿片样物质和所述其他API在胃中缓慢地从所述组合物释放和在上胃肠道被吸收。
在再又一实施方案中，使得产生胃滞留的所述组合物的物理性质可为所述组合物的物理尺寸。也就是说，所述组合物可具有足够小的尺寸，使得能够在口腔中摄食并进入胃中，但其尺寸也足够大，使得足以防止通过幽门括约肌进入小肠。在一些其中所述组合物为人类设计的实施方案中，所述组合物的长度(或直径)可为多于约7mm，8mm，9mm，或10mm。在其他其中所述组合物为人类设计的实施方案中，所述组合物的长度(或直径)可为多于约11mm，12mm，或13mm，14mm，15mm，16mm，17mm，18mm，19mm，20mm或更长。在其他的实施方案中，所述组合物可具有(i)长度为大约19mm，19.1mm，19.2mm，19.3mm，19.4mm，19.5mm，19.6mm，19.7mm，19.8mm，19.9mm，或20mm，其为对长轴进行的测量，(ii)宽度为大约12mm，12.1mm，12.2mm，12.3mm，12.4mm，12.5mm，12.6mm，12.7mm，12.8mm，12.9mm，或13mm，其为对短轴进行的测量，和(iii)高度或厚度为大约5mm，5.1mm，5.2mm，5.3mm，5.4mm，5.5mm，5.6mm，5.7mm，5.8mm，5.9mm，或6mm。在又一实施方案中，所述组合物可具有(i)长度为大约19.1mm，19.11mm，19.12mm，19.13mm，19.14mm，19.15mm，19.16mm，19.17mm，19.18mm，19.19mm，19.2mm，19.21mm，19.22mm，19.23mm，19.24mm，19.25mm，19.26mm，19.27mm，19.28mm，19.29mm，或19.3mm，其为对长轴进行的测量，(ii)宽度为大约12.4mm，12.41mm，12.42mm，12.43mm，12.44mm，12.45mm，12.46mm，12.47mm，12.48mm，12.49mm，或12.5mm，其为对短轴进行的测量，和(iii)高度或厚度为大约5.6mm，5.61mm，5.62mm，5.63mm，5.64mm，5.65mm，5.66mm，5.67mm，5.68mm，5.69mm，5.7mm，5.71mm，5.72mm，5.73mm，5.74mm，5.75mm，5.76mm，5.77mm，5.78mm，5.79mm，或5.8mm。通常，此类组合物设计为降解、破碎或尺寸减少，或在特定的时间间隔(例如给药间隔)崩解，使其可通过幽门瓣或由于胃收缩的清扫波(housekeeperwave)而从胃中排空。
在再又一实施方案中，所述组合物可含有延迟所述组合物通过幽门括约肌的物质。例如，所述组合物可包括三乙醇胺肉豆蔻酸盐或丙胺太林。
(ii)阿片样物质释放
因为阿片样物质(例如羟考酮)降低胃的动力，因此可增加所述剂型的冲蚀时间(由此阻碍药物释放)，如果所述阿片样物质剂量不合理的话。本文所述的胃滞留延长释放组合物经工程改造，使得所述阿片样物质以足以延迟胃排空的速率释放，使得所述组合物保留在胃中更长一段时间(相比于不发生胃滞留的同等组合物)。例如，所述组合物可设计为以使胃排空延迟以下时间的速率释放所述阿片样物质：约15分钟，30分钟，60分钟，90分钟，2.0小时，2.5小时，3.0小时，3.5小时，4.0小时，4.5小时，或5.0小时。所述阿片样物质的释放的速率，可通过选择包括在所述组合物的延长释放部分中的适合的延长释放组分而得到操控。例如，在其中所述延长释放组分为延长释放聚合物的实施方案中，一般选择所述延长释放聚合物以使所述组合物释放所述阿片样物质的速率可以以期望的量延迟胃排空。另外，所述阿片样物质从所述组合物释放的速率可通过选择合适的阿片样物质的比例(所述组合物的至少一个立即释放部分中的阿片样物质和至少一个延长释放部分中的阿片样物质的比例)来调节。例如，至少一个立即释放部分中的阿片样物质和至少一个延长释放部分中的阿片样物质的比例可为约20:80，21:79，22:78，23:77；24:76，25:75，26:74，27:73，28:72，29:71，30:70，31:69，32:68，33:67，34:66，35:65，34:66，35:65，36:64，37:63，38:62，39:61，或40:60。
另外，所述胃滞留延长释放组合物经工程改造，使得以不足以引起任何严重胃肠道不良反应的速率释放所述阿片样物质。胃肠道不良反应包括但不限于：肠动力不足，肠阻塞，假性肠梗阻，腹部膨胀，发胀，便秘，肠道窘迫，严重的肠收缩，结肠痉挛，肠蠕动降低(hypoactivebowel)，和肛门括约肌张力增加。
(iii)总体组合物
认识到对于阿片样物质和另外的API优选的溶出和药代动力学曲线，和阿片样物质和另外的API的药效学效应，如申请人所发现和第一次在本文中所述那样，可以使用上述剂型中的任一种开发显示相同或相似的溶出和药代动力学曲线以及药效学效应的组合物。此外，可以使用其他剂型开发本发明下的组合物，所述组合物实现与本文中公开的组合物相同或相似的溶出，药代动力学，和药效学曲线。例如，在一个实施方案中，可以开发控制释放剂型，其显示药代动力学和药效学参数(例如，Cmax，AUC)，所述参数在80％至125％的本文所述组合物中那些参数的90％的置信区间内。在另一实施方案中，可以开发持续释放剂型，其显示药代动力学和药效学参数，所述参数在80％至125％的本文所述组合物中那些参数的90％的置信区间内。也会开发组合物，其缺少上述特定胃滞留剂型中的一种，但仍实现相同的溶出和药代动力学曲线，并且显示药效学效应。
例如，本文中所述的胃滞留延长释放组合物可以包含阿片样物质例如羟考酮，另外的API例如对乙酰氨基酚，立即释放部分，和胃滞留部分，其中立即释放和胃滞留部分包含填充剂和润滑剂。在一个实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含填充剂的量为约5mg至约500mg。在另一实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含填充剂的量为约20mg至约400mg。在又一实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含填充剂的量为约40mg至约300mg。
在一个实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含润滑剂的量为约0.1mg至约25mg。在另一实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含润滑剂的量为约0.4mg至约15mg。在再一实施方案中，立即释放和胃滞留部分可以各自包含润滑剂的量为约0.7mg至约5mg。另一方面，胃滞留部分还可以包含约0mg至约50mg的泡腾剂，例如碳酸氢盐。
如上所述，不是胃滞留的延长释放组合物也在本文中描述。在一个实施方案中，本文中所述的延长释放组合物可以包含阿片样物质例如羟考酮，另外的API例如对乙酰氨基酚，立即释放部分，和延长释放部分，其中立即释放和延长释放部分包含填充剂的量为约5mg至约500mg和润滑剂的量为约0.1mg至约25mg。延长释放部分可以包含任何适合的延长释放聚合物。在一个实施方案中，延长释放聚合物的存在量为约5mg至约500mg。在另一实施方案中，延长释放聚合物的存在量为约20mg至约400mg。在另一实施方案中，延长释放聚合物的存在量为约40mg至约300mg。
例如，上述的胃滞留(实施例A-I)或持续释放(实施例J-R)剂型的一些示例性制剂如下：
图表A：示例性胃滞留和持续释放剂型
(e)组合物的滥用和防捣碎(tamperresistant)性质
延长释放疼痛药物在管理其慢性疼痛时，通过提供随时间持续释放比立即释放制剂中通常含有的药物量大的量的药物，已提供给患者许多益处。因此，这些剂型(特别是如果这些剂型包含阿片样物质)成为滥用药物者引人注目的目标，所述滥用药物者努力使延长释放制剂失效从而允许整个药物含量的剂型的立即团注(bolusadministration)或“剂量倾卸”。
本文中公开的药物组合物的剂型可以比立即释放产品更加经受得住破碎，研磨，粉碎，或用于制得粉末的其他常用手段。因此，一些实施方案形式防捣碎并且不易于滥用或误用。例如，某些实施方案不可以破碎成粉末并且鼻息。另外，包含延长释放聚合物的一些实施方案不可以破碎，与水溶液混合，和注射(例如，所得混合物变得极其粘，不能有效抽入注射器中)。
例如，本文公开的药物组合物剂型溶出时形成糊状半固体混合物。因此，难以将药物组合物抽入注射器中进行静脉注射。由药物组合物得到的活性药物成分的收率也低(小于20％)。
此外，本文公开的药物组合物的剂型不能容易地进行鼻息。为使滥用药物者成功地鼻息由剂型得到的药物，滥用药物者必须准备破碎的精细研磨粉末状的剂型从而使粉末吸入鼻腔内。但是，本文公开的药物组合物通过吹入(insufflation)形成块状固体，不允许可接受性吸收通过鼻部组织。
本文公开的药物组合物的剂型也不允许由乙醇有意引入滥用药物者的胃中引起的“剂量倾卸”，其加快活性成分从时间释放制剂释放。本文公开的药物组合物抵抗活性成分的加快释放。
另外，本文公开的药物组合物的剂型不允许“游离碱化”。滥用药物者进行成功的游离碱化需要产生无盐形式的活性药物成分。这需要进行物理和化学操作，从其盐释放活性药物成分和从其他基质辅料选择提取。本文公开的药物组合物不能容易地进行控制，从而产生游离碱制剂。
此外，本文中公开的药物组合物的防捣碎性质可以通过增加在药物组合物中使用的延长释放聚合物的平均分子量而增加。在另一实施方案中，本文中公开的药物组合物的防捣碎性质可以通过增加在药物组合物中延长释放聚合物的使用量而增加。
在其他实施方案中，对于本文公开的药物组合物的固体口服剂型，当剂型进行破碎或研磨时将显示羟考酮和对乙酰氨基酚的释放曲线的显著差异。实际上，令人惊讶地，完整的固体口服剂型比进行破碎或研磨的剂型显示两种活性成分的释放速率均高。这表明本文中公开的固体口服剂型进行研磨或破碎时，所述剂型的立即释放部分和延长释放部分组合，所述剂型的延长释放部分中聚合物的水化和膨胀延迟释放立即释放部分中的羟考酮和对乙酰氨基酚，也可延缓释放延长释放部分中的羟考酮和对乙酰氨基酚。因此，来自立即释放部分的研磨或破碎成分与延长释放部分的研磨或破碎成分并入混合物中，将使得药物组合物丧失其立即释放特征。该特征首先可有效拒绝滥用药物者以下目的：将固体口服剂型破碎，从而得到早期起效的镇痛。实际上，当本文公开的剂型进行破碎或研磨时，羟考酮和对乙酰氨基酚的吸收被延迟，从而与当剂型以完整状态摄取时相比延迟了欣快的起效。因此，这成为本文公开的药物组合物的预料不到的防捣碎性质。
也令人惊讶地发现，本文中公开的包含氢可酮和对乙酰氨基酚的延长释放剂型(例如，包含立即释放层和延长释放层的双层片剂)给药至受试者时，当片剂以完整状态给药时相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，对于氢可酮和对乙酰氨基酚的所有AUC量度更高。例如，在一个实施方案中，当受试者以完整状态相对于以破碎或研磨状态摄取片剂时，对于氢可酮和/或对乙酰氨基酚的AUC量度高出约5％至约60％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态相对于以破碎或研磨状态摄取片剂时，对于氢可酮和/或对乙酰氨基酚的AUC量度高出约10％至约50％。在又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于氢可酮和/或对乙酰氨基酚的AUC量度高出约5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)高出约50％，100％，150％，200％，250％，300％，350％，400％，450％，500％，550％，600％，650％，700％，750％，800％，850％，900％，950％或1000％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)将高出约50％至约1000％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)将高出约100％至约900％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-1 小时)将高出约200％至约800％。在又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)高出约300％至约700％。
在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-2小时)高出约50％，100％，150％，200％，250％，300％，350％，400％，450％或500％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-2小时)将高出约50％至约500％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-2小时)将高出约100％至约400％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-2小时)将高出约150％至约300％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-2小时)高出约50％至约250％。
在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-4小时)将高出约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-4小时)将高出约25％至约75％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-8小时)将高出约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％或80％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-8 小时)将高出约10％至约45％。
在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-8小时)高出约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％或80％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-8小时)高出约10％至约45％。
在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-inf)将高出约2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％或50％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-inf)将高出约5％至约40％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-inf)将高出约7％至约30％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-inf)将高出约10％至约30％。
在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-t)将高出约2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％或50％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-t)将高出约2％至约40％。在再又一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-t)将高出约3％至约30％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-t)将高出约4％至约30％。在另一实施方案中，当受试者以完整状态摄取片剂时，相对于以破碎或研磨状态摄取片剂，对于羟考酮和/或对乙酰氨基酚的AUC(0-t)将高出约5％至约20％。
出乎意料地，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，羟考酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax降低了。例如，在一个实施方案中，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，羟考酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax降低了约5％至约70％。在另一实施方案中，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，羟考酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax降低了约10％至约40％。在另一实施方案中，氢可酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax将为约20％至约60％。在再又一实施方案中，当受试者以破碎或研磨状态摄取片剂时，相对于以完整状态摄取片剂，羟考酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax高出约5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，46％，48％，49％或50％。在又一实施方案中，当受试者以破碎或研磨状态摄取片剂时，相对于以完整状态摄取片剂，羟考酮和/或对乙酰氨基酚的Tmax高出约25％，50％，75％，100％，125％，150％，175％，200％，225％，250％，300％或325％。在另一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相比于完整状态，对于羟考酮或对乙酰氨基酚，将片剂给药至受试者产生的平均Tmax至少多出约30分钟。在另一实施方案中，对于羟考酮或对乙酰氨基酚，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相比于完整状态，将片剂给药至受试者产生的平均Tmax至少多出约30分钟，45分钟，60分钟，75分钟，90分钟，105分钟，120分钟，135分钟，或150分钟。
并且，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，对乙酰氨基酚的Cmax更高。例如，在一个实施方案中，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，对乙酰氨基酚的Cmax高出约5％至约50％。在又一实施方案中，当片剂以完整状态给药时，相对于当片剂以破碎或研磨状态给药时，对乙酰氨基酚的Cmax高出约5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，46％，48％，49％或50％。
在一个实施方案中，当片剂以完整状态给药时，相比于当片剂以破碎或研磨状态给药时，所述片剂的滥用商值更高。例如，在另一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相对于以完整状态，所述滥用商值可降低的量为约5％至约90％。在另一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相对于以完整状态，所述滥用商值可降低的量为约10％至约80％。在又一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相对于以完整状态，所述滥用商值可降低的量为约15％至约80％。在再又一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相对于以完整状态，所述滥用商值可降低的量为约20％至约70％。在另一实施方案中，当片剂以破碎或研磨状态给药时，相对于以完整状态，所述滥用商值可降低的量为约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％。
由于这些药代动力学参数，滥用药物者更可能以完整形式而不是以破碎形式服用本文公开的包含立即释放部分和延长释放部分的延长释放剂型。此外，当剂型以完整状态而不是以破碎或研磨状态服用时，滥用药物者更“喜好”本文公开的剂型。参见2010年1月的美国食品药品管理局工业指南文件，标题为“药物滥用潜力的评估”。总体和“现时”药物喜好两者均可根据双极性视觉模拟量表(VAS)评估，其固定为“强烈不喜好”(0)，“中性”(50)，和“强烈喜好”(100)。
在另一实施方案中，随着药物组合物中羟考酮的量增加，给药至受试者后的胃滞留持续时间增加。因此，如果受试者有意或无意摄取药物组合物的剂量大于处方量，则药物组合物将比IR或常规ER药物组合物更长时期地保留在胃内，从而给予医疗提供者额外时间进行洗胃，催吐，或管理活性炭，从而防止体内吸收羟考酮。在另一实施方案中，药物组合物提供给医疗提供者约另外的15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，75分钟，90分钟，105分钟，2.0小时，2.25小时，2.5小时，2.75小时，3.0小时，3.25小时，3.5小时，3.75小时，或4小时，从而防止吸收受试者中的羟考酮。在另一实施方案中，药物组合物提供给医疗提供者足够的时间治疗过量用药羟考酮的受试者，使得受试者中不出现死亡，呼吸困难，心脏停搏，和肌肉无力。
在又一实施方案中，如果由于羟考酮剂量增加诱发或自然发生呕吐，则整个药物组合物从受试者排出。因此，羟考酮由于吸入受试者血液中引起的毒性浓度通过消除羟考酮的进一步释放而防止。在又一实施方案中，如果由于羟考酮剂量增加诱发或自然发生呕吐，则约75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％的药物组合物从受试者排出。在又一实施方案中，如果在羟考酮摄取剂量增加后的约30分钟至约60分钟内诱发或自然发生呕吐，则约50％至约65％的羟考酮剂量从受试者排出。
(f)组合物的活体外释放性质
从本文中公开的药物组合物的羟考酮和对乙酰氨基酚的活体外释放速率可以如下测量：在900ml0.1NHCl中，使用美国药典类型II装置，桨速为约100rpm或150rpm，恒定温度为37℃。
在一个实施方案中，所述组合物的至少一个立即释放部分可具有羟考酮和对乙酰氨基酚的活体外释放速率如下：所述至少一个立即释放部分中存在的多于约90％的羟考酮和/或对乙酰氨基酚可在约15分钟之内被释放，或所述至少一个立即释放部分中存在的基本上100％的羟考酮和/或对乙酰氨基酚可在约15分钟之内被释放。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中存在的多于约90％的羟考酮和/或对乙酰氨基酚可在约5分钟之内被释放。在又一实施方案中，所述至少一个立即释放部分中存在的基本上100％的羟考酮和/或对乙酰氨基酚可在约5分钟之内被释放。
在一个实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分可具有羟考酮的活体外释放速率如下：所述至少一个延长释放部分中存在的约1％至约20％的羟考酮可在约15分钟之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约35％至约55％的羟考酮可在约2小时之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约65％至约85％的羟考酮可在约4小时之内被释放，和所述至少一个延长释放部分中存在的至少约90％的羟考酮可在约8小时之内被释放。
在又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分可具有羟考酮的活体外释放速率如下：所述至少一个延长释放部分中存在的约1％至约10％的羟考酮可在约15分钟之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约40％至约50％的羟考酮可在约2小时之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约70％至约80％的羟考酮可在约4小时之内被释放，和所述至少一个延长释放部分中存在的约90％至约100％的羟考酮可在约8小时之内被释放。
在一个实施方案中，所述至少一个延长释放部分可具有对乙酰氨基酚的活体外释放速率如下：所述至少一个延长释放部分中存在的约1％至约15％的对乙酰氨基酚可在约15分钟之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约25％至约40％的对乙酰氨基酚可在约2小时之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约50％至约65％的对乙酰氨基酚可在约4小时之内被释放，和所述至少一个延长释放部分中存在的约80％至约95％的对乙酰氨基酚可在约8小时之内被释放。
在另一实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分可具有对乙酰氨基酚的活体外释放速率如下：所述至少一个延长释放部分中存在的约1％至约10％的对乙酰氨基酚可在约15分钟之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约25％至约35％的对乙酰氨基酚可在约2小时之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约55％至约65％的对乙酰氨基酚可在约4小时之内被释放，和所述至少一个延长释放部分中存在的约80％至约90％的对乙酰氨基酚可在约8小时之内被释放。
在另一实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分可具有对乙酰氨基酚的活体外释放速率如下：所述至少一个延长释放部分中存在的约1％至约10％的对乙酰氨基酚可在约15分钟之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约20％至约50％的对乙酰氨基酚可在约2小时之内被释放，所述至少一个延长释放部分中存在的约35％至约75％的对乙酰氨基酚可在约4小时之内被释放，和所述至少一个延长释放部分中存在的约65％至约100％的对乙酰氨基酚可在约8小时之内被释放。
在一个实施方案中，所述羟考酮的从所述组合物活体外释放的速率可为如下：约20％至约45％的羟考酮可在约15分钟之内自所述组合物释放，约50％至约75％的羟考酮可在约2小时内自所述组合物释放，约70％至约95％的羟考酮可在约4小时之内自所述组合物释放，和约90％至约100％的羟考酮可在约8小时之内自所述组合物释放。
在一个实施方案中，所述羟考酮的从所述组合物活体外释放的速率可为如下：约25％至约35％的羟考酮可在约15分钟之内自所述组合物释放，约40％至约80％的羟考酮可在约2小时内自所述组合物释放，约70％至约85％的羟考酮可在约4小时之内自所述组合物释放，和约90％至约100％的羟考酮可在约8小时之内自所述组合物释放。
在另一实施方案中，本文公开的药物组合物可具有羟考酮的活体外释放速率如下：约25％至约30％的羟考酮可在约15分钟之内自所述药物组合物释放，约50％至约60％的羟考酮可在约2小时之内自所述药物组合物释放，约70％至约80％的羟考酮可在约4小时之内自所述药物组合物释放，和约90％至约95％的羟考酮可在约8小时之内自所述药物组合物释放。
在一个实施方案中，所述对乙酰氨基酚的从所述组合物活体外释放的速率可为如下：约40％至约65％的对乙酰氨基酚可在约15分钟内自所述组合物释放，约55％至约80％的对乙酰氨基酚可在约2小时内自所述组合物释放，约65％至约95％的对乙酰氨基酚可在约4小时内自所述组合物释放，和约80％至约100％的对乙酰氨基酚可在约8小时内自所述组合物释放。
在一个实施方案中，所述对乙酰氨基酚的从所述组合物活体外释放的速率可为如下：约30％至约70％的对乙酰氨基酚可在约15分钟内自所述组合物释放，约50％至约90％的对乙酰氨基酚可在约2小时内自所述组合物释放，约60％至约95％的对乙酰氨基酚可在约4小时内自所述组合物释放，和约90％至约100％的对乙酰氨基酚可在约8小时内自所述组合物释放。
在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚从本文公开的药物组合物的活体外释放速率可为如下：约50％至约55％的对乙酰氨基酚可在约15分钟之内自所述药物组合物释放，约60％至约70％的对乙酰氨基酚可在约2小时之内自所述药物组合物释放，约75％至约85％的对乙酰氨基酚可在约4小时之内自所述药物组合物释放，和约90％至约100％的对乙酰氨基酚可在约8小时之内自所述药物组合物释放。
在另一实施方案中，约90％至约100％的IR剂量的对乙酰氨基酚在口服给药后约15分钟，30分钟，45分钟或60分钟之内释放。在一个实施方案中，所述药物组合物提供的溶出曲线中，在给药后约1至2小时，约20％至约65％，约35％至约55％或约40％至约50％的ER剂量的对乙酰氨基酚保留于ER层中。
在又一实施方案中，所述药物组合物提供的溶出曲线中，在给药后约1至2小时约50％至约95％的ER剂量的对乙酰氨基酚保留于ER层中。在另一实施方案中，所述剂型提供的溶出曲线中，在给药后约1至2小时约15％至约40％的ER剂量的对乙酰氨基酚从ER层释放。在一个实施方案中，不多于50％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约第一小时内释放。在另一实施方案中，不多于45％或不多于40％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约第一小时内释放。
在另一实施方案中，不多于85％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约4小时之内释放。在又一实施方案中，在约6小时后不少于50％被释放。在又一实施方案中，在约6小时后不少于55％被释放。在一个实施方案中，所述ER剂量的对乙酰氨基酚活体外经约6至12，约8至10，或约9至10小时的时间段释放。在另一实施方案中，所述ER剂量的对乙酰氨基酚活体外经约7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时的时间段释放。在一个实施方案中，至少80％或85％的ER剂量的对乙酰氨基酚活体外经约7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时的时间段释放。在另一实施方案中，至少90％或95％的ER剂量的对乙酰氨基酚活体外经约7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时的时间段释放。
另外，当在900ml0.1NHCl(包含所需百分比的乙醇)中，使用美国药典类型II装置，桨速为约150rpm，恒定温度为37℃测量时，羟考酮和对乙酰氨基酚自所述药物组合物活体外释放的速率一般不受低浓度乙醇(即约5％v/v至约20％v/v)的影响。例如，在5％至20％乙醇的存在下测量时，约25％至约35％的羟考酮和约50％至约55％的对乙酰氨基酚可在约15分钟之内自所述药物组合物释放，且在5％至20％乙醇的存在下测量时，约50％至约65％的羟考酮和约60％至约70％的对乙酰氨基酚可在约2小时之内自所述药物组合物释放。
但是，存在40％乙醇时，从本文公开的药物组合物的羟考酮和对乙酰氨基酚的活体外释放速率通常降低。例如，当存在40％乙醇进行测量时，约5％至约15％的羟考酮和约15％至约25％的对乙酰氨基酚可以从药物组合物在约15分钟内释放，当存在40％乙醇进行测量时，约35％至约45％的羟考酮和约45％至约55％的对乙酰氨基酚可以从药物组合物在约2小时内释放。
换言之，从药物组合物通过0.1NHCl和40％乙醇的溶液提取比通过0.1NHCl的溶液提取较少的羟考酮。在一些实施方案中，存在0.1NHCl时释放的小于约75％的羟考酮可以在存在0.1N包含40％乙醇的HCl时释放。在另外的实施方案中，可以在存在0.1NHCl时释放的小于约70％，65％，60％，55％，50％，45％或40％的羟考酮，可以在存在0.1NHCl和40％乙醇时释放。例如，可以在存在0.1NHCl时在约15分钟内释放的小于约40％的羟考酮，可以在存在0.1NHCl和40％乙醇时在约15分钟内释放。在其他实施方案中，可以在存在0.1NHCl时在约30分钟内释放的小于约60％的羟考酮，可以在存在0.1NHCl和40％乙醇时在约30分钟内释放。在另外的实施方案中，可以在存在0.1NHCl时在约2小时内释放的小于约75％的羟考酮，可以在存在0.1NHCl和40％乙醇时在约2小时内释放。
(g)药物组合物的稳定性数据
在一个实施方案中，对氨基苯酚可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以多至并且包括但不大于约100ppm的任意量存在于药物组合物中。在其他实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，对氨基苯酚可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以约0.2ppm至约6.0ppm的量存在于药物组合物中。在又一实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，对氨基苯酚可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以约0.6ppm至约6.0ppm的量存在于药物组合物中。在再一实施方案中，在温度为25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，对氨基苯酚可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以如下量存在于药物组合物中：约0.2ppm，0.3ppm，0.4ppm，0.5ppm，0.6ppm，0.7ppm，0.8ppm，0.9ppm，1.0ppm，1.1ppm，1.2ppm，1.3ppm，1.4ppm，1.5ppm，1.6ppm，1.7ppm，1.8ppm，1.9ppm，2.0ppm，2.1ppm，2.2ppm，2.3ppm，2.4ppm，2.5ppm，2.6ppm，2.7ppm，2.8ppm，2.9ppm，3.0ppm，3.1ppm，3.2ppm，3.3ppm，3.4ppm，3.5ppm，3.6ppm，3.7ppm，3.8ppm，3.9ppm，4.0ppm，4.1ppm，4.2ppm，4.3ppm，4.4ppm，4.5ppm，4.6ppm，4.7ppm，4.8ppm，4.9ppm，5.0ppm，5.1ppm，5.2ppm，5.3ppm，5.4ppm，5.5ppm，5.6ppm，5.7ppm，5.8ppm，5.9ppm，和6.0。
在一个实施方案中，羟考酮N-氧化物可以以至多为约0.5％(含0.5％，以羟考酮的重量计)的量存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物。在其他实施方案中，在约25℃至40℃的恒定温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，羟考酮N-氧化物可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.01％至约0.5％(以羟考酮的重量计)。在又一实施方案中，在约25℃至40℃的恒定温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，羟考酮N-氧化物可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.05％至约0.5％(以羟考酮的重量计)。在另外的实施方案中，在约25℃至约40℃的恒定温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，羟考酮N-氧化物可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％，0.15％，0.16％，0.17％，0.18％，0.19％，0.2％，0.21％，0.22％，0.23％，0.24％，0.25％，0.26％，0.27％，0.28％，0.29％，0.3％，0.31％，0.32％，0.33％，0.34％，0.35％，0.36％，0.37％，0.38％，0.39％，0.4％，0.41％，0.42％，0.43％，0.44％，0.45％，0.46％，0.47％，0.48％，0.49％，和0.5％。
在一个实施方案中，所涉及的物质A(即C-去甲吗啡喃-6-甲酸(C-Normorphinan-6-carboxylicacid)，4,5-环氧-6,14-二羟基-3-甲氧基-17-甲基-，(5α,6α)-)可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，最大量为约0.5％(以羟考酮的重量计)。在其他实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，所涉及的物质A可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.01％至约0.5％(以羟考酮的重量计)。在又一实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，所涉及的物质A可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.05％至约0.5％(以羟考酮的重量计)。在其他实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，所涉及的物质A可存在于所述药物组合物中作为羟考酮的降解产物，含量为约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％，0.15％，0.16％，0.17％，0.18％，0.19％，0.2％，0.21％，0.22％，0.23％，0.24％，0.25％，0.26％，0.27％，0.28％，0.29％，0.3％，0.31％，0.32％，0.33％，0.34％，0.35％，0.36％，0.37％，0.38％，0.39％，0.4％，0.41％，0.42％，0.43％，0.44％，0.45％，0.46％，0.47％，0.48％，0.49％，和0.5％(以羟考酮的重量计)。
在一个实施方案中，每一未指明的对乙酰氨基酚降解产物可以以多至约0.15重量％的对乙酰氨基酚的任意量存在于药物组合物中。在另一实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，每一未指明的对乙酰氨基酚降解产物可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以约0.01％和约0.15重量％的对乙酰氨基酚的量存在于药物组合物中。在再一实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，每一未指明的对乙酰氨基酚降解产物可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以约0.05％和约0.15重量％的对乙酰氨基酚的量存在于药物组合物中。在其他实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，每一未指明的对乙酰氨基酚降解产物可以作为对乙酰氨基酚的降解产物以如下量存在于药物组合物中：约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％，和0.15重量％的对乙酰氨基酚。
在一个实施方案中，各未指定的盐酸羟考酮降解产物可存在于所述药物组合物中的最大量为约0.2％(以羟考酮的重量计)。在其他实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，各未指定的盐酸羟考酮降解产物可存在于所述药物组合物中的含量为约0.01％至约0.2％(以羟考酮的重量计)。在又一实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，各未指定的盐酸羟考酮降解产物可存在于所述药物组合物中的含量为约0.05％至约0.2％(以羟考酮的重量计)。在另外的实施方案中，在约25℃至40℃的温度和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，各未指定的盐酸羟考酮降解产物可存在于所述药物组合物中的含量为约0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.10％，0.11％，0.12％，0.13％，0.14％，0.15％，0.16％，0.17％，0.18％，0.19％，和0.2％(以羟考酮的重量计)。
在一个实施方案中，对乙酰氨基酚的总降解产物可存在于所述药物组合物中的最大量为约1.0％(以对乙酰氨基酚的重量计)。在其他实施方案中，在约25℃至约40℃的温度和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，对乙酰氨基酚的总降解产物可存在于所述药物组合物中的含量为约0.05％至约1.0％(以对乙酰氨基酚的重量计)。在另外的实施方案中，在约25℃至约40℃的温度和在约60％至75％相对湿度储存约1、2或3个月之后，对乙酰氨基酚的总降解产物可存在于所述药物组合物中的含量为约0.05％，0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％，和1.0％(以对乙酰氨基酚的重量计)。
在一个实施方案中，总的羟考酮降解产物可以以约1.0重量％的羟考酮的最大量存在于药物组合物中。在其他实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，总的羟考酮降解产物可以以约0.05％至约1.0重量％的羟考酮的量存在于药物组合物中。在另一实施方案中，在温度为约25℃至约40℃和在约60％至约75％相对湿度储存约1、2、或3个月后，总的羟考酮降解产物可以以如下量存在于药物组合物中：约0.05％，0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％，和1.0重量％的羟考酮。
(h)药物组合物的活体内和药代动力学性质
本文公开的药物组合物包含至少一个立即释放部分用于立即释放羟考酮和对乙酰氨基酚，使得迅速达到治疗性血浆浓度(例如，在一小时内)，以及在组合物口服给药给药至受试者后的约5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，或60分钟内实现起始起效的作用。本文公开的药物组合物还包含至少一个延长释放部分，用于在延长的期间内(例如约3至约12小时，或约4至约9小时，或至少约6小时，或至少约8小时)将羟考酮和对乙酰氨基酚持续释放到最佳吸收对乙酰氨基酚和潜在的羟考酮的上胃肠道。
药物组合物可以口服给药至受试者为在24小时期间内一次(每日一次(q.d.)或每日一次(once-daily))，在24小时期间内两次(每日两次(b.i.d)或每日两次(twice-daily))，或在24小时期间内三次(每日三次(t.i.d.)或每日三次(三次daily))。在一个实施方案中，药物组合物可以为口服给药至受试者每日两次(即，每12小时一次)。在另一实施方案中，在时间为0时(t＝0)，所述药物组合物可口服给药至所述受试者，然后在8小时(t＝8)后或12小时(t＝12)后，可给药随后剂量的药物组合物至受试者。受试者可以为哺乳动物，和在某些实施方案中，受试者可以为人。
在另一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物。该第一或负荷剂量可以帮助受试者更迅速地达到稳态血液水平的活性药物。在另一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含约22.5mg的羟考酮和约975mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含2片，每片包含约11.25mg的羟考酮和约462.5mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含3片，每片包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含4片，每片包含约5.625mg的羟考酮和约231.25mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含2个胶囊，每一胶囊包含约11.25mg的羟考酮和约462.5mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含3个胶囊，每一胶囊包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在又一实施方案中，受试者可以给药第一或负荷剂量的药物组合物，其包含4个胶囊，每一胶囊包含约5.625mg的羟考酮和约231.25mg的对乙酰氨基酚。
口服给药至受试者后，在给药所述组合物后约0.75小时至约12小时，本文公开的药物组合物可保持羟考酮的治疗性血浆浓度为至少约5ng/mL。在另一实施方案中，在给药所述组合物后约1小时至约12小时羟考酮的血浆浓度可保持的浓度为至少约7.5ng/mL。在另一实施方案中，在给药所述组合物后约0.75小时至约10小时羟考酮的血浆浓度可保持的浓度为至少约7.5ng/mL。在另一实施方案中，在给药所述组合物后约2小时至约10小时羟考酮的血浆浓度可保持的浓度为至少约10ng/mL。在又一实施方案中，在给药所述组合物后约1小时至约10小时羟考酮的血浆浓度可保持的浓度为至少约10ng/mL。在再又一实施方案中，在给药所述组合物后约0.75小时至约10小时羟考酮的血浆浓度可保持的浓度为至少约10ng/mL。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于羟考酮的平均Cmax(血浆峰浓度)为约0.9ng/mL/mg至约1.6ng/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的平均Cmax范围可为约1.0ng/mL/mg至约1.5ng/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的平均Cmax可为约0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，或1.6ng/mL/mg。此外，羟考酮的平均Cmax在稳态范围可为约1.5ng/mL/mg至约2.0ng/mL/mg，约1.6ng/mL/mg至约1.95ng/mL/mg，或约1.7ng/mL/mg至约1.85ng/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，令人惊异地可产生血浆浓度曲线特征在于羟考酮的血浆浓度双相增加。药物组合物的反褶积和目标血浆曲线可以在WinNonLin(版本5.2，PharsightCorp.，MountainView，Calif.)中完成。对于羟考酮的此类反褶积分析的结果描述于图23。两相吸收羟考酮的特征可以在于初期迅速吸收，在约1小时至2小时内导致第一峰值血浆浓度，其有助于早期起效的作用，并且在约3小时至7小时内由于在组合物给药后从至少一个延长释放部分发生缓慢吸收导致第二峰值血浆浓度，其有助于持续或保持镇痛。在一些情况下，第二峰值可以相当于组合物的整个Cmax。羟考酮的血浆浓度的双相增加的特征可在于羟考酮的血浆浓度-时间曲线，其中在0小时至约2小时之间绘制的线的斜率大于在约2小时至约5小时之间绘制的线的斜率。参见图23。
所述组合物带来的羟考酮水平的双相增加具有若干益处。例如，提供迅速但不太高浓度的羟考酮用于镇痛的迅速起效然后在延长的时段内保持羟考酮水平，会防止人受试者产生对于羟考酮的喜好或依赖(滥用)。羟考酮血浆水平的进一步波动也会防止发展在活性位点的耐受性。因此，羟考酮水平的双相增加帮助防止该急性耐受性。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的平均AUC为约9.0ng·hr/mL/mg至约18.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的平均AUC可为约12.0ng·hr/mL/mg至约16.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的平均AUC可为约9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，或16.0ng·hr/mL/mg。另外，羟考酮的平均AUC在稳态范围可为约11.0ng·hr/mL/mg至约17.0ng·hr/mL/mg，约12.0ng·hr/mL/mg至约16.0ng·hr/mL/mg，或约13.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，中值Tmax(达到血浆峰浓度的时间)对于羟考酮约2.0小时至约7.0小时。在一个替代性实施方案中，羟考酮的中值Tmax可为约3.0小时至约6.0小时。在另一实施方案中，羟考酮的中值Tmax可为约2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5或6.0小时。此外，羟考酮的中值Tmax在稳态范围可为约1.5小时至约3.5小时，或约2小时至约3小时。
在再又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，中值tlag对于羟考酮约0小时至约0.5小时。在一个替代性实施方案中，所述中值tlag对于羟考酮可为约0小时至约0.25小时。
吸收速率经常通过比较标准药代动力学参数例如Tmax和Cmax评估。吸收程度通过AUC评估。短的Tmax已用于表示迅速吸收。美国食品药品管理局工业指南：口服给药药物产品的生物利用度和生物等效性研究—总则(2003年3月)及相关出版物(Chen等人，Clin.Pharmacokinet.40(8):565-72，2001)，也建议使用对于一些改性释放药物(“MR药物”)，例如本文中公开的药物组合物的部分AUC。部分AUC计算可以用于测量对于药物的早期暴露，其可以表明疼痛缓解的初始起效和/或测量实现持续缓解的药物延长暴露。部分AUC计算通过比较例如将与药物的应答起效相关的早期部分AUC和将与药物的持续应答相关的后期部分AUC，也可以表明是否两个MR药物真正具有生物等效性。受试者之间的组合物参数变化很大。参数也取决于研究方案的各方面而变化，所述方面例如采样调度，受试者姿态和通常的受试者健康状况。除非另外指明，本说明书中引用的数值作为平均值±标准偏差给出。
对于部分AUC计算，使用每个时间间隔内的标准线性梯形求和。部分AUC由平均药代动力学曲线计算。对于时间0至1小时，部分AUC为AUC(0-1 小时)；对于时间0至2小时，部分AUC为AUC(0-2小时)；对于时间0-4小时，部分AUC为AUC(0-4小时)；对于时间0至6小时，部分AUC为AUC(0-6小时)；对于时间0至8小时，部分AUC为AUC(0-8小时)；对于时间0至最后可测时间点(“x”)，部分AUC为AUC(0-(x)小时)，其中每个部分AUC根据标准药物工业药代动力学计算方法计算，所述方法给出如下：
AUC(0-1小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至时间1小时的面积。
AUC(0-2小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至时间2小时的面积。
AUC(0-4小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至时间4小时的面积。
AUC(0-6小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下的面积从时间0小时至时间6小时。
AUC(0-8小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至时间8小时的面积。
AUC(0-(t)小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至最后可测时间点的面积。
AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0小时至立即释放型药物平均峰值的时间(Tmax)+立即释放药物的两个标准偏差(“2SD”)的面积。美国食品药品管理局已经确定该计算与对于某些改性释放剂型的应答的早期起效相关，其显示复杂的药代动力学特征。(参见上文中2003年3月的指南；关于盐酸右哌甲酯的指南草案(2012年3月)；关于盐酸哌醋甲酯的指南草案(2011年11月))。
AUC((IR产品的Tmax+2SD)-t)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从对于立即释放型药物平均峰值的时间(Tmax)+对于立即释放药物的两个标准偏差(“2SD”)至最后可测时间点的面积。美国食品药品管理局已经确定该参数与保持改性释放剂型的应答相关，其显示复杂的药代动力学特征。(参见上文中2003年3月指南；关于盐酸右哌甲酯的指南草案(2012年3月)；关于盐酸哌醋甲酯的指南草案(2011年11月))。
AUC(x-(y)小时)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间“x”(例如，任何可测时间点，例如8小时)至时间“y”(例如，晚于“x”的任何其他可测时间点，例如12小时)的面积。
AUC(0-∞)–使用线性梯形求和计算药物浓度-时间曲线下从时间0至无穷大的面积。
此外，部分AUC可以使用梯形求和从时间Tmax至时间t(血浆浓度曲线的最后测量时间点)计算。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于羟考酮AUC0-1小时为约0.10ng·hr/mL/mg至约0.45ng·hr/mL/mg，约0.15ng·hr/mL/mg至约0.25ng·hr/mL/mg，或约0.25ng·hr/mL/mg至约0.35ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于羟考酮AUC0-1 小时可为约0.10，0.15，0.20，0.25，0.30，0.35，0.40，或0.45ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC0-2小时为约0.65ng·hr/mL/mg至约1.50ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUC0-2小时可为约0.65，0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，或1.50ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC0-2小时为约0.8ng·hr/mL/mg至约1.50ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUC0-2 小时可为约0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，或1.50ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC0-2小时为约0.65ng·hr/mL/mg至约1.30ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUC0-2小时可为约0.65，0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，或1.30ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC0-2小时为约0.65ng·hr/mL/mg至约1.30ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUC0-2小时可为约0.65，0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，或1.30ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC2-48小时为约8.0ng·hr/mL/mg至约17.8ng·hr/mL/mg，约10.0ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.0ng·hr/mL/mg，或约12.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，或约13.0ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC2-48 小时可为约8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，15.1，15.2，15.3，15.4，15.5，15.6，15.7，15.8，15.9，16.0，16.1，16.2，16.3，16.4，16.5，16.6，16.7，16.8，16.9，17.0，17.1，17.2，17.3，17.4，17.5，17.6，17.7，或17.8ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC2-48小时为约8.0ng·hr/mL/mg至约15.1ng·hr/mL/mg，约10.0ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.0ng·hr/mL/mg，或约12.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，或约13.0ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC2-48 小时可为约8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，或15.1ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC2-48小时为约9.5ng·hr/mL/mg至约17.8ng·hr/mL/mg，约10.0ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.0ng·hr/mL/mg，或约12.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，或约13.0ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC2-48 小时可为约9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，15.1，15.2，15.3，15.4，15.5，15.6，15.7，15.8，15.9，16.0，16.1，16.2，16.3，16.4，16.5，16.6，16.7，16.8，16.9，17.0，17.1，17.2，17.3，17.4，17.5，17.6，17.7，或17.8ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC2-48小时为约9.5ng·hr/mL/mg至约17.8ng·hr/mL/mg，约10.0ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.0ng·hr/mL/mg，或约12.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，或约13.0ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg，或约14.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC2-48 小时可为约9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，15.1，15.2，15.3，15.4，15.5，15.6，15.7，15.8，15.9，16.0，16.1，16.2，16.3，16.4，16.5，16.6，16.7，16.8，16.9，17.0，17.1，17.2，17.3，17.4，17.5，17.6，17.7，或17.8ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC8-10小时为约0.90ng·hr/mL/mg至约2.30ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg，或约1.8ng·hr/mL/mg至约2.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC8-10小 时可为约0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，1.95，2.0，2.05，2.10，2.15，2.20，2.25，或2.30ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC8-10小时约0.90ng·hr/mL/mg至约1.70ng·hr/mL/mg，约0.90ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC8-10小时可为约0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，或1.70ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC8-10小时为约1.15ng·hr/mL/mg至约2.30ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg，或约1.8ng·hr/mL/mg至约2.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC8-10小时可为约1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，1.95，2.0，2.05，2.10，2.15，2.20，2.25，或2.30ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC8-10小时约1.20ng·hr/mL/mg至约2.30ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg，或约1.8ng·hr/mL/mg至约2.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC8-10小时可为约1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，1.95，2.0，2.05，2.10，2.15，2.20，2.25，或2.30ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC10-12小时为约0.70ng·hr/mL/mg至约2.0ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC10-12小时可为约0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，1.95，或2.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC10-12小时为约0.70ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，约0.80ng·hr/mL/mg至约1.0ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC10-12小时可为约0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，或1.40ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC10-12小时为约1.0ng·hr/mL/mg至约1.95ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC10-12小时可为约1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，或1.95ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC10-12小时为约0.95ng·hr/mL/mg至约1.85ng·hr/mL/mg，或约1.0ng·hr/mL/mg至约1.2ng·hr/mL/mg，或约1.2ng·hr/mL/mg至约1.4ng·hr/mL/mg，或约1.4ng·hr/mL/mg至约1.6ng·hr/mL/mg，或约1.6ng·hr/mL/mg至约1.8ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC10-12小时可为约0.95，1.0，1.05，1.10，1.15，1.20，1.25，1.30，1.35，1.40，1.45，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，或1.85ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUC0-4小时约2.0ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，约2.5ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUC0-4小时可为约2.0，2.5，3.0，3.5，或4.0ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，羟考酮的AUCTmax-t为约5.0ng·hr/mL/mg至约16.0ng·hr/mL/mg，约8.0ng·hr/mL/mg至约10.5ng·hr/mL/mg，或约10.5ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述羟考酮的AUCTmax-t为可为约5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，11.0，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0或16.0ng·hr/mL/mg。
在再又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后羟考酮的AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))约1.0ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，约1.50ng·hr/mL/mg至约2.5ng·hr/mL/mg，或约1.75ng·hr/mL/mg至约2.25ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))可为约1.25，1.3，1.35，1.4，1.45，1.5，1.55，1.6，1.65，1.7，1.75，1.8，1.85，1.9，1.95，2.0，2.05，2.1，2.15，2.2，2.25，2.3，2.35，2.4，2.45，2.5，2.55，2.6，2.65，2.7，或2.75ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，所引用用于计算禁食状态中部分AUC的立即释放产品为盐酸氢可酮与对乙酰氨基酚制剂(Percocet)，使用以下计算式来确定AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))：
羟考酮均值±SD＝1.0h±0.89h；Tmax+2SD＝2.8小时
在此类实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后羟考酮的AUC(0-2.8)为约1.0ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，约1.50ng·hr/mL/mg至约2.5ng·hr/mL/mg，或约1.75ng·hr/mL/mg至约2.25ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC(0-2.8)可为约1.25，1.3，1.35，1.4，1.45，1.5，1.55，1.6，1.65，1.7，1.75，1.8，1.85，1.9，1.95，2.0，2.05，2.1，2.15，2.2，2.25，2.3，2.35，2.4，2.45，2.5，2.55，2.6，2.65，2.7，或2.75ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后羟考酮的AUC(2.8-48)为约7.5ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg，约8.45ng·hr/mL/mg至约13.7ng·hr/mL/mg，或约9.5ng·hr/mL/mg至约11.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，羟考酮的AUC(2.8-48)可为约7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，或12.5ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，所引用用于计算进食状态中部分AUC的立即释放产品为盐酸氢可酮与对乙酰氨基酚制剂(Percocet)，使用以下计算式来确定AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))：
羟考酮均值±SD＝1.9h±1.2h；Tmax+2SD＝4.3小时
在此类实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后羟考酮的AUC(0-4.3)为约1.5ng·hr/mL/mg至约5.5ng·hr/mL/mg，约2.0ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，约2.5ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于羟考酮的AUC(0-4.3)可为约1.5，1.55，1.6，1.65，1.7，1.75，1.8，1.85，1.9，1.95，2.0，2.05，2.1，2.15，2.2，2.25，2.3，2.35，2.4，2.45，2.5，2.55，2.6，2.65，2.7，2.75，2.8，2.85，2.9，2.95，3.0，3.05，3.1，3.15，3.2，3.25，3.3，3.35，3.4，3.45，3.5，3.55，3.6，3.65，3.7，3.75，3.8，3.85，3.9，3.95，4.0，4.05，4.1，4.15，4.2，4.25，4.3，4.35，4.4，4.45，4.5，4.55，4.6，4.65，4.7，4.75，4.8，4.85，4.9，4.95，5.0，5.05，5.1，5.15，5.2，5.25，5.3，5.35，5.4，5.45，或5.5ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后羟考酮的AUC(4.3-48)为约5.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg，约7.5ng·hr/mL/mg至约13.5ng·hr/mL/mg，约9.0ng·hr/mL/mg至约12.0ng·hr/mL/mg，或约9.5ng·hr/mL/mg至约11.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于羟考酮的AUC(4.3-48)可为约5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，或15.0ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，当所述药物组合物在禁食状态口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于羟考酮的AUC8-12小时为AUC0-t的约3％至约33％，AUC0-t的约10％至约27％，或AUC0-t的约15％至约22％。在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食状态口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于羟考酮的AUC8-12小时为AUC0-t的约5％至约35％，AUC0-t的约12％至约30％，或AUC0-t的约15％至约25％。
在一个替代性实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可提供羟考酮的平均半衰期范围为约3.5小时至约5.5小时，或约4小时至约5小时。在多个实施方案中，羟考酮的平均半衰期可为约3.8，4.0，4.2，4.4，4.6，4.8，5.0，或5.2小时。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，产生血浆曲线的特征在于羟考酮的滥用商值为约3至约5。在其他实施方案中，所述羟考酮的滥用商值可为约3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，或5.0。
此外，在口服给药之后，本文公开的药物组合物可在给药后约1小时至约6小时保持对乙酰氨基酚的治疗性血浆浓度为至少约2mg/mL。在另一实施方案中，所述药物组合物可在给药后约0.75小时至约6.5小时保持对乙酰氨基酚的治疗性血浆浓度为至少约2mg/mL。在又一实施方案中，所述组合物可在给药后约0.5小时至约12小时保持对乙酰氨基酚的血浆浓度为至少约1mg/mL。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的平均Cmax为约4.0ng/mL/mg至约11.0ng/mL/mg。在其他实施方案中，对乙酰氨基酚的平均Cmax可为约4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，或11.0ng/mL/mg。此外，对乙酰氨基酚的平均Cmax在稳态范围可为约6.0ng/mL/mg至约9.0ng/mL/mg，约6.5ng/mL/mg至约8.5ng/mL/mg，或约7.0ng/mL/mg至约8.0ng/mL/mg。
在另一实施方案中，药物组合物在口服给药至受试者时，出人意外地可以产生血浆浓度曲线的特征在于对乙酰氨基酚血浆浓度的双相增加。两相吸收对乙酰氨基酚的特征可以在于初期迅速吸收，导致约0.5小时至2小时之间的第一峰值血浆浓度，其有助于早期起效的作用，和给药组合物后的约3小时至7小时之间的第二峰值血浆浓度，其有助于持续或保持镇痛。在一些情况下，第二峰值可以相当于组合物的整个Cmax。对乙酰氨基酚血浆浓度的双相增加的特征在于对于对乙酰氨基酚的血浆浓度-时间曲线，其中在0小时至2小时之间绘制的线的斜率大于在约2小时至5小时之间绘制的线的斜率。参见图24。
由组合物引起的对乙酰氨基酚水平的该双相增加具有数个益处。例如，血浆水平的初始迅速上升产生镇痛的迅速起效，缓慢吸收提供保持在延长时间段内的镇痛。
在另一实施方案中，药物组合物在口服给药至受试者时，可以产生血浆曲线的特征在于对于对乙酰氨基酚的平均AUC为约35.0ng·hr/mL/mg至约80.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的平均AUC可以为约35.0ng·hr/mL/mg至约60.0ng·hr/mL/mg。在其他实施方案中，对于对乙酰氨基酚的平均AUC可以为约35.0，40.0，45.0，50.0，55.0，60.0，65.0，70.0，75.0，或80.0ng·hr/mL/mg。另外，对于稳态的对乙酰氨基酚的平均AUC可以为约40.0ng·hr/mL/mg至约50.0ng·hr/mL/mg，约35.0ng·hr/mL/mg至约45.0ng·hr/mL/mg，或约37.0ng·hr/mL/mg至约42.0ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，药物组合物当口服给药至受试者时，可以产生血浆曲线的特征在于对于对乙酰氨基酚的Tmax的中间值为约0.5小时至约6.0小时。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的Tmax的中间值可以为约1.0小时至约5.0小时。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的Tmax的中间值可以为约0.5小时至约4.0小时。在又一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的Tmax的中间值可以为约0.75至约1.5小时。在其他实施方案中，Tmax的中间值可以为约0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.71.8，1.9，2.0，2.2，2.4，2.6，2.8，3.0，3.2，3.4，3.6，3.8，4.0，4.2，4.4，4.6，4.8，或5.0小时。此外，对于稳态的对乙酰氨基酚的Tmax的中间值可以为约0.5小时至约1.0小时，或约0.5小时至约0.75小时。
在另一实施方案中，药物组合物在口服给药至受试者时，可以产生血浆曲线的特征在于对于对乙酰氨基酚的tlag的中间值为约0小时至约0.5小时。在一个替代实施方案中，对于对乙酰氨基酚的tlag的中间值可以为约0小时至约0.25小时。在一个实施方案中，对于对乙酰氨基酚的tlag的中间值可以为0小时。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的tlag的中间值可以为0.25小时。
在一个实施方案中，药物组合物在口服给药至受试者时，可以产生血浆曲线的特征在于对于对乙酰氨基酚的不同的部分AUC。对于对乙酰氨基酚的部分AUC如上对于氢可酮所述那样计算。药物组合物在口服给药至受试者时，可以产生血浆曲线的特征在于对于对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)为约1.25ng·hr/mL/mg至约3.25ng·hr/mL/mg，约1.60ng·hr/mL/mg至约2.0ng·hr/mL/mg，或约2.0ng·hr/mL/mg至约2.75ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的AUC(0-1小时)可以为约1.25，1.30，1.40，1.50，1.55，1.60，1.65，1.70，1.75，1.80，1.85，1.90，1.95，2.0，2.05，2.10，2.15，2.20，2.25，2.30，2.35，2.40，2.45，2.50，2.55，2.60，2.65，2.70，2.75，2.80，2.85，或2.90ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-2小时为约4.25ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约5.50ng·hr/mL/mg至约6.0ng·hr/mL/mg，或约6.0ng·hr/mL/mg至约7.25ng·hr/mL/mg，或约7.25ng·hr/mL/mg至约8.5ng·hr/mL/mg，或约8.5ng·hr/mL/mg至约9.75ng·hr/mL/mg，或约9.75ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.25ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC0-2小时可为约4.25，4.5，4.75，5.0，5.25，5.5，5.75，6.0，6.25，6.5，6.75，7.0，7.25，7.50，7.75，8.0，8.25，8.5，8.75，9.0，9.25，9.5，9.75，10.0，10.25，10.5，10.75，11.0，11.25，11.5，11.75，12.0，12.25，12.5，12.75，13.0，13.25，13.5，13.75，或14.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-2小时为约7.25ng·hr/mL/mg至约14.0ng·hr/mL/mg，或约7.25ng·hr/mL/mg至约8.5ng·hr/mL/mg，或约8.5ng·hr/mL/mg至约9.75ng·hr/mL/mg，或约9.75ng·hr/mL/mg至约11.0ng·hr/mL/mg，或约11.0ng·hr/mL/mg至约12.25ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC0-2小时可为约7.25，7.50，7.75，8.0，8.25，8.5，8.75，9.0，9.25，9.5，9.75，10.0，10.25，10.5，10.75，11.0，11.25，11.5，11.75，12.0，12.25，12.5，12.75，13.0，13.25，13.5，13.75，或14.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-2小时为约4.5ng·hr/mL/mg至约8.75ng·hr/mL/mg，或约5.0ng·hr/mL/mg至约6.0ng·hr/mL/mg，或约6.0ng·hr/mL/mg至约7.0ng·hr/mL/mg，或约7.0ng·hr/mL/mg至约8.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC0-2小时可为约4.5，4.75，5.0，5.25，5.5，5.75，6.0，6.25，6.5，6.75，7.0，7.25，7.50，7.75，8.0，8.25，8.5，或8.75ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-2小时为约4.5ng·hr/mL/mg至约8.75ng·hr/mL/mg，或约5.0ng·hr/mL/mg至约6.0ng·hr/mL/mg，或约6.0ng·hr/mL/mg至约7.0ng·hr/mL/mg，或约7.0ng·hr/mL/mg至约8.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC0-2小时可为约4.5，4.75，5.0，5.25，5.5，5.75，6.0，6.25，6.5，6.75，7.0，7.25，7.50，7.75，8.0，8.25，8.5，或8.75ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC2-48小时为约26.0ng·hr/mL/mg至约53.5ng·hr/mL/mg，或约32.0ng·hr/mL/mg至约35.0ng·hr/mL/mg，或约35.0ng·hr/mL/mg至约38.0ng·hr/mL/mg，或约38.0ng·hr/mL/mg至约41.0ng·hr/mL/mg，或约41.0ng·hr/mL/mg至约44.0ng·hr/mL/mg，或约44.0ng·hr/mL/mg至约47.0ng·hr/mL/mg，或约47.0ng·hr/mL/mg至约50.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC2-48小时可为约26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，52.5，53.0，或53.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC2-48小时为约26.0ng·hr/mL/mg至约49.0ng·hr/mL/mg，或约32.0ng·hr/mL/mg至约35.0ng·hr/mL/mg，或约35.0ng·hr/mL/mg至约38.0ng·hr/mL/mg，或约38.0ng·hr/mL/mg至约41.0ng·hr/mL/mg，或约41.0ng·hr/mL/mg至约44.0ng·hr/mL/mg，或约44.0ng·hr/mL/mg至约47.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC2-48小时可为约26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，或49.0。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC2-48小时为约28.5ng·hr/mL/mg至约53.5ng·hr/mL/mg，或约32.0ng·hr/mL/mg至约35.0ng·hr/mL/mg，或约35.0ng·hr/mL/mg至约38.0ng·hr/mL/mg，或约38.0ng·hr/mL/mg至约41.0ng·hr/mL/mg，或约41.0ng·hr/mL/mg至约44.0ng·hr/mL/mg，或约44.0ng·hr/mL/mg至约47.0ng·hr/mL/mg，或约47.0ng·hr/mL/mg至约50.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC2-48小时可为约28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，52.5，53.0，或53.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC2-48小时约28.0ng·hr/mL/mg至约52.5ng·hr/mL/mg，或约32.0ng·hr/mL/mg至约35.0ng·hr/mL/mg，或约35.0ng·hr/mL/mg至约38.0ng·hr/mL/mg，或约38.0ng·hr/mL/mg至约41.0ng·hr/mL/mg，或约41.0ng·hr/mL/mg至约44.0ng·hr/mL/mg，或约44.0ng·hr/mL/mg至约47.0ng·hr/mL/mg，或约47.0ng·hr/mL/mg至约50.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC2-48小时可为约28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，或52.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-10小时为约2.3ng·hr/mL/mg至约6.0ng·hr/mL/mg，或约2.50ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约4.5ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，或约5.0ng·hr/mL/mg至约5.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC8-10小时可为约2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，或6.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-10小时约2.3ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约2.50ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC8-10小时可为约2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，或4.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-10小时约3.0ng·hr/mL/mg至约5.8ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约4.5ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，或约5.0ng·hr/mL/mg至约5.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC8-10小时可为约3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，或5.8ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-10小时为约3.0ng·hr/mL/mg至约6.0ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约4.5ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，或约5.0ng·hr/mL/mg至约5.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC8-10小时可为约3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，或6.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC10-12小时为约1.8ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，或约2.0ng·hr/mL/mg至约2.5ng·hr/mL/mg，或约2.5ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC10-12小时可为约1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，或5.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在禁食条件下口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC10-12小时为约1.8ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约2.0ng·hr/mL/mg至约2.5ng·hr/mL/mg，或约2.5ng·hr/mL/mg至约3.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC10-12小时可为约1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，或3.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(高脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC10-12小时约2.7ng·hr/mL/mg至约5.0ng·hr/mL/mg，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC10-12小时可为约2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，或5.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物在进食条件下(低脂肪饮食)口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC10-12小时为约2.4ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg，或约2.5ng·hr/mL/mg至约3.0，或约3.0ng·hr/mL/mg至约3.5ng·hr/mL/mg，或约3.5ng·hr/mL/mg至约4.0ng·hr/mL/mg，或约4.0ng·hr/mL/mg至约4.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC10-12小时可为约2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，或4.5ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-4小时为约10.0ng·hr/mL/mg至约20.0ng·hr/mL/mg，约13.0ng·hr/mL/mg至约14.5ng·hr/mL/mg，或约14.5ng·hr/mL/mg至约16.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUC0-4小时可为约10.0，11.0，12.0，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，或17.0ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUCTmax-t为约20.0ng·hr/mL/mg至约40.0ng·hr/mL/mg，约23.5ng·hr/mL/mg至约36.0ng·hr/mL/mg，或约29.0ng·hr/mL/mg至约31.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，所述对乙酰氨基酚的AUCTmax-t可为约20.0，21.0，22.0，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5或36.0ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后对乙酰氨基酚的AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))为约5.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，约7.2ng·hr/mL/mg至约11.6ng·hr/mL/mg，或约8.5ng·hr/mL/mg至约10.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对乙酰氨基酚的AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))可为约5.0，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，或12.0ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，所引用用于计算禁食状态中部分AUC的立即释放产品为盐酸氢可酮与对乙酰氨基酚制剂(Percocet)，使用以下计算式来确定AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))：
对乙酰氨基酚均值±SD＝0.596h±0.529h；Tmax+2SD＝1.65小时
在此类实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后对乙酰氨基酚的AUC(0-1.7)为约5.0ng·hr/mL/mg至约13.0ng·hr/mL/mg，约7.2ng·hr/mL/mg至约11.6ng·hr/mL/mg，或约8.5ng·hr/mL/mg至约10.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的AUC(0-1.7)可为约5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，或12.0ng·hr/mL/mg。
在再又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后对于对乙酰氨基酚AUC(1.7-48)为约25.0ng·hr/mL/mg至约75.0ng·hr/mL/mg，约31.5ng·hr/mL/mg至约55.0ng·hr/mL/mg，或约35.0ng·hr/mL/mg至约50.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的AUC(1.7-48)可为约25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，52.5，53.0，53.5，54.0，54.5，或55.0ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，所引用用于计算进食状态中部分AUC的立即释放产品为盐酸氢可酮与对乙酰氨基酚制剂(Percocet)，使用以下计算式来确定AUC(0-(IR产品的Tmax+2SD))：
对乙酰氨基酚均值±SD＝1.48h±0.875h；Tmax+2SD＝3.2小时
在此类实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后对于对乙酰氨基酚AUC(0-3.2)为约7.0ng·hr/mL/mg至约21.0ng·hr/mL/mg，约9.0ng·hr/mL/mg至约18.0ng·hr/mL/mg，约10.0ng·hr/mL/mg至约16.0ng·hr/mL/mg，或约12.0ng·hr/mL/mg至约15.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的AUC(0-3.2)可为约7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，15.1，15.2，15.3，15.4，15.5，15.6，15.7，15.8，15.9，16.0，16.1，16.2，16.3，16.4，16.5，16.6，16.7，16.8，16.9，17.0，17.1，17.2，17.3，17.4，17.5，17.6，17.7，17.8，17.9，18.0，18.1，18.2，18.3，18.4，18.5，18.6，18.7，18.8，18.9，19.0，19.1，19.2，19.3，19.4，19.5，19.6，19.7，19.8，19.9，20.0，20.1，20.2，20.3，20.4，20.5，20.6，20.7，20.8，20.9，或21.0ng·hr/mL/mg。
在再又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，在单剂量给药之后对于对乙酰氨基酚AUC(3.2-48)为约15.0ng·hr/mL/mg至约75.0ng·hr/mL/mg，约25.0ng·hr/mL/mg至约55.0ng·hr/mL/mg，约27.5ng·hr/mL/mg至约45.0ng·hr/mL/mg，或约30.0ng·hr/mL/mg至约40.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，对于对乙酰氨基酚的AUC(3.2-48)可为约15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，52.5，53.0，53.5，54.0，54.5，55.0，55.5，56.0，56.5，57.0，57.5，58.0，58.5，59.0，59.5，60.0，60.5，61.0，61.5，62.0，62.5，63.0，63.5，64.0，64.5，65.0，65.5，66.0，66.5，67.0，67.5，68.0，68.5，69.0，69.5，70.0，70.5，71.0，71.5，72.0，72.5，73.0，73.5，74.0，74.5，或75.0ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-12小时为约20.0ng·hr/mL/mg至约60.0ng·hr/mL/mg，约30ng·hr/mL/mg至约50ng·hr/mL/mg，约35至约45ng·hr/mL/mg，或约37.5ng·hr/mL/mg至约42.5ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-12小时为约20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，50.0，50.5，51.0，51.5，52.0，52.5，53.0，53.5，54.0，54.5，或55.0。在另一实施方案中，在AUC0-12小时，约70％-95％，约75％-92％或约77％-90％的对乙酰氨基酚被清除。在再又一实施方案中，清除了约80％的对乙酰氨基酚。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于对乙酰氨基酚AUC1-12小时为约15.0ng·hr/mL/mg至约55.0ng·hr/mL/mg，约25.0ng·hr/mL/mg至约45.0ng·hr/mL/mg，或约30.0至约40.0ng·hr/mL/mg。在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC1-12小时为约15，16，17，18，19，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，30.5，31.0，31.5，32.0，32.5，33.0，33.5，34.0，34.5，35.0，35.5，36.0，36.5，37.0，37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0，42.5，43.0，43.5，44.0，44.5，45.0，45.5，46.0，46.5，47.0，47.5，48.0，48.5，49.0，49.5，或50.0ng·hr/mL/mg。
在又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC12-36小时为约5.0ng·hr/mL/mg至约25.0ng·hr/mL/mg，约7.5ng·hr/mL/mg至约20.0ng·hr/mL/mg，或约10.0ng·hr/mL/mg至约15.0。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC12-36小时为约5.0，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，或15.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-12小时为约1.5ng·hr/mL/mg至约15.5ng·hr/mL/mg，约2ng·hr/mL/mg至约12.25ng·hr/mL/mg，约3.5ng·hr/mL/mg至约10ng·hr/mL/mg，或约4.5ng·hr/mL/mg至约6.5ng·hr/mL/mg。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-12小时为约1.5，1.75，2.0，2.25，2.5，2.75，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，或12.0ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于对乙酰氨基酚AUC(0-3小时)为约5ng·hr/mL/mg至约30ng·hr/mL/mg，约10ng·hr/mL/mg至约20ng·hr/mL/mg，或约13ng·hr/mL/mg至约17ng·hr/mL/mg。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于对乙酰氨基酚AUC(0-3小时)为约5.0，6.0，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8.0，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9.0，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9，11.0，11.1，11.2，11.3，11.4，11.5，11.6，11.7，11.8，11.9，12.0，12.1，12.2，12.3，12.4，12.5，12.6，12.7，12.8，12.9，13.0，13.1，13.2，13.3，13.4，13.5，13.6，13.7，13.8，13.9，14.0，14.1，14.2，14.3，14.4，14.5，14.6，14.7，14.8，14.9，15.0，15.1，15.2，15.3，15.4，15.5，15.6，15.7，15.8，15.9，16.0，16.1，16.2，16.3，16.4，16.5，16.6，16.7，16.8，16.9，17.0，17.1，17.2，17.3，17.4，17.5，17.6，17.7，17.8，17.9，18.0，18.1，18.2，18.3，18.4，18.5，18.6，18.7，18.8，18.9，19.0，19.1，19.2，19.3，19.4，19.5，19.6，19.7，19.8，19.9，或20.0ng·hr/mL/mg。
在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于对乙酰氨基酚AUC(3-36小时)为约20ng·hr/mL/mg至约50ng·hr/mL/mg，约20ng·hr/mL/mg至约40ng·hr/mL/mg，或约25ng·hr/mL/mg至约35ng·hr/mL/mg。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对于对乙酰氨基酚AUC(3-36小时)为约20，20.5，21，21.5，22，22.5，23，23.5，24，24.5，25，25.5，26，26.5，27，27.5，28，28.5，29，29.5，30，30.5，31，31.5，32，32.5，33，33.5，34，34.5，35，35.5，36，36.5，37，37.5，38，38.5，39，39.5，40，40.5，41，41.5，42，42.5，43，43.5，44，44.5，45，45.5，46，46.5，47，47.5，48，48.5，49，49.5，或50ng·hr/mL/mg。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-12小时为AUC0-t的约50％至约90％，AUC0-t的约55％至约85％，或AUC0-t的约75％至约85％。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC0-12小时为AUC0-t的约50％，55％，60％，65％，70％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％或85％。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC1-12小时为AUC0-t的约40％至约90％，AUC0-t的约55％至约85％，或AUC0-t的约60％至约75％。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，提供对乙酰氨基酚的AUC1-12小时为AUC0-t的约40％，45％，50％，55％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％或80％。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC12-36小时为AUC0-t的约10％至约40％，AUC0-t的约15％至约35％，或AUC0-t的约20％至约30％。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，提供对乙酰氨基酚的AUC12-36小时为AUC0-t的约10％，12％，14％，16％，18％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
在一个实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-12小时为AUC0-t的约5％至约30％，AUC0-t的约7％至约25％，或AUC0-t的约10％至约20％。在其他实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可产生血浆曲线的特征在于，对乙酰氨基酚的AUC8-12小时为AUC0-t的约5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％或25％。
在一个替代性实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可具有的对乙酰氨基酚平均半衰期范围为约2小时至约10小时，或约3小时至约6小时。在另一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可具有的对乙酰氨基酚平均半衰期范围为约3小时至约5小时。在再又一实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，可具有的对乙酰氨基酚平均半衰期范围为约4小时至约5小时。在多个实施方案中，平均半衰期of对乙酰氨基酚可为约2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，6.0，7.0，7.5，或8小时。在另外的实施方案中，当所述药物组合物口服给药至受试者时，对乙酰氨基酚所观察到的平均半衰期多于市售的立即释放对乙酰氨基酚产品的平均半衰期。
在另一实施方案中，药物组合物给药至受试者时，组合物可以提供至少约4小时至约12小时的药物递送至上胃肠道，其包括小肠的十二指肠，空肠和回肠。在另一实施方案中，组合物可以提供至少约6小时的药物递送至上胃肠道。在再一实施方案中，组合物可以提供至少约8小时的药物递送至上胃肠道。在再一实施方案中，组合物可以提供至少约9小时，或至少约10小时的药物递送至上胃肠道。
在又一实施方案中，药物组合物给药至受试者时，APAP在肠和/或肝脏内进行系统前代谢，使得仅一部分药物到达系统循环。系统前代谢之前初始吸收的所述部分药物是指被吸收并且表示为“Fab”的部分。这不同于生物可利用的“F”的部分，其为在肠和肝脏内代谢之后到达系统循环的部分。
在另一实施方案中，将60-90％的药物组合物中的对乙酰氨基酚(可用于吸收至系统循环内)吸收于上胃肠道内。在再一实施方案中，将60-85％的药物组合物中的对乙酰氨基酚(可用于吸收至系统循环内)吸收于十二指肠和空肠中，见图27。对乙酰氨基酚大于50％吸收于上胃肠道内有益于人受试者，因为对乙酰氨基酚在胃内吸收差，而在小肠特别是胃肠道的上段内吸收良好。因此，关键是对乙酰氨基酚可用于小肠上部内的吸收。在一个实施方案中，对乙酰氨基酚在胃内释放并且迅速到达小肠上部内进行吸收。
在另一实施方案中，当口服给药后的2小时约60％至约75％的对乙酰氨基酚在胃内从所述剂型释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约10％至约25％的总量的对乙酰氨基酚吸收于十二指肠内，约25％至约40％吸收于近端空肠内(在图27中表示为“空肠1”)，约15％至约20％吸收于远端空肠内(在图27中表示为“空肠2”)，和约5％至约15％吸收于回肠内。
在另一实施方案中，当口服给药后的4小时约70％至约90％的对乙酰氨基酚在胃内从所述剂型释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约10％至约25％的总量的对乙酰氨基酚吸收于十二指肠内，约25％至约40％吸收于近端空肠内(在图27中表示为“空肠1”)，约15％至约20％吸收于远端空肠内(在图27中表示为“空肠2”)，和约5％至约15％吸收于回肠内。
在又一实施方案中，当口服给药后的1小时至少约55％的总量的对乙酰氨基酚在胃内从所述剂型释放时，和当2小时后至少约60％的对乙酰氨基酚在胃内释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约15％至约20％的总量的对乙酰氨基酚吸收于十二指肠内，约30％至约37％吸收于近端空肠内，约15％至约18％吸收于远端空肠内，和约8％至约10％吸收于回肠内。
在又一实施方案中，药物组合物给药至受试者时，阿片样物质在肠和/或肝脏内进行系统前代谢，使得仅一部分药物到达系统循环。系统前代谢之前初始吸收的所述部分药物是指被吸收并且表示为“Fab”的部分。在一个实施方案中，阿片样物质为羟考酮。这不同于生物可利用的“F”的部分，其为在肠和肝脏内代谢之后到达系统循环的部分。
在另一实施方案中，可用于吸收至系统循环内的70-95％的药物组合物中的羟考酮吸收于上胃肠道内。在再一实施方案中，可用于吸收至系统循环内的80-95％的药物组合物中的羟考酮吸收于十二指肠和空肠内。见图28。
在一个实施方案中，组合物在胃内释放阿片样物质和其他API从而优化十二指肠和空肠内的药物吸收。例如，当口服给药后的1小时内约25％至约50％的氢可酮在胃内从所述剂型释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约10％至约45％的总量的氢可酮吸收于十二指肠内，约25％至约50％吸收于近端空肠内(在图28中表示为“空肠1”)，约7％至约20％吸收于远端空肠内(在图28中表示为“空肠2”)，和约2％至约15％吸收于回肠内。
在另一实施方案中，当口服给药后的2小时内约45％至约65％的氢可酮在胃内从所述剂型释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约10％至约50％的总量的氢可酮吸收于十二指肠内，约25％至约55％吸收于近端空肠内(在图28中表示为“空肠1”)，约5％至约25％吸收于远端空肠内(在图28中表示为“空肠2”)，和约2％至约15％吸收于回肠内。
在另一实施方案中，当口服给药后的4小时内约60％至约85％的氢可酮在胃内从所述剂型释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约10％至约55％的总量的氢可酮吸收于十二指肠内，约30％至约60％吸收近端空肠内(在图28中表示为“空肠1”)，约10％至约30％吸收于远端空肠内(在图28中表示为“空肠2”)，和约2％至约20％吸收于回肠内。
在又一实施方案中，当口服给药后的1小时内至少25％的总量的氢可酮在胃内从所述剂型释放时，和当2小时后至少45％的氢可酮在胃内释放时，可用于吸收至系统循环内的所述剂型中的约30％至约45％的总量的氢可酮吸收于十二指肠内，约37％至约43％吸收于近端空肠内(在图28中表示为“空肠1”)，约10％至约15％吸收于远端空肠内(在图28中表示为“空肠2”)，和约2％至约8％吸收于回肠内。
在另一实施方案中，约90％至约100％的IR剂量的对乙酰氨基酚在口服给药后的约15分钟，30分钟，45分钟或60分钟内释放。在一个实施方案中，所述剂型提供溶出曲线，其中在给药后的约1至2小时约20％至约65％，约35％至约55％或约40％至约50％的ER剂量的对乙酰氨基酚保持在ER层内。在一个实施方案中，不多于50％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约第一小时内释放。在另一实施方案中，不多于45％或不多于40％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约第一小时内释放。在另一实施方案中，不多于85％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约4小时内释放。在又一实施方案中，约6小时后不少于50％释放。在又一实施方案中，约6小时后不少于60％释放。在一个实施方案中，ER剂量的对乙酰氨基酚在约6至12，约8至10，或约9至10小时时段内在活体外释放。在另一实施方案中，ER剂量的对乙酰氨基酚在约7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时时段内在活体外释放。在另一实施方案中，至少90％或95％的ER剂量的对乙酰氨基酚在约7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时时段内在活体外释放。
在一个实施方案中，本文公开的药物组合物类似于立即释放产品，迅速实现治疗性血浆药物水平的羟考酮和对乙酰氨基酚，其在给药组合物后的约第一个5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟或60分钟内提供早期起效的作用，但不像立即释放产品那样，药物组合物能够在延长的期间内(例如，多至12小时)保持那些治疗性血浆药物水平的羟考酮和对乙酰氨基酚。目前，得不到药物组合物，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚，能够提供给患者迅速起效的镇痛并且在延长的时段内保持镇痛。
在又一实施方案中，通常，在给药至受试者的一小时内，药物组合物实现对于对乙酰氨基酚的Cmax。由本文公开的药物组合物实现的Cmax相当于由商业可得立即释放产品得到的Cmax，所述药物组合物包含以商业可得立即释放产品强度的一半配制的对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚继续从药物组合物以小于对于对乙酰氨基酚的清除率的速率释放，使得对乙酰氨基酚水平平稳下降直至所有对乙酰氨基酚被吸收。换言之，由药物组合物释放的对乙酰氨基酚被体内排除快于其被体内吸收。从药物组合物释放的对乙酰氨基酚在约8至约10小时内完全被吸收，使得对于一个半衰期的对乙酰氨基酚而言，经由门静脉到达受试者肝脏的血液供给不包含超过存在于受试者大循环内的量的额外量的对乙酰氨基酚。
从受试者门静脉递送至肝脏的这些额外量的对乙酰氨基酚经常是由对乙酰氨基酚吸收于受试者胃肠道内所造成的。实际上，来自受试者肠的血液经过肝脏然后到大循环上。当对乙酰氨基酚进行吸收时，包含来自吸收过程的对乙酰氨基酚的血液在进入对乙酰氨基酚由分配和清除过程稀释的大循环之前经过受试者的肝脏。进入受试者肝脏的这些较高浓度对乙酰氨基酚在血液的代谢称为“首过效应”。因此，对于对乙酰氨基酚的吸收过程，负担受试者在肝脏内的代谢系统，由于这些较高的“首过”浓度。一旦吸收过程完成，通过门静脉到达受试者肝脏的血液内的对乙酰氨基酚浓度将与受试者整个体内剩余部分的血液内得到的对乙酰氨基酚浓度相同。因此，本文中公开的药物组合物提供Cmax，其相当于商业可得立即释放对乙酰氨基酚产品(以强度一半给药)，同时对于受试者肝脏内的代谢系统提供较小的繁重负担，因为由药物组合物释放的对乙酰氨基酚被受试者体内排除快于其被体内吸收。这导致与每6小时给药立即释放剂型的对乙酰氨基酚相比降低水平的受试者肝脏内的对乙酰氨基酚。
(i)本发明药物组合物的药代动力学曲线不受受试者进食或禁食条件的影响
食物可以在药物的吸收速率和吸收程度两者方面均起到重要作用。如已知的，小肠的主要功能是吸收食物。进餐期间和之后，肠正常显示很不规律或不同步地收缩，使食物内容物往复移动并且与分泌到肠内的消化酶混合。但是，这些收缩不是完全不同步；这些收缩使肠内容物缓慢移动向大肠。通常，第一部分餐食到达大肠耗用约90-120分钟，和最后部分餐食五(5)小时不可以到达大肠。进食间，肠显示约每90-120分钟进行重复的活动周期。所述周期包括：短期的极少数收缩(相I)，然后是显示类似于进食模式的长期不同步收缩(发作前，相II)，然后是以蠕动方式沿着肠向下移动的一阵强烈的有规律收缩(相III)。相III表现出在胃内开始的持续的"持家波"；其功能是将未消化食物粒和细菌从小肠扫除出并且最终进入大肠内。
因为现有技术的非阿片样物质GR剂型，以及现有技术的延长释放阿片样物质制剂显示出食物效应，申请人期望同样见到本发明药物组合物的食物效应。但是，此处，申请人已出人意外地发现，包含羟考酮和对乙酰氨基酚的药物组合物的药代动力学曲线基本上不受人受试者摄取组合物的进食或禁食条件影响。
通常，进食条件定义为在组合物给药之前约30分钟内已经消耗食物。食物可以为高脂肪餐食，低脂肪餐食，高热量餐食，或低热量餐食。禁食条件可以定义为组合物给药之前至少10小时不摄取食物。在一些实施方案中，受试者可以在第一次剂量之前已经禁食至少10小时，在随后剂量的给药之前克制摄取食物至少一个小时。在其他实施方案中，禁食受试者在给药每次剂量的组合物之前不可以摄取食物至少1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，或10小时。
由于包含羟考酮和对乙酰氨基酚的药物组合物的药代动力学曲线基本上不受人受试者进食或禁食条件的影响，当羟考酮/对乙酰氨基酚组合物在进食条件相对于在禁食条件给药时，药物吸收量或药物吸收速率没有实质性区别。不受理论束缚，申请人认为在禁食条件阿片样物质以足以保持所述剂型在胃内的量用作降低胃运动，从而缓和上述“持家波(housekeeperwaves)”。
如本文中实施例6和9已知的，当组合物在进食条件和禁食条件给药时，本发明组合物的药代动力学参数是类似的。基本上消除食物效应的剂型的益处，包括方便性增加，从而患者顺应性增加，因为患者不需要确保他们在进食或不进食时服用剂量。这个意义重大，因为患者顺应性差可能导致不良治疗结果。
本发明还包含羟考酮/APAP药物组合物，其中组合物给药至在禁食条件的人受试者生物等效于组合物给药至在进食条件的人受试者，其中生物等效性建立如下：(1)AUC的90％置信区间(CI)为80％至125％，和(2)Cmax的90％CI为80％至125％。在另一实施方案中，本文中公开的组合物可以给药至其所需要的受试者而不考虑进食。
其他实施方案中，当在进食条件相对于在禁食条件给药时本发明的阿片样物质和/或API的吸收差异为小于约35％，小于约30％，小于约25％，小于约20％，小于约15％，小于约10％，小于约5％或小于约3％。独立于食物的其他API的药代动力学参数可以是但不限于，Cmax，C1小时，C2小时，AUC，部分AUC，Tmax，和Tlag。另外，组合物中阿片样物质产生血浆曲线的特征在于，在进食和禁食条件下至少一个药代动力学参数相差小于约30％。在多个实施方案中，在进食和禁食条件下药代动力学参数的变化可以小于约25％，20％，15％，10％或5％。在一个实施方案中，独立于食物的阿片样物质的药代动力学参数可以是但不限于，Cmax，C1小时，C2小时，AUC，部分AUC，Tmax，和Tlag。
(i)示例性组合物
在一个实施方案中，用于延长释放羟考酮和对乙酰氨基酚的所述药物组合物包含至少一个延长释放部分，所述至少一个延长释放部分包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其组合，和所述组合物的至少一个延长释放部分包含延长释放组分和羟考酮、对乙酰氨基酚或其组合。在又一实施方案中，所述组合物包含立即释放部分，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚，和延长释放部分，其包含羟考酮，对乙酰氨基酚和延长释放组分。在又另一实施方案中，所述组合物包含两个延长释放部分，其各包含延长释放组分和羟考酮或对乙酰氨基酚之一，和立即释放部分，其包含羟考酮和对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，所述组合物包含两个延长释放部分，其各包含延长释放组分和羟考酮或对乙酰氨基酚之一，和两个立即释放部分，其各包含羟考酮或对乙酰氨基酚之一。在一个实施方案中，所述延长释放组分包含至少一个延长释放聚合物。在一个示例性实施方案中，所述至少一个延长释放聚合物包含聚氧乙烯。聚氧乙烯的分子量可为约500,000道尔顿至约10,000,000道尔顿。
在另一实施方案中，所述药物组合物可包含约5mg至约30mg的羟考酮和约250mg至约1300mg的对乙酰氨基酚。在一个实施方案中，所述组合物可包含约15mg的羟考酮和约650mg的对乙酰氨基酚。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约15mg的羟考酮和约500mg的对乙酰氨基酚。在再又一实施方案中，所述组合物可包含约15mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在又另一示例性实施方案中，所述药物组合物可包含约10mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚。在再又一示例性实施方案中，所述药物组合物可包含约20mg的羟考酮和约650mg的对乙酰氨基酚。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约30mg的羟考酮和约650mg的对乙酰氨基酚。
在另一实施方案中，所述组合物可包含约5mg至约30mg的阿片样物质和约250mg至约1300mg的至少一种其他API。在一个实施方案中，所述组合物可包含约15mg的阿片样物质和约650mg的至少一种其他API。在另一实施方案中，所述组合物可包含约15mg的阿片样物质和约500mg的至少一种其他API。在另一实施方案中，所述组合物可包含约30mg的阿片样物质和约500mg的至少一种其他API。在再又一实施方案中，所述组合物可包含约15mg的阿片样物质和约325mg的至少一种其他API。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约7.5mg的阿片样物质和约325mg的至少一种其他API。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约5mg的阿片样物质和约325mg的至少一种其他API。在又另一示例性实施方案中，所述药物组合物可包含约10mg的阿片样物质和约325mg的至少一种其他API。在再又一示例性实施方案中，所述药物组合物可包含约20mg的阿片样物质和约650mg的至少一种其他API。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约30mg的阿片样物质和约650mg的至少一种其他API。在另一示例性实施方案中，所述组合物可包含约22.5mg的阿片样物质和约925mg的至少一种其他API。
在另一实施方案中，单个剂型的本文中公开的药物组合物(例如，一片)将提供给受试者与两个剂型(例如，两片)的以强度一半配制的组合物，或三个剂型(例如，三片)以强度三分之一配制的组合物大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在又一示例性实施方案中，单个剂型的包含15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)，将提供给受试者与两个剂型的以强度一半配制的药物组合物(例如，每片包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚)大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在再一示例性实施方案中，单个剂型的包含15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)，将提供给受试者与三个剂型的以强度三分之一配制的药物组合物(例如，每片包含5mg的羟考酮和约216.7mg的对乙酰氨基酚)大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在又一实施方案中，单个剂型的包含15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)与单个剂型的包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的其他片剂一起服用，将提供给受试者与包含22.5mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的单片大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在再一示例性实施方案中，单个剂型的包含15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)与单个剂型的包含15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的其他片剂一起服用，将提供给受试者与共计30mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的单片构造大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在另一示例性实施方案中，单个剂型的包含21mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)，将提供给受试者与两个剂型的以强度一半配制的药物组合物(例如，每片包含10.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚)大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。在又一示例性实施方案中，单个剂型的包含22.5mg的羟考酮和925mg的对乙酰氨基酚的药物组合物(例如，一片)，将提供给受试者与三个剂型的以强度三分之一配制的药物组合物(例如，每片包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚)大致相同的治疗效益和药代动力学曲线。
在又一实施方案中，所述组合物的至少一个延长释放部分可包含所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约40％至约60％(w/w)和所述组合物的羟考酮总量的约70％至约80％(w/w)，其中所述至少一个立即释放部分可包含所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约40％至约60％(w/w)和所述组合物中羟考酮总量的约20％至约30％(w/w)。在再又一实施方案中，所述至少一个延长释放部分可包含所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)和羟考酮总量的约75％(w/w)。
在又一实施方案中，所述组合物的立即释放部分以该立即释放部分的重量计可包含约70％至约80％对乙酰氨基酚和约0.5％至约1％的羟考酮，且所述组合物的延长释放部分以该延长释放部分的重量计可包含约30％至约50％的延长释放聚合物，约20％至约40％的对乙酰氨基酚，和约0.5％至约2％的羟考酮。在另一实施方案中，所述至少一个立即释放部分可包含所述组合物中对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)和所述组合物中羟考酮总量的约25％(w/w)。
在另一实施方案中，所述组合物的延长释放部分以该延长释放部分的重量计可包含约30％至约50％的延长释放聚合物，约20％至约40％的对乙酰氨基酚，和约0.5％至约2％的羟考酮；且立即释放部分以该立即释放部分的重量计可包含约70％至约80％对乙酰氨基酚和约0.5％至约1％的羟考酮。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg至约30mg的羟考酮和约325mg至约650mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约25％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约75％(w/w)，组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，且以至少一个延长释放部分的重量计约35％至约45％的包含聚氧乙烯的延长释放聚合物。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约25％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约75％(w/w)，组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物可以包含约5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约20％(w/w)至约30％(w/w)，和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)；和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约70％(w/w)至约80％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)。至少一个延长释放部分还可以包含约35重量％至约45重量％的延长释放聚合物例如聚氧乙烯。
在另外的实施方案中，药物组合物可以包含约5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约1.25mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚，和至少一个延长释放部分可以包含约3.75mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约0.75mg至约2mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚；和至少一个延长释放部分可以包含约3mg至约4.5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约25％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约75％(w/w)，组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约20％(w/w)至约30％(w/w)，和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)；和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约70％(w/w)至约80％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)。至少一个延长释放部分还可以包含约35重量％至约45重量％的延长释放聚合物例如聚氧乙烯。
在另外的实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约1.875mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚，和至少一个延长释放部分可以包含约5.625mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约1mg至约3mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚；和至少一个延长释放部分可以包含约4.75mg至约6.5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约10mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约25％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约75％(w/w)，组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物可以包含约10mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约20％(w/w)至约30％(w/w)，和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)；和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约70％(w/w)至约80％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)。至少一个延长释放部分还可以包含约35重量％至约45重量％的延长释放聚合物例如聚氧乙烯。
在另外的实施方案中，药物组合物可以包含约10mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约2.5mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚，和至少一个延长释放部分可以包含约7.5mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约10mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约1.5mg至约3.5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚；和至少一个延长释放部分可以包含约6.25mg至约8.75mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约15mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约25％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)，和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约75％(w/w)，组合物中的对乙酰氨基酚总量的约50％(w/w)。
在另一实施方案中，药物组合物可以包含约15mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约20％(w/w)至约30％(w/w)，和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)；和至少一个延长释放部分可以包含组合物中的羟考酮总量的约70％(w/w)至约80％(w/w)和组合物中的对乙酰氨基酚总量的约40％(w/w)至约60％(w/w)。至少一个延长释放部分还可以包含约35重量％至约45重量％的延长释放聚合物例如聚氧乙烯。
在另外的实施方案中，药物组合物可以包含约15mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约3.75mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚，和至少一个延长释放部分可以包含约11.25mg的羟考酮和约162.5mg的对乙酰氨基酚。
在又一实施方案中，药物组合物可以包含约15mg的羟考酮和约325mg的对乙酰氨基酚，其中至少一个立即释放部分可以包含约2.5mg至约5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚；和至少一个延长释放部分可以包含约10mg至约12.5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚。
其他示例性制剂阐述于下述图表1-2中：
图表1.代表性羟考酮/对乙酰氨基酚制剂
*所有重量的单位均为mg。
图表2.另外的羟考酮/对乙酰氨基酚制剂。
*所有重量的单位均为mg。
III.固体剂型的药物组合物的制备方法
本申请的另一方面提供固体剂型的药物组合物的制备方法，其提供延长释放的羟考酮和对乙酰氨基酚。片剂形式的固体剂型组合物可以使用本领域中已知的任何适合方法制备，所述方法包括但不限于湿法造粒，干法造粒，直接压缩，及其组合。
造粒为增加包含固体剂量组合物的活性药物成分和赋形剂的尺寸和均匀性的制造工艺。造粒工艺(经常称作附聚)改变干组合物的重要物理特征，旨在改善生产，从而改善产品品质，以及提供所需要的释放动力学。湿法造粒为目前制药工业内所利用的较为流行的附聚工艺。大多数湿法造粒工序遵循一些基本步骤；活性物质和赋形剂混合在一起，制备粘合剂溶液并且添加至粉末混合物从而形成湿物质。将湿颗粒然后干燥并且通过筛网研磨或筛分定径。在一些情况下，湿法造粒为在干燥步骤前通过筛网“湿法研磨”或定径。湿法造粒工艺可以为高剪切造粒工艺或流化床造粒工艺。几种造粒方法描述于共同待审申请美国申请(序列号13/166,770，提交日为2011年6月22日)中，其通过引用的方式以整体引入本文。
将所得颗粒造粒和干燥后，对批次的性质进行表征，所述性质例如干燥的最终失重(LOD)，体积密度，振实密度，和粒度。干燥失重(LOD)通常在每次造粒后使用湿度分析仪确定。可以取得数个1g样品并且装入湿度分析仪中。样品可以在温度为105℃运行5分钟。在另一实施方案中，样品可以在105℃运行直至没有重量波动以确定LOD。
体积密度和振实密度可以确定如下。将刻度量筒由一定量的材料(例如，30-40g或82-88g)填充，记录体积以确定材料的体积密度。振实密度可以借助于振实密度测定仪通过使材料暴露至每次测试100次轻敲并且记录新体积确定。
粒度确定通常在造粒后，通过20目筛网除去附聚物进行筛分后立即进行。粒度可以用筛网型粒度分配规使用开口为30，40，60，80，120，和325目的筛网确定。各级分可以在Mettler天平上称重以估计尺寸分布。这通过包含延长释放颗粒的组合物的粒度提供定量比率的确定。根据标准美国药典方法的筛分分析(例如，USP-23NF18)，可以例如通过使用MeinzerII摇筛机完成。
在一个实施方案中，药物组合物的剂型的制备方法可以包括将包含阿片样物质例如羟考酮，API例如对乙酰氨基酚，和粘合剂的第一混合物湿法造粒以产生第一造粒混合物。湿法造粒工艺可以为流化床造粒工艺。在另外的实施方案中，第一混合物还可以包含至少一种另外的赋形剂，其选自填充剂，润滑剂，抗氧化剂，螯合剂，和着色剂。第一造粒混合物可以与延长释放聚合物和如上列举的一种或多种赋形剂共混，从而形成剂型的至少一个延长释放部分。在某些实施方案中，延长释放聚合物可以为聚氧乙烯。
在另一实施方案中，所述方法还包括将包含阿片样物质例如羟考酮，API例如对乙酰氨基酚，和粘合剂的第二混合物湿法造粒，从而形成第二造粒混合物。湿法造粒工艺可以为流化床造粒工艺。在一些实施方案中，第二混合物还可以包含至少一种另外的赋形剂，其选自填充剂，润滑剂，崩解剂，抗氧化剂，螯合剂，和着色剂。第二造粒混合物可以与如上列举的一种或多种赋形剂共混，从而形成剂型的立即释放部分。
在另外的实施方案中，所述方法还可以包括将至少一个延长释放部分和至少一个立即释放部分压制成片剂。片剂可以为双层片剂。片剂可以为用片剂包衣层包衣。
在另一实施方案中，所述方法可以包括将包含阿片样物质(例如，羟考酮)和至少一种赋形剂的混合物经由高剪切湿法造粒工艺造粒，从而形成阿片样物质(例如，羟考酮)颗粒。阿片样物质颗粒可以在适合温度干燥。阿片样物质颗粒可以经由流化床造粒工艺与API(例如，对乙酰氨基酚)，粘合剂，和任选的赋形剂造粒，从而形成造粒混合物。造粒混合物可以与延长释放聚合物和至少一种赋形剂共混，从而形成固体剂型的延长释放部分。
在另一实施方案中，所述方法还可以包括将阿片样物质颗粒经由流化床造粒工艺与API，粘合剂，和任选的赋形剂造粒，从而形成另一造粒混合物。该造粒混合物可以与一种或多种赋形剂共混，从而形成固体剂型的立即释放部分。
在另外的实施方案中，所述方法还可以包括将包含阿片样物质颗粒的至少一个延长释放部分和包含阿片样物质颗粒的至少一个立即释放部分压制成片剂。在一个实施方案中，所述方法包括将包含阿片样物质颗粒的一个延长释放部分和包含阿片样物质颗粒的一个立即释放部分压制成双层片剂。片剂可以为用包衣片剂包衣。
在另一实施方案中，任一混合物湿法造粒可以制备体积密度范围为约0.30至0.40克/毫升(g/mL)的颗粒。在其他方面，湿法造粒可以制备振实密度范围为约0.35g/mL至约0.45g/mL的颗粒。在其他实施方案中，湿法造粒可以制备颗粒，其中至少约50％的颗粒的尺寸大于125微米。在又一实施方案中，湿法造粒可以制备其中约20％至约65％的颗粒的尺寸大于约125微米至小于约250微米的颗粒。
片剂的特征通常在于崩解和溶出释放曲线以及片剂硬度，脆度，和含量均一度。
对于片剂的活体外溶出曲线可以使用美国药典类型II装置，在桨速为约100rpm或150rpm，在0.1NHCl中，在37℃确定。5mL的在每个时间点的样品可以例如在不进行介质替代在0.08，0.25，0.5，1，2，4，6，8和12小时取得。在一些实施方案中，溶出曲线可以在变化的pH值确定，例如在pH为约3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0或6.5。所使用的流体可以为例如，HCl，磷酸盐缓冲剂，或模拟胃液。对于片剂的所得累积溶出曲线基于添加至药物组合物的理论百分比活性。
片剂优选在其溶出前进行崩解。崩解测定仪测量片剂在溶液中分解所耗用的时间。测定仪使片剂悬浮在溶液浴中用于目视监测崩解速率。可以测量所有片剂的崩解时间和崩解一致性(consistency)两者。崩解曲线可以在美国药典的崩解测定仪中在pH5.8磷酸盐缓冲剂或0.1NpH为1.2的HCl中确定。所使用的流体可以为例如，HCl，磷酸盐缓冲剂，或模拟胃液。1-5mL的在每个时间点的样品可以例如在不进行介质替代在0.5，1，2，3，4，5，6，7和8小时取得。所得累积崩解曲线基于添加至药物组合物的理论百分比活性。
片剂压制成型后，需要片剂的强度为至少9-25千克力(kp)，或至少约12-20(kp)。硬度测定仪通常用于确定片剂完全破碎(抗碎强度)成相同的两半所需要的载荷。破碎力可以使用Venkel片剂硬度测定仪，使用标准美国药典方案测量。
脆度为公知的片剂表面耐磨性的量度，其测量片剂进行标准化搅拌程序后的重量损失百分比。脆度性质在所述剂型的任何运输期间是特别重要的，因为最终剂型的任何破裂均可能导致受试者接受小于处方量的药物。脆度可以使用Roche脆碎度鼓根据标准美国药典指南确定，所述指南规定样品数量，鼓的总转数，和所使用的鼓的rpm。脆碎度值为0.8至1.0％通常认为构成可接受性的上限。
如果这些剂型满足合格值为15或更小的药品要求，则通常测试所制备的片剂以确定含量均一度。每片可以放入60％甲醇/40％异丙醇的溶液中并且在室温搅拌直至片剂崩解。包含溶解的片剂的溶液可以进一步在90％水/10％异丙醇/0.1％七氟丁酸中稀释，并且通常通过HPLC分析。
IV.用于降低对乙酰氨基酚诱发肝损伤的风险的方法
本申请还提供用于降低受试者体内对乙酰氨基酚诱发肝损伤的风险的方法，所述受试者用剂量方案治疗疼痛，所述剂量方案包括给药至受试者至少两个连续剂量的包含羟考酮和对乙酰氨基酚的药物组合物。所述方法包括给药第一次剂量的药物组合物至受试者，所述药物组合物包含至少一个延长释放部分(包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其组合)，和延长释放组分，其中在给药组合物后的约0.75小时至约10小时组合物保持羟考酮的治疗性血浆浓度为至少5ng/mL，和其中组合物给药后经过约8小时至少约90％的对乙酰氨基酚从组合物释放，使得组合物给药后经过约10小时，对乙酰氨基酚的血浆浓度小于约30％的对乙酰氨基酚的最大血浆浓度。所述方法还包括在第一次剂量给药后的约12小时给药第二次剂量的药物组合物至受试者。
避免毒性中间产物形成是一种解决产品安全性的重要策略。实际上，将对乙酰氨基酚从胃和小肠吸收，通过结合在肝脏内初步代谢为无毒性、水溶性化合物而从尿中排出。当最大日剂量(“MDD”)超出延长的期间时，结合代谢变得饱和，将过量的对乙酰氨基酚通过CYP酶(CYP2E1，1A2，2A6，3A4)氧化代谢为反应性代谢物，即N-乙酰基对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI具有极短的半衰期，其迅速与可用的用作巯基供体的谷胱甘肽结合。减少的NAPQI然后经肾脏排泄。肝脏在体内周转谷胱甘肽方面起到核心作用。假定在形成毒性加合物后经由肝脏坏死出现由于NAPQI形成引起的毒性，在肝脏内使谷胱甘肽消耗最小化和提高谷胱甘肽再生成为重要问题。
由肝周转产生的人红细胞数据表明对氧化还原的时间延迟应答和自由基经由谷胱甘肽消耗和再生而损伤。也可以评述使用肝模型的动物数据中谷胱甘肽形成和消耗的肝动力学。在瑞士小鼠中，在由Brzeznicka和Piotrowski完成的工作中对于对乙酰氨基酚的剂量范围(100mg/kg至600mg/kg)详细研究谷胱甘肽消耗的动力学(1989)。在本发明的一个实施方案下，对于急性疼痛患者的预期剂量为1.3g/日的对乙酰氨基酚。假定受试者的重量为70kg，这在人受试者为1.229×10-4mol/kg/日。在瑞士小鼠中，400mg/kg和600mg/kg分别为2.65×10-3mol/kg/日和3.97×10-3mol/kg/日，导致与人水平相比为22倍和32倍的安全性暴露率。生物等效性水平为95％。Brzeiznicka和Piotrowski报道，小鼠内的循环肝谷胱甘肽变化在对乙酰氨基酚给药后的15分钟内开始，在作为严格剂量依赖性的模式之后耗尽，所有剂量组注射后2小时到达最低的GSH水平，在8至12小时之间反弹至初始水平。一并考虑，这些结果支持如下假设：受试者暴露至对乙酰氨基酚治疗窗的较低端可以提供根据患者能力的益处，从而再生谷胱甘肽的生理保护水平。因此，本文中公开的药物制剂(设计为在对乙酰氨基酚暴露的每十二小时暴露窗内允许两小时间歇)，允许在对乙酰氨基酚浓度处于其最低值或不存在期间受试者谷胱甘肽水平的恢复性肝再生，同时仍保持联合镇痛潜在效果的明显益处。
如上所述，对乙酰氨基酚经由结合反应例如葡糖醛酸化和硫酸化在肝脏内初步代谢为无毒的水溶性化合物，所述化合物迅速从体内排除。小部分对乙酰氨基酚通过细胞色素P450系统代谢为反应性代谢物，即NAPQI。通常，该毒性代谢物通过结合至谷胱甘肽迅速解毒从而形成无毒的代谢物，所述无毒的代谢物经肾脏排泄。但是，如果结合途径变得饱和以及更多的对乙酰氨基酚经由细胞色素P450途径代谢，则可用的谷胱甘肽池可以变得耗尽。在不足的谷胱甘肽粘附至NAPQI并且使NAPQI灭活的情况下，该毒性代谢物能够与细胞蛋白的巯基反应，引发一连串的细胞损伤，其可以导致肝脏坏死，并且最终肝衰竭。
本文公开的所述方法通过提供给药间隔后期阶段的时期解决谷胱甘肽贮藏耗尽的问题，在所述时期释放的对乙酰氨基酚低，因为大多数的对乙酰氨基酚已经从组合物释放。释放的对乙酰氨基酚低的时期称作对乙酰氨基酚“间歇”期间。由于该对乙酰氨基酚间歇期间，对乙酰氨基酚的血浆水平降至足够低水平，使得肝脏上的代谢负荷降低，从而允许耗尽的谷胱甘肽贮藏经由连续的谷胱甘肽制造途径得到补充，所述制造途径包含谷胱甘肽合成酶途径。因为谷胱甘肽的水平能够在下一个剂量前恢复，对乙酰氨基酚诱发肝损伤的风险显著降低。
另外，由本文中公开的组合物提供的对乙酰氨基酚间歇期间可以为进行对乙酰氨基酚治疗的任何受试者提供增加的和有益的预防措施，从而避免谷胱甘肽贮藏的无意减少和任何潜在的对乙酰氨基酚诱发肝损伤。特别地，在慢性给药包含对乙酰氨基酚的镇痛药组合物期间，由本文中公开的组合物提供的对乙酰氨基酚间歇期间可以是特别有用的。受试者可能处于增加的发展对乙酰氨基酚诱发肝损伤的风险，因为酒精(即，乙醇)的经常和有规律使用者，并行管理来自另一来源(例如，非处方药)的对乙酰氨基酚，不良饮食，和/或肝功能损害。
通常，配制本文公开的组合物，使得在第一个数小时的给药间隔期间对乙酰氨基酚的释放速率高，在最后一个数小时的给药间隔期间对乙酰氨基酚的释放速率低。更具体地，将组合物配制为在约30分钟内释放约40％至约65％的对乙酰氨基酚，在约2小时内释放约55％至约80％的对乙酰氨基酚，在约4小时内释放约65％至约92％的对乙酰氨基酚，和在约8小时内释放约67％至约95％的对乙酰氨基酚，其中给药间隔为约12小时。在另一个中，将组合物配制为在约30分钟内释放约45％至约60％的对乙酰氨基酚，在约2小时内释放约57％至约75％的对乙酰氨基酚，在约4小时内释放约67％至约90％的对乙酰氨基酚，和在约8小时内释放约70％至约95％的对乙酰氨基酚，其中给药间隔为约12小时。在又一实施方案中，在12小时给药间隔的最终4小时期间，仅仅约5％的对乙酰氨基酚保持从组合物释放。
受试者可以为哺乳动物，在某些实施方案中，受试者可以为人。在多个实施方案中，至少两个连续剂量的镇痛药组合物可以在8小时间隔，10小时间隔，12小时间隔，18小时间隔，或24小时间隔给药至受试者。
本文中公开的降低对乙酰氨基酚诱发肝损伤风险的所述方法，还可以包括在有规律的给药间隔，例如在12小时间隔给药另外剂量的药物组合物。因此，在每个给药间隔的后半部分期间，对乙酰氨基酚间歇期间允许耗尽的谷胱甘肽贮藏得到补充，从而降低用包含对乙酰氨基酚的组合物治疗疼痛中受试者体内对乙酰氨基酚诱发肝损伤的风险。
V.用于治疗疼痛的方法
还提供用药物组合物治疗需要该治疗的受试者体内疼痛的方法，所述药物组合物包含阿片样物质例如羟考酮，和另外的API例如对乙酰氨基酚，其中所述方法包括给药有效量的本文中公开的药物组合物中的任一种。例如，所述方法包括口服给药至受试者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一个延长释放部分，其包含羟考酮、对乙酰氨基酚及其组合，和延长释放组分，其中给药组合物后的约0.75小时至约10小时组合物保持羟考酮的治疗性血浆浓度为至少约5ng/mL，和其中组合物给药后经过约8小时至少约90％的对乙酰氨基酚从组合物释放，使得组合物给药后经过约10小时，对乙酰氨基酚的血浆浓度小于对乙酰氨基酚最大血浆浓度的约30％。
在一些实施方案中，受试者可以患有或诊断有慢性疼痛。在又一实施方案中，受试者可以患有或诊断有急性疼痛。在再一实施方案中，受试者可以患有或诊断有中等至严重的急性疼痛。在又一实施方案中，受试者可以患有或诊断有慢性和急性疼痛两者。受试者可以为哺乳动物，和在某些实施方案中，受试者可以为人。
在另外的实施方案中，所述方法包括口服给药至受试者有效量的胃滞留药物组合物，其中受试者在禁食条件。此外，给药药物组合物时，组合物中阿片样物质产生血浆曲线的特征在于，当受试者在禁食条件与进食条件相比时，至少一个药代动力学参数之间相差小于约30％。
在进食和禁食条件下相差少于约30％的药物组合物活性物质的药代动力学参数可以是但不限于，Cmax，C1小时，C2小时，AUC，部分AUC，Tmax，和Tlag。在多个实施方案中，在进食和禁食条件下药代动力学参数的变化可以小于约25％，20％，15％，10％或5％。
在其中药物组合物包含羟考酮和对乙酰氨基酚的实施方案中，在进食和禁食条件下，羟考酮的Cmax或AUC和对乙酰氨基酚的Cmax或AUC的变化可以各自单独小于约30％，29％，28％，27％，26％，25％，24％，23％，22％，21％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％或1％。
在一些实施方案中，有效量的药物组合物可以给药至在进食条件的受试者。通常，进食条件定义为在药物组合物给药之前的约30分钟内已经消耗食物。食物可以为高脂肪餐食，低脂肪餐食，高热量餐食，或低热量餐食。在其他实施方案中，有效量的药物组合物可以给药至在禁食条件的受试者。通常，禁食条件定义为药物组合物给药之前的至少10小时不摄取食物。在一些实施方案中，药物组合物可以给药至在第一次剂量之前的至少10小时已经禁食和随后剂量给药之前的至少一个小时禁食的受试者。在其他实施方案中，药物组合物可以给药至在每个剂量给药之前已经禁食至少1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，或10小时的受试者。
有效量的药物组合物可以包含约5mg至约300mg的阿片样物质和约100mg至约1300mg的其他API。在其中阿片样物质为羟考酮和API为对乙酰氨基酚的实施方案中，药物组合物可以包含约7.5mg至约30mg的羟考酮和约250mg至约1300mg的对乙酰氨基酚。
在一个实施方案中，有效量的药物组合物可以为15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚。例如，可以给药包含15mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。可选地，可以给药各自包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的两个固体剂型。在另一实施方案中，有效量的药物组合物可以为7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚，其中可以给药包含7.5mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。在又一实施方案中，有效量的药物组合物可以为20mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚。例如，可以给药包含20mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。可选地，可以给药各自包含10mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的两个固体剂型。在另一实施方案中，有效量的药物组合物可以为10mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚，其中可以给药包含10mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。在再一实施方案中，有效量的药物组合物可以为30mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚。例如，可以给药包含30mg的羟考酮和650mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。可选地，可以给药各自包含15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的两个固体剂型。在另一实施方案中，有效量的药物组合物可以为15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚，其中可以给药包含15mg的羟考酮和325mg的对乙酰氨基酚的一个固体剂型。
有效量的药物组合物的给药间隔可以变化且可能变化。例如，有效量的药物组合物可以每日给药一次，每日两次，或每日三次。在另一实施方案中，有效量的药物组合物可以每日给药两次。
通常，在给药第一次剂量的药物组合物后的约5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，或60分钟内，保持阿片样物质(例如，羟考酮)和另外的API(例如，对乙酰氨基酚)的治疗性血浆浓度。因此，取决于疼痛的严重程度，在给药组合物后的约5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，或60分钟内，可以保持镇痛的起效。镇痛的起效可以通过双秒表计时法(doublestopwatchmethod)或其他疼痛评估例如以下实施例12中所述测量。通常，镇痛或疼痛缓解将在给药间隔的整个持续时间保持。例如，在一个实施方案中，镇痛或疼痛缓解将保持12小时。因此，给药下一个剂量的药物组合物时，可以保持镇痛或疼痛缓解。因此，只要在有规律的给药间隔给药治疗量的药物组合物，将保持镇痛或疼痛缓解。此外，可以管理疼痛缓解，使得不发生突发性疼痛。
本发明的所述延长释放组合物用于治疗目前用包含对乙酰氨基酚和羟考酮的常规立即释放组合物治疗的许多疼痛状况。这些和另外的疼痛状况包括，例如而不限于，头痛，与偏头痛相关的疼痛，选自糖尿病神经病变、HIV的感觉神经病变的神经性疼痛，带状疱疹后神经痛，开胸术后疼痛，三叉神经痛，神经根病，与化疗相关的神经性疼痛，反射性交感神经萎缩症，背痛，周围神经病，绞扼性神经病，幻肢痛，和复合性部位疼痛综合征，牙科疼痛，与外科手术和或其他医疗干预相关的疼痛，骨癌性疼痛，与银屑病关节炎相关的关节痛，骨关节炎疼痛，类风湿性关节炎的疼痛，幼年慢性关节炎相关疼痛，幼年特发性关节炎相关的疼痛，脊柱关节病(例如强直性脊柱炎(MbBechterew)和反应性关节炎(赖特综合征)相关的疼痛)，与银屑病关节炎相关的疼痛，痛风关节痛，与假性痛风(焦磷酸关节炎)相关的疼痛，与系统性红斑狼疮(SLE)相关的疼痛，与系统性硬化病(硬皮病)相关的疼痛，与白赛病相关的疼痛，与复发性多软骨炎相关的疼痛，与成人斯蒂尔氏病相关的疼痛，与暂时性局部骨质疏松相关的疼痛，与夏科氏关节病相关的疼痛，与肉状瘤病相关的疼痛，关节炎疼痛，风湿性疼痛，关节疼痛，骨关节炎关节疼痛，类风湿关节炎关节疼痛，幼年慢性关节炎相关的关节疼痛，幼年特发性关节炎相关的关节疼痛，脊柱关节病(例如强直性脊柱炎(MbBechterew)和反应性关节炎(赖特综合征)相关的关节疼痛)，痛风关节疼痛，与假性痛风(焦磷酸关节炎)相关的关节疼痛，与系统性红斑狼疮(SLE)相关的关节疼痛，与系统性硬化病(硬皮病)相关的关节疼痛，与白塞病相关的关节疼痛，与复发性多软骨炎相关的关节疼痛，与成人斯蒂尔氏病相关的关节疼痛，与暂时性局部骨质疏松相关的关节疼痛，与夏科氏关节病相关的关节疼痛，与肉状瘤病相关的关节疼痛，关节炎关节疼痛，风湿性关节疼痛，急性疼痛，急性关节疼痛，慢性疼痛，慢性关节疼痛，炎性疼痛，炎性关节疼痛，机械性疼痛，机械性关节疼痛，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的疼痛，与风湿性多肌痛相关的疼痛，单关节的关节疼痛，多关节的关节疼痛，伤害感受性疼痛，心理性的疼痛，病因不明的疼痛，由IL-6，IL-6可溶性受体，或IL-6受体介导的疼痛，与临床诊断骨性关节炎患者的外科手术相关的疼痛，疼痛如静态异常性疼痛，疼痛如动态异常性疼痛，和/或与克罗恩病相关的疼痛。
要理解的是，可以为由任何本文公开的数据形成的任何范围，比率和比率范围，或由任何本文公开的数据导出的任何范围，比率和比率范围代表本申请的其他实施方案，即使对它们明确阐述也作为本申请的一部分包括其中。这包括可以形成包括或不包括有限的上边界和/或下边界的范围。因此，在与特定范围，比率或比率范围最密切相关的领域中的普通技术人员将理解，该数值可从本文中给出的数据明确地推导出。
VI.本发明的说明性益处
下述为本发明相对于现有技术的某些优点的非穷尽性描述。例如，本发明的一个目的是开发阿片样物质/API制剂，例如羟考酮/对乙酰氨基酚制剂，其尤其具有以下特征：
·迅速起效的镇痛(例如，在大约30分钟内)；
·镇痛延长的持续时间为12小时；
·在急性疼痛治疗中的用途；
·给药所述剂型而不考虑进食；
对乙酰氨基酚吸收主要在患者的上胃肠道(小肠例如十二指肠、空肠的上部)内，其中最佳吸收对乙酰氨基酚；
·所述剂型长期滞留在胃内；
·得到最佳量和释放的所述剂型中的羟考酮从而防止抑制胃排空；
·使羟考酮对于胃排空的作用最小化，其可以通过得到所需要的每个物剂的剂量分割，钝化对乙酰氨基酚的吸收；
·达到剂量循环的后半部分内对乙酰氨基酚浓度，其相当于来自立即释放片剂(多剂量设置)的对乙酰氨基酚的给药前浓度，允许患者的谷胱甘肽合成酶循环补充其谷胱甘肽水平，从而避免在随后或伴随剂量的对乙酰氨基酚时形成毒性中间产物；和
·配制对乙酰氨基酚/羟考酮产品，其用低量的对乙酰氨基酚和羟考酮实现急性和延长的镇痛持续时间。
虽然这些特征提供用于开发工作的一般路线图，但这些特征中的数个看来是不相容的。例如，给药所述剂型患者而不考虑进食是十分重要的特征，因为患有急性疼痛的患者经常不能进食和保持食物。再有，为了实现所述剂型长期滞留在胃内，本领域技术人员会在进食时给药所述剂型，因为食物存在于胃内减少胃的移行性复合运动或“持家波”。
“持家波”为在进食间隔之中在胃肠平滑肌中观察到的循环活动性的独特模式。所述循环每隔1.5至2小时重新发生，且由四个阶段组成：(1)平滑肌静息期，其持续45至60分钟，这段时间胃收缩(若有的话)被充分地最小化；(2)在大约30分钟的时间里发生蠕动性收缩，且其频率进行性地增加，(3)在5至15分钟分钟里发生快速、匀速的蠕动性收缩，且幽门保持开启，允许任何可消化的颗粒通过其进入小肠；和(4)第三阶段的障碍收缩与第一阶段的失活之间的短时间的过渡。
所以，在无食物时，强蠕动波将迫使所述剂型在大约1.5至2小时之内离开胃和进入小肠。因此，所述剂型将不能从胃逐步地释放对乙酰氨基酚进入患者的上胃肠道，其中对乙酰氨基酚吸收最好，且吸收经过的时间较长(例如大于2小时)。
另一方面，在无食物时，上胃肠道的动力模式发生快速和独特的变化。所述变化是在几乎与胃肠道所有位点中的食物消化同时观察到的。例如，蠕动性收缩源自胃中部(由于与持家波的收缩类似的浅处，但其幅度仅为其一半)。收缩开始时，幽门开启，允许液体和小颗粒离开胃和进入小肠。然而，幽门随着收缩的继续而收紧，产生大量收缩(术语为窦性收缩)。该大量收缩冲击关闭的幽门，且压迫性的接触使得将固体颗粒通过收紧的窦性环发回，产生剪切效果(shearingeffect)，且使固体颗粒片段化。该活动模式持续若干小时，使得较大颗粒被保留在胃中约4至6小时。因此，在禁食状态与进食状态的胃排空非常不同，其能够显著地影响剂型的吸收位点。
如前文所述，在研发阿片样物质/API的改进的制剂的过程中，发明人需要平衡若干种经常矛盾的变量。制剂是在进食状态还是在禁食状态给药，只是其中一个变量。如下表A所示，有若干特征是不一致的，或在研发过程中与其他特征存在紧张关系。
表A
目标特征
考虑到这些目标特征之间的内在冲突，在研发过程中需要克服若干障碍。另外，发明人意识到不可能制成具有所有目标性质的剂型(例如所述剂型必须与食物共同给予)。
另外，由于IR和ER部分中羟考酮和对乙酰氨基酚的量，发明人能够开发具有所有目标性质的制剂。然而，这样的结果是不可能由本领域技术人员预期的。实际上，在研究工作中，发明人通过若干FDA顾问和疼痛治疗专业医师得知，像本发明所公开这样的制剂不会有效用于治疗急性疼痛。具体地，这些顾问担心，IR和ER部分更低量的羟考酮不会提供给患者充分的疼痛缓解(即亚治疗)。
另外，研发工作的一个目标是开发一种制剂，其向急性疼痛患者提供12小时的充分的疼痛缓解。本领域技术人员将意识到，从现有技术公开的量中降低IR和ER层羟考酮的量将不会提供更长的时间的疼痛缓解，且可能导致突发性疼痛。本领域技术人员还将意识到，IR部分更低剂量的羟考酮将增加患者达到羟考酮最大血浆浓度的时间，其可能是急性疼痛治疗中不愿看到的。因此，在开发12小时有效的延长释放制剂用于治疗急性疼痛时，技术人员会得出结论，他或她必须增加本领域公开的制剂中羟考酮的量，而不是使其减少。因此，本领域技术人员不会受到现有技术的启示，也不会基于其教导使IR和ER层羟考酮的量降低。
事实上，在开发本发明公开的制剂的过程中，发明人实际地对狗进行了药代动力学研究，其中IR和ER层羟考酮的量是变化的。然后发明人获得狗的药代动力学数据，将其用于模拟相应的人类药代动力学数据。做这些试验是为了帮助发明人确定达到目标药代动力学参数所需要的羟考酮和对乙酰氨基酚的量。
如图106所示，这些研究表明，在给药间隔之内，包含(1)3mg，或20％的羟考酮在IR层中，和12mg，或80％的羟考酮在ER层中，和(2)0mg，或0％的羟考酮在IR层中，和15mg，或100％的羟考酮在ER层中的制剂未提供充分的血液水平以使患者得到充分的疼痛缓解。
图106所示结果表明这些制剂是亚治疗性的。因此，该数据确证了本领域技术人员不会降低羟考酮的剂量，反而会认为剂量必须增高才能获得充分的疼痛缓解。因此，本领域技术人员基于现有技术的教导不会降低羟考酮的剂量，因为图106显示更低剂量的羟考酮不会提供患者充分的疼痛缓解。
然而，发明人惊异地发现，能够制备具有前述所有期望特征的羟考酮/对乙酰氨基酚延长释放制剂，其中含有更低量的羟考酮。实际上，发明人开发了改善的羟考酮/对乙酰氨基酚延长释放制剂，其具备以下预料不到的特征：(1)制剂可不考虑进食而给药；(2)制剂达到期望的药代动力学参数，例如，迅速起效的镇痛，延长疼痛缓解的持续时间，和给药周期的后期具有低的对乙酰氨基酚血浆浓度；和(3)制剂提供充分的急性疼痛缓解。
这些预料不到的特征，是由于本文公开的独特制剂带来的。例如，改进的羟考酮/对乙酰氨基酚制剂的IR层和ER层具有最佳的量的羟考酮和对乙酰氨基酚。实际上，在一个代表性实施例中，IR层包含约1.5mg至约4.0mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚，和ER层包含约4.5mg至约6.5mg的羟考酮和约125mg至约325mg的对乙酰氨基酚。尽管具体作用机理尚不清楚，羟考酮和对乙酰氨基酚在IR/ER层中的“区分(splits)”或量具有若干积极和预料不到的益处。
首先，IR和ER层的羟考酮的“区分”使得本文公开的制剂可不考虑进食而给药。实际上，这些制剂允许在给药周期早期释放最佳量的羟考酮。一旦吸收，羟考酮与上胃肠道中的受体相互作用，延缓了胃排空。胃排空的延缓由羟考酮的量和羟考酮从所述剂型的释放所影响，使所述剂型被保留在胃中，即使是在禁食状态也如此。这使得所述剂型在胃中滞留时间更长，使对乙酰氨基酚缓慢地从所述剂型释放和在患者的上胃肠道较好地被吸收，认为达到了最好的吸收。因此，观察到羟考酮的量和羟考酮从所述剂型的释放出乎意料地足以减缓胃(如食物)而不引起胃排空的严重抑制，而胃排空的严重抑制是在将更高的剂量的羟考酮给药至患者时经常能够观察到的。第一次给药观察到这些效果，对于治疗急性疼痛也是有意义并且需要的。
观察到本文公开的制剂能够不考虑进食而给药，这是令人惊讶的，但也是有意义的，因为该效果是在第一次给药时就出现的。举例而言，许多制剂具有只能在患者给药三到五次之后才能看到的效果，且药物血浆浓度达到“稳定状态”。然而，对于本文公开的制剂，患者不必达到羟考酮的稳态血浆浓度来表现出食物缺乏的效果。这对于患者是高度有益的，且也是本文公开的制剂治疗急性疼痛且需要对早期发作有效的关键。
本质上，在本文公开的量，羟考酮对于胃的作用类似于在初次伴随食物给药对胃的作用。因此，不需要患者与食物同时服用改进的羟考酮/对乙酰氨基酚制剂以达到对乙酰氨基酚在上胃肠道的理想吸收。这一自由度为需要疼痛缓解的患者提供了显著的临床益处，因为他们常常不能食用和/或保留食物。
然而，考虑到本领域的教导，这一结果是令人惊讶的。例如，现有技术明确教导本文公开的剂型必须与食物同时服用。参见例如美国专利公开号2010/0015222(“Han”)，56，89，90，118，126，181-82，238-40，和244。例如，Han提供说明：“已确定一旦诱导进食模式[即‘食物在胃中存在’]，较大颗粒比较小颗粒被保留在胃中更长的一段时间。因此，进食模式通常通过食物在胃中的存在而引入患者。”Id.在89页。Han也提供说明：“剂型提供对乙酰氨基酚的受控递送，且上胃肠道阿片样镇痛药通过尺寸上不受控制的溶胀性聚合物基质，且当进食时被保留在胃中，即进食模式。”Id在118页。然而，如前文所述，发明人令人惊异地发现IR/ER层中要求保护的量的羟考酮及其向胃液中的释放，是所述剂型在胃中保留所需要的全部。
第二，IR和ER层之间羟考酮和对乙酰氨基酚的“区分”，允许本文公开的制剂达到期望的药代动力学参数。例如，该区分使得(1)镇痛迅速起效(例如在大约30分钟之内)，其包括与立即释放的对乙酰氨基酚产品相当的对乙酰氨基酚的Tmax和Cmax；(2)对乙酰氨基酚在给药周期的后期的低血浆浓度；和(3)12小时的延长的镇痛持续时间。
如前文所述，本文公开的制剂达到迅速起效的镇痛(例如在大约30分钟之内)。另外，这些改进的延长释放制剂也达到与立即释放的对乙酰氨基酚产品相当的对乙酰氨基酚的Tmax和Cmax。这些结果基于一些原因是预料不到的。
通常，延长释放制剂经常具有更长的Tmax(即给药后在患者中达到最大血浆药物浓度或Cmax的时间)，以在整个给药间隔(例如12小时)中间提供充分的疼痛缓解。也已经公知，阿片样物质例如羟考酮，使对乙酰氨基酚的Cmax钝化(当两种活性成分同时给药时)。然而本文公开的制剂令人惊异地为患者提供早期的镇痛和不受制剂中存在羟考酮的量影响的对乙酰氨基酚Cmax。
此外，对乙酰氨基酚的吸收在约8至约10小时达到完全。所以，对于对乙酰氨基酚的至少一个半衰期，除了患者的循环系统中存在的量以外，经门静脉到达患者肝脏的血液供应不包含另外量的对乙酰氨基酚。因此，在给药间隔的后期对乙酰氨基酚的浓度，令人惊异地与多剂量设置下的立即释放片剂给药前的对乙酰氨基酚浓度相当。这允许患者的谷胱甘肽合成酶循环(即代谢对乙酰氨基酚的循环)补充他/她的谷胱甘肽水平，以避免后续或并行给药对乙酰氨基酚形成毒性中间物。
另外，即使对乙酰氨基酚的血浆浓度在给药周期的后期下降，本文公开的制剂也能向患者提供12小时的镇痛。该延长时间的疼痛缓解，是IR和ER层羟考酮和对乙酰氨基酚的量、以及这两种药物不同的释放模式的直接结果。特别是，制剂设计为使对乙酰氨基酚和羟考酮共同作用，通过利用不同的溶解度、作用机理和药效学响应，以优先(complimentary)方式提供疼痛缓解。制剂也设计为尝试和利用已知的协同作用，该协同作用能够在“组合的最优剂量的对乙酰氨基酚和羟考酮”的情况下发生。参见Gammaitoni等人，EffectivenessandSafetyofNewOxycodone/AcetaminophenFormulationsWithReducedAcetaminophenfortheTreatmentofLowBackPain,PainMedicine，Vol.4，No.1，在28页(2003)。因此，羟考酮和对乙酰氨基酚的药代动力学曲线没有设计为相同。参见图107。反而，由于所述区分，羟考酮和对乙酰氨基酚的药代动力学曲线设计为抵消，从两种活性成分不同的作用机理和溶解度而获利。
因此，如通过上文所述图107给出的药代动力学曲线所说明，给药本文公开的改进的羟考酮/对乙酰氨基酚制剂的患者最初经历了迅速起效的镇痛，其中对乙酰氨基酚对于缓解起了很大作用。然而，在给药周期末端，患者经历延长的镇痛，其中羟考酮对于缓解起了很大作用。因此，IR和ER层最佳的量的羟考酮和对乙酰氨基酚，和这两种药物不同的释放模式，向患者提供立即缓解和12小时的有效疼痛缓解。
相反地，并且如前文所述，本领域技术人员基于技术教导不会降低羟考酮的量，以试图提供12小时的疼痛缓解。反而，技术人员将增加羟考酮的量以试图经12小时达到疼痛缓解。
IR和ER层的药物“区分”所造成的羟考酮和对乙酰氨基酚抵消的药代动力学曲线，允许了本文公开的延长释放制剂用于急性疼痛的治疗。这是令人惊讶的，因为延长释放制剂通常不能在早期阶段和整个第一个给药周期中向患者提供充分的疼痛缓解。事实上，发明人不知道有任何其他的延长释放的阿片样物质/对乙酰氨基酚制剂被美国食品药品监督管理局批准用于急性疼痛的治疗。
然而，如前文所述和如图107的药代动力学数据所示，本文公开的延长释放制剂令人惊异地向有此需要的患者提供迅速起效的镇痛和12小时的延长的镇痛持续时间。
因此，本文公开的制剂产生了本领域所没有公开或教导的若干预料不到的结果。
如下表B所示，相比于市售可得的立即释放OC/APAP，本发明的延长释放制剂也表现出更低的治疗-紧急性不良事件(TEAE)的发生率。
表B
本发明和市售可得的立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚产品TEAE的比较
经详细描述本发明，将显然的是，在不脱离所附权利要求中限定的本发明范围的情况下可以进行修改和变化。
[有意在此页下面部分留下空白]
实施例
包括以下实施例以表明本发明的某些实施方案。但是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，根据本文公开的内容，本领域技术人员应该理解可以在公开的具体实施方案中进行修改，而且还获得类似或相似的结果，因此所述的所有内容要解释为说明性，不具有限制的意思。
实施例1：控制释放双层片剂的活体外溶出
制备含有15mg的羟考酮和500mg的对乙酰氨基酚(APAP)，或30mg的羟考酮和500mgAPAP的控制释放双层片剂。(参见选自图表编号2的实施例)。ER层含有片剂中羟考酮的总量的75％，片剂中APAP的总量的50％，和35％w/w1105(对于快速释放)，45％w/w1105(对于中速释放)，或45％w/wN60K(对于慢速释放)。IR层含有片剂中羟考酮的总量的25％和片剂中APAP的总量的50％。
上述这三种组合物的溶出曲线在美国药典TypeII装置中确定。对各组合物的六个片剂称重，放在沉降片中，和滴入平衡溶出浴容器中，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，将其加热至37℃±0.5℃。所述混合物以150±6rpm搅拌和温度保持于37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。将样品(5mL)在0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除。将每个样品通过0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
羟考酮和APAP自15mg羟考酮/500mgAPAP片剂的累积释放示于表1。表2显示羟考酮和APAP自30mg羟考酮/500mgAPAP(30/500)片剂的累积释放。图1显示羟考酮自15/500和30/500片的释放曲线。APAP自15/500和30/500片的溶出曲线示于图2。羟考酮和APAP自快速释放和中速释放片剂的释放在12小时时间段的前一半内基本上是线性的，但其然后在12小时时间段的后一半内达到平稳阶段。羟考酮和APAP自慢速释放片剂的释放在整个12小时时间段内基本上是线性的。
表1
累积释放-15mg羟考酮/500mgAPAP片剂
表2
累积释放-30mg羟考酮/500mgAPAP片剂
羟考酮和APAP自7.5mg羟考酮/325mgAPAP中速释放片剂的累积活体外释放示于表3。这些片剂的ER层含有5.625mg的羟考酮，162.5mg的APAP，和45％(w/w)1105，和IR层含有1.875mg的羟考酮和162.5mg的APAP。(参见图表1中选择的实施例)。溶出曲线基本上如前文所述来确定，除了样品除较晚的时间点之外还收集于0.08小时(约5min)。
表3
7.5mg羟考酮/325mgAPAP片剂的累积释放
图3和图4展示相对于相比于15/650片，羟考酮和APAP分别从两种不同批次的7.5/325片剂释放的百分比，(15mg羟考酮/650对乙酰氨基酚片剂的溶出数据参见实施例27)。溶出曲线在所有片剂中是相似的。
羟考酮和APAP从各层的释放分析如下：确定所计算自ER层的释放和自总的组合物实际的释放。为此，片剂含有7.5mg的盐酸羟考酮和325mg的APAP(即ER层含有5.625mg的盐酸羟考酮，162.5mg的APAP，和45％(w/w)1105；和IR层含有1.875mg的盐酸羟考酮和162.5mg的APAP)。溶出曲线基本上如前文所述来确定。所计算的盐酸羟考酮自ER层和总片剂的累积释放示于表4，和所计算的APAP自ER层和总片剂的累积释放示于表5。这些数据表明，IR层中基本上全部的1.875mg的盐酸羟考酮在约5分钟之内被释放，且IR层中基本上全部的162.5mg的APAP在约15分钟之内被释放。
表4
7.5mg羟考酮/325mgAPAP片剂羟考酮的区分的释放
表5
7.5mg羟考酮/325mgAPAP片剂APAP的区分的释放
实施例2:控制释放15mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚双层片剂的临床药代动力学分析–单次给药
进行开放标签，单剂量，四期交叉研究，其用于评价相比于市售的含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的立即释放片剂，三种包含15mg羟考酮(OC)和500mgAPAP的控制释放双层片剂的药代动力学(PK)和生物利用度。这三种控制释放制剂(快速，中速，和慢速)描述于上文。(参见图表2中选择的实施例)。在进食条件下将控制释放双层制剂各一片给药至测试受试者。在进食条件下将一片含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂每6小时给药一次(Q6h)，给药两次。测试受试者为约40名正常、健康男性受试者，年龄为21-45岁。
受试者随机指定治疗A，B，C和D，使用如下的四期八序列的交叉设计：
治疗A：一片(1)片剂，15mgOC/500mgAPAP，快速释放，在进食条件下口服给药。
治疗B：一片(1)片剂，15mgOC/500mgAPAP，中速释放，在进食条件下口服给药。
治疗C：一片(1)片剂，15mgOC/500mgAPAP，慢速释放，在进食条件下口服给药。
治疗D：一片(1)片剂，含7.5mg羟考酮/325mg的市售立即释放片剂，口服给药Q6h，在进食条件下给药两次(2)。
交叉设计允许了在受试者内部对于具有不同释放曲线的测试制剂之间的比较。接受各项研究的药物治疗(A-D)的受试者，在各时期开端的第0小时之间至少有7天的间隔。在各时期内，受试者自入院时(给药前一日)保持在临床设施，直到第三天出院(抽血后48小时)。
在筛选和对研究作出结论(或早期终止)时，进行身体检查、心电图和临床实验室测试。在研究中监测生命体征量度(包括脉搏血氧计数)和不良事件。在给药第0小时之前12小时，第0小时，和给药后第12小时对受试者给药50mg纳曲酮片剂以阻断羟考酮的效果和潜在风险。10小时过夜禁食后，受试者在研究首次口服药物剂量的第0小时药物给药之前的30分钟内食用标准化FDA高脂肪早餐。各阶段中所有受试者在研究第6小时之前的30分钟(或更少)食用标准化饮食。在各阶段的第6小时只对接受随机化治疗D的受试者给药第二口服剂量的含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂。
在指定时间抽血用于PK分析。给药前(给药前至多60分钟)，给药后10min，20min，30min，40min和1，2，3，4，5，6，6.5，7，8，9，10，12，16，18，20，24，36和48小时取样品(6mL于预冷却的真空血液收集管中，含有K2EDTA作为抗凝剂)。对所收集的血浆样品分析活性药物成分(API)，即羟考酮和对乙酰氨基酚，使用经验证的液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)分析。
对于羟考酮和对乙酰氨基酚使用标准非房室方法计算以下PK参数：
·血浆浓度曲线至最后可定量浓度下的面积AUC(0-t)
·血浆浓度曲线至无限时间下的面积AUC(0-inf)
·观察到的最大血浆浓度(Cmax)
·观察到最大血浆浓度的时间(tmax)
·lag时间(tlag)
·表观一级消除速率常数(kel)
·表观血浆终末消除半衰期(t1/2)
参数一般线性模型(GLM)方法用于分析所有药代动力学参数。SASGLM程序用于对各药代动力学参数进行方差分析(ANOVA)，其中将序列、治疗、阶段和嵌套化序列中的受试者作为变量来源。对于每种制剂，使用LSMEANS选项获得最小平方均值和相关的标准误差。进行所有治疗的配对比较，不必对多样性进行调整。对于对乙酰氨基酚和含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂，出于比较的目的根据剂量调整AUC和Cmax。
对于羟考酮和APAP，药代动力学数据分别示于表6-8和9-11。
表6
羟考酮药代动力学(15/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表7
羟考酮药代动力学(15/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表8
羟考酮药代动力学(15/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表9
对乙酰氨基酚药代动力学(15/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表10
对乙酰氨基酚药代动力学(15/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表11
对乙酰氨基酚药代动力学(15/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
对于中速释放15/500制剂和市售可得的立即释放片剂，药代动力学参数示于表12。
表12
羟考酮/APAP相比于市售可得的立即释放片剂的药代动力学曲线(均值±SD)(N＝29)
*多数数值在第二次给药之后发生
a对于APAP，AUC和Cmax剂量-标准化至500mg。
羟考酮平均血浆浓度作为给药15/500片后时间的函数示于表13和图5。给药15/500片后APAP平均血浆浓度随时间的变化示于表14和图6。
表13
羟考酮血浆浓度(ng/mL)的时程
表14
对乙酰氨基酚血浆浓度(ng/mL)的时程
实施例3:控制释放30mg羟考酮/500mg对乙酰氨基酚双层片剂的临床药代动力学分析–单次给药
基本上如实施例2所述进行单剂量、四期交叉研究，除了使用含有30mg羟考酮和500mgAPAP的控制释放双层片剂。(参见图表2中选择的实施例)。
表15-17和18-20分别展示对于羟考酮和APAP的PK数据。羟考酮和APAP的血浆浓度分别示于图7和图8。
表15
羟考酮药代动力学(30/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表16
羟考酮药代动力学(30/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表17
羟考酮药代动力学(30/500)
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表18
对乙酰氨基酚药代动力学(30/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表19
对乙酰氨基酚药代动力学(30/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
表20
对乙酰氨基酚药代动力学(30/500)
*剂量标准化至500mg
a中值Tmax时的浓度，对于市售可得的立即释放片剂
b自0至中值Tmax时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
c自0至中值Tmax+2SD时的AUC，对于市售可得的立即释放片剂
对于中速释放30/500制剂和市售可得的立即释放片剂，药代动力学参数示于表21。
表21
羟考酮/APAP相比于市售可得的立即释放片剂的药代动力学曲线(均值±SD)(N＝29)
*多数数值在第二次给药之后发生
a对于OC，AUC和Cmax剂量-标准化至30mg，对于APAP标准化至500mg。
实施例4:15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚控制释放双层片剂的临床药代动力学分析–单次给药
以下研究评估在进食条件下1或2片制剂(其包含15mgOC/650mgAPAP(1剂量))相比于1片市售可得的立即释放片剂的生物利用度，药代动力学，给药比例性，和安全性(参见图表1中选择的实施例)。ER层含有片剂中羟考酮总量的75％，片剂中APAP总量的50％，和45％(w/w)1105。IR层含有片剂中羟考酮总量的25％和APAP总量的50％。该研究在42名男性和女性健康受试者中进行。
对于羟考酮PK参数示于表22。在进食条件下对于1片15/650的给药布局，OC的血浆浓度显示中值tlag为0.25小时，而对于2片15/650的给药布局和市售可得的立即释放片剂而言OC的血浆浓度不存在滞后时间。如图9所示(其显示羟考酮的血浆浓度随治疗时间的变化(即治疗A是在进食条件下口服给药一片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚；治疗B是在进食条件下一次口服给药两片15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚；和治疗C是在进食条件下每6小时口服给药一片市售可得的立即释放片剂(7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)，给药两次)。给药15/650制剂后OC的血浆浓度以与市售可得的立即释放片剂相似的方式迅速升高。然而，对于15/650片，OC的血浆峰水平是双相的。对于1或2片15/650制剂的给药布局，在约2-3小时和约6小时观察到峰水平。相反，对于市售可得的立即释放片剂，OC血浆峰水平为初次给药市售可得的立即释放片剂后约7-8小时(第二次给药后约1-2小时)。在所有治疗48小时OC自15/650制剂的平均血浆浓度是可检测的，且在所有治疗中t1/2为约4小时。
表22
给药15mg羟考酮/650mgAPAP后羟考酮药代动力学参数评估(均值±SD)，对比于市售可得的立即释放片剂
aTmax和tlag中值(最小-最大)
bN＝24
对于APAP，PK参数示于表23。对于1片15/650的给药布局，APAP的血浆浓度显示中值tlag为0.25小时，而对于2片15/650的给药布局和市售可得的立即释放片剂不存在血浆APAP表观的滞后。给药15/650制剂后APAP的血浆浓度迅速升高，类似于RDL所观察到的。(参见图10)。给药1片和2片15/650的给药布局后大约2小时观察到APAP的血浆峰水平(在5-6小时的肩峰)，而给药第二次给药市售可得的立即释放片剂后1小时观察到APAP的血浆峰水平。在所有治疗后36小时的平均APAP的血浆浓度是可检测的，且各治疗组平均T1/2为大约6至8小时。
表23
给药15mg羟考酮/650mgAPAP后APAP药代动力学参数评估(均值±SD)，对比于市售可得的立即释放片剂
aTmax和tlag中值(最小-最大)
cN＝21
dN＝23
实施例5:15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚控制释放双层片剂的临床药代动力学分析–多次给药
以下研究评估15mgOC/650mgAPAP组合物口服给药的稳态生物利用度，药代动力学，和安全性(参见图表2选择的实施例)，其中将1片(治疗A)或2片(治疗B)每12小时给药一次(9次给药)与2片市售可得的立即释放片剂(2×7.5mgOC/325mgAPAP)(治疗C)在4.5天中每6小时给药一次(18次给药)进行对比，在进食条件下给药，研究在等效分布的48名男性和女性受试者中进行。
OC的药代动力学(PK)参数示于表24。在研究第1天，OC的PK行为类似于单次给药研究中所观察到的(参见表22)。在1片剂量的15mgOC/650mgAPAP之后，表观的OC存在轻微的滞后(中值tlag0.25小时)。给药2片15mgOC/650mgAPAP或市售可得的立即释放片剂后未观察到滞后。在给药1和2片15/650制剂后4和6小时和第二次给药市售可得的立即释放片剂后1.5小时分别观察到血浆峰水平。(参见图11)。对于15/650制剂，第2天之前OC的最小(谷)血浆浓度(Cmin)达到稳态水平；对于市售可得的立即释放片剂，第3天之前达到稳态水平。
表24
羟考酮药代动力学参数
aTmax和tlag中值(最小-最大)
c第1天-AUC0-12h；第5天-AUC0-12hss
dN＝19
在研究的第5天，给药1片15mgOC/650mgAPAP(每12小时给药一次)4.5天后稳态最大血浆OC浓度(Cmax ss)为27.3ng/mL。给药2片15mgOC/650mgAPAP(每12小时给药一次)后或给药市售可得的立即释放片剂(每6小时给药一次)4.5天后，Cmax ss分别为50.7ng/mL和52.4ng/mL。在给药1片或2片15/650的3小时后和在每日第一次给药市售可得的立即释放片剂之后2小时观察到中值Tmax ss。
对于APAP的PK参数示于表25。对乙酰氨基酚在单次给药1或2片15/650后以与市售可得的立即释放片剂相似的方式迅速地吸收(参见图12)。在这三种给药方案的任一者之后，都不存在血浆浓度滞后。APAP峰血浆浓度在第1天给药1或2片15/650后1小时和首次给药市售可得的立即释放片剂后0.9小时观察到。单次给药15/650后，在1或2片15/650(即1片–3942ng/mL；2片–7536ng/mL)中，APAP的Cmax与APAP的量成比例。对于1片15/650，APAP的最小(谷)浓度(Cmin)在第2天之前达到稳态水平，对于2片15/650在第4天之前达到稳态水平，对于市售可得的立即释放片剂在第二次给药第1天之前达到稳态水平。
表25
对乙酰氨基酚药代动力学参数
aTmax和tlag中值(最小-最大)
g第1天-AUC0-12h；第5天-AUC0-12h ss
hrN＝17
在研究的第5天，对于APAP，中值Tmax ss在第5天在给药1或2片15/650后的1小时和在每日第一次给药市售可得的立即释放片剂后的1.5小时观察到。在给药1片15/650(每12小时一次)4.5天后，稳态最大血浆APAP浓度(Cmax ss)为4635ng/mL(表25)。在给药2片15/650(每12小时给药一次)之后在给药市售可得的立即释放片剂(每6小时给药一次)之后的4.5天，Cmax ss分别为8206和7433ng/mL。
实施例6:在进食和禁食条件下，15mg羟考酮/650mg对乙酰氨基酚控制释放双层片剂的临床药代动力学分析
对正常健康受试者使用1片或2片给药布局，进行两项开放标签，随机化，两期交叉研究以评价食物对15mg羟考酮/650mgAPAP组合物的药代动力学，生物利用度和安全性的影响(参见图表2选择的实施例)。对48名受试者在进食(FDA高脂肪早餐)或禁食条件下中进行研究。
表26和27分别展示羟考酮(OC)和APAP的药代动力学数据。图13和14展示分别在进食(治疗A)或禁食(治疗B)条件下给药一片和两片之后OC的血浆浓度。图15和16展示分别给药一片和两片之后APAP的血浆浓度，在进食(治疗A)或禁食(治疗B)条件下。
表26
羟考酮药代动力学(15/650)
aTmax和tlag中值(最小-最大)
OC血浆浓度迅速升高(表26；图13和14)；在进食和禁食条件下，对于1和2片剂量布局，都是在约4至5小时观察到中值Tmax。OC血浆水平是双相的——第一峰在约3小时和第二峰在约5小时。对于1片和2片给药布局两者而言，在进食条件下(1和2片，19.0和30.6ng/mL)，OC的Cmax值(在5小时)相当于在禁食条件(1和2片，18.3和33.7ng/mL)下所观察到的。
表27
对乙酰氨基酚药代动力学(15/650)
aTmax和tlag中值(最小-最大)
bN＝12
eN＝27
fN＝13
在进食和禁食条件下1片给药后，APAP血浆浓度迅速升高(表27；图15和16)，具有相似的Tmax值(1.0小时和0.8小时)。在禁食条件下2片给药后(0.8小时)，相比于在进食条件下(2小时)，更快地观察到Tmax。相比于在禁食条件下，在进食条件下APAP的血浆浓度更低：Cmax值为4374ng/mL(1片)和6341ng/mL(2片)；禁食下Cmax值为5511ng/mL(1片)和10,428ng/mL(2片)。然而，峰浓度表明，对APAP的吸收仅存在轻微的、最小化的食物影响，这与对其他羟考酮和对乙酰氨基酚产品所观察到的相一致。因此，对于该组合物未观察到有意义的食物影响，且因此所述组合物可不考虑进食而给药。
实施例7:控制释放制剂的滥用潜力
理论上早已证明，药物滥用的欲望与其在使用者中到达血浆最大浓度的速度有关。基础研究和临床观察表明，到达最大血浆浓度(tmax)时间的缩短和最大血浆浓度(Cmax)的升高将增加药物引起的欣快作用。滥用商值(AQ)为相对新颖的概念，其尝试预测药物的滥用潜力。AQ是指两种PK参数的比例形式：AQ＝Cmax/tmax。药物的滥用潜力随着AQ值的增加而增加，这可以是通过Cmax的升高，或通过tmax的缩短。
表28显示多种本文公开的延长释放制剂(参见例如图表1和2所选择的实施例)和若干市售的制剂的AQ。
表28
滥用商值
制剂 Cmax(ng/mL) tmax(小时) AQ
15/500-快速 18.8 4.95 3.80
15/500-中速 18.27 5.31 3.44
15/500-慢速 17.4 5.66 3.07
15/650–1片 17.68 3.90 4.53
15/650–2片 14.59* 5.03 2.90
7.5/325–1片 16.82 3.71 4.53
7.5/325–2片 16.39 3.17 5.17
Percocet 22.43 2.16 10.38
Oxycontin 17.35 3.54 4.90
OxyER 19.61 4.11 4.77
*剂量标准化至15mg
实施例8:150rpm桨速度的乙醇释放测试
为评价剂量倾卸的潜力，将羟考酮和APAP自7.5mgOC/325mgAPAP片剂的活体外溶出在以下条件测试：0.1NHCl，其含有0％，5％，20％或40％v/v乙醇。7.5/325片剂的ER层含有5.625mg的OC，162.5mg的APAP，和45％(w/w)1105，且IR层含有1.875mg的OC和162.5mg的APAP。(参见图表1中选择的实施例)。对于每种概况，对12个片剂称重，置于沉降片中，滴入平衡的美国药典II类装置中(桨)，其中含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl(其含有0％，5％，20％或40％乙醇)，加热至约37℃。所述混合物在约150rpm搅拌，温度保持在约37℃，持续120分钟。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于15，30，45，60，75，90，105，和120分钟移除样品。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
表29，30，31，和32展示分别在0％，5％，20％，和40％乙醇的存在下OC和APAP的释放百分比。图17显示OC的溶出曲线和图18显示APAP的溶出曲线(分别在0％，5％，20％，和40％乙醇存在下)。这些数据表明，对于OC和APAP两者，相比于0％乙醇中的溶出，在5％，20％或40％乙醇中的溶出或相当或更低，表明该制剂无剂量倾卸。
表29
0％乙醇中的释放百分比
表30
5％乙醇中的释放百分比
表31
20％乙醇中的释放百分比
表32
40％乙醇中的释放百分比
实施例9:在进食和禁食条件下给药羟考酮/对乙酰氨基酚的延长释放制剂的临床药代动力学分析
进行开放标签，随机化，三期交叉研究，用于评价在正常健康受试者中在进食条件(高脂肪或低脂肪饮食)和禁食条件(即10小时禁食)下单次给药两片多层延长释放制剂(每片包含7.5mg盐酸羟考酮/325mg对乙酰氨基酚)的药代动力学(PK)，生物利用度，和安全性。
设计该单中心，开放标签，随机化，3-阶段，6-序列交叉研究以在正常健康受试者中评价高脂肪和低脂肪饮食对于7.5mgOC/325mgAPAP多层ER片剂制剂的PK，生物利用度，和安全性的作用(参见图表1中选择的实施例)。该制剂在两种进食(高脂肪和低脂肪)和禁食条件下以2片口服给药(15mgOC/650mgAPAP总剂量)。
研究人群包括48名正常健康的男性和女性受试者，年龄为18至55岁。合格中选标准包括：体重指数(BMI)介于≥19和≤30kg/m2，最小重量为130lb；若为女性，非妊娠且非泌乳；在有生育潜能的受试者中承诺使用两种生育控制方法；在给药前能够在≤30分钟食用整个标准化FDA高脂肪饮食或低脂肪饮食。排除标准包括：对药物滥用或对滥用进行治疗的历史；药物滥用，醇，和/或尼古丁的尿检结果呈阳性；研究开始前6个月内吸烟或使用含尼古丁产品的历史；药物过敏，超敏反应，或不耐受的历史，包括对羟考酮，APAP，或任何阿片样物质镇痛药；可干扰所研究药品的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或先前进行过胃旁路手术或胃囊带手术。各交叉阶段需要受限大约60小时，和各阶段之间间隔至少7天的清除期。对于有持续不良事件的受试者，作出研究结论之后≥7天进行随访；如果严重的不良事件在随访时持续发生，研究者持续跟踪所述受试者至多28天。
10小时过夜禁食后，随机进行治疗A的受试者食用整个标准化FDA高脂肪早餐(大约1,000±100卡路里和大约50％来自脂肪)；接受治疗B的受试者完整地食用低脂肪早餐(大约800±80卡路里和大约25％至30％来自脂肪)。给药研究药物第0小时之前30分钟之内吃早餐。在指定时间不能吃完早餐的受试者退出研究。至少10小时的过夜禁食后在禁食条件下对随机进行治疗C的受试者给药研究药物。对于给药后最初4小时不允许进食。在给药前(给药前至多60分钟)和给药后15分钟，30分钟，45分钟和1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，18，20，24，36和48小时收集血液样品，和分析所得血浆样品中的OC和APAP，使用经验证的液相色谱-串联质谱分析，线性范围为：OC为0.100至100ng/mL，APAP为100至50,000ng/mL。测试了药代动力学参数，如上文实施例2所详述。
使用血浆浓度相对于时间的变化数据，通过标准非隔室方法评估羟考酮和APAP的PK参数。使用威尔科克森符号秩检验以比较观察到的最大血浆浓度(Tmax)的未转换的时间，在第一可测量浓度(tlag)之前的时间；P≤0.05被视为治疗之间的显著的区别。使用自然对数转化的PK参数即从0时间到最后可定量数据点血浆药物浓度相对于时间变化的曲线下的面积(AUC0-t)、从0时间到无穷的AUC(AUC0-inf)和观察到的最大血浆浓度(Cmax)，进行方差分析以比较来自治疗A，B，和C的数据。几何最小平方(LS)均值比的90％置信区间(CI)为80％至125％表明治疗之间无差异。
总计48名受试者登记和接受研究药品(安全性人群)。这些受试者中，31(65％)完成了所有3个阶段的研究(完成者，PK人群)。在早期停止研究的17名受试者(35％)中，14人由于呕吐退出(基于协议退出)和3人满足其他退出标准。所登记的受试者和完成者的基线人口统计学相当，除了在完成者中存在更高的男性受试者百分比(分别为68％和52％)之外。
表33和34显示这三种治疗条件下OC的PK参数，图19显示所述治疗的血浆OC浓度-时间曲线。平均OC血浆浓度曲线表明在进食(高和低脂肪饮食)条件和禁食条件下OC迅速地吸收。当所述制剂在饮食(高和低脂肪)之后给药时，存在轻微的滞后(中值0.25小时)。分别在低脂肪和禁食条件下，观察到的最大血浆浓度(Tmax)时间的中值为给药后4小时和3小时。高脂肪条件下OC的中值Tmax在统计学上显著地延迟，相比于禁食条件(分别为5小时和3小时；P<0.05)。低脂肪早餐后平均最大血浆OC浓度(Cmax)为19.94ng/mL，高脂肪早餐后为17.90ng/mL，在禁食条件下为15.91ng/mL。
表33
在进食和禁食条件下给药EROC/APAP(2片7.5/325)之后羟考酮的药代动力学参数(n＝31)
a中值(最小-最大)。
Cmax的比较显示当制剂在高脂肪(治疗A)和低脂肪(治疗B)条件下给予时，相比于禁食条件(治疗C；参见表33)，OC浓度高出12％和25％(。对于治疗A，Cmax与治疗B(84％-96％)和C(105％-120％)生物等效，因为90％置信区间几何比在80％至125％之内(参见表34)。对于治疗B所观察到的Cmax不与治疗C(117％-134％)生物等效。当制剂在进食条件下(高和低脂肪)给药时，相比于禁食条件，AUC大约高出15％(表33)。对于治疗A和B(高脂肪和低脂肪)的AUC与治疗C(禁食；AUC0-t为111％-121％和111％-120％和AUC0-inf为111％-120％和110％-120％)生物等效(表34)。OC的表观血浆终末消除半衰期(t1/2)，在制剂在进食(4小时)和禁食条件(5小时)下给药时是相似的。
表34
比较EROC/APAP在进食和禁食条件下羟考酮几何LS均值比(AUC和Cmax)和90％置信区间(n＝31)
aN＝31。
APAP的PK参数示于表35和36，血浆APAP浓度-时间曲线示于图20。在进食(高和低脂肪饮食)和禁食条件下给药后APAP迅速地吸收。当所述制剂在低脂肪早餐之后给药时，存在轻微的滞后(中值滞后时间[tlag]0.25小时)。当高脂肪早餐之后或禁食后给药时，APAP的吸收不存在滞后。当在饮食之后给药时(高和低脂肪；中值Tmax＝2小时)，相比于当在禁食条件下给药时(中值Tmax＝0.5小时)，到达Cmax的时间显著地(P<0.05)更长。在高(3,775ng/mL)和低脂肪(3,863ng/mL)饮食之后，相比于当在禁食条件下给药时(5,175ng/mL)，APAP的平均Cmax值更低。治疗A和B之后Cmax几何均值比相比于对于治疗C(更低24％至23％(表36)。治疗A(70％-82％)和治疗B(72％-83％)之后Cmax的90％置信区间相对于禁食状态而言超出了80％-125％的生物等效范围。当制剂在高脂肪，低脂肪，或禁食条件下给药时APAP的AUC几乎相同。治疗A(90％CI97％-103％和96％-102％)及治疗B(90％CI96％-101％和94％至100％)的AUC0-t和AUC0-inf几何均值比与治疗C的那些AUC0-t和AUC0-inf几何均值比比较显示，治疗是生物等效的。对于APAP的t1/2，在高或低脂肪饮食(5小时)后给药制剂之后相比于当在禁食条件下(7小时)给药时略短。
表35
在进食和禁食条件下给药EROC/APAP(2片7.5/325)后APAP的药代动力学参数(n＝31)
aN＝29
b中值(最小-最大)。
表36
比较EROC/APAP在进食和禁食条件下的对乙酰氨基酚几何LS均值比(AUC和Cmax)和90％置信区间
aN＝27
bN＝31
在整个研究中也收集和监测不良事件的报道。表36A显示最频繁发生的(占总数的>10％)治疗-紧急性不良事件的汇总。33名参与者(68.8％)报道了≥1TEAE。最频繁地报道的TEAE为恶心，呕吐，和眩晕，和不存在显著的治疗组间差异。研究者确定的所有TEAE的严重程度或为轻度或为中度；治疗停止后均得到解决。
表36A
最频繁发生的(>10％占总数的)治疗紧急性不良事件的汇总
研究结果表明，总的羟考酮和APAP暴露(AUC)受食物的影响不显著。对于羟考酮和APAP，在食物存在下观察到Cmax最小化的变化，但这些变化相当于食物对其他羟考酮和APAP产品的峰暴露的影响。食物轻微地延迟了羟考酮和APAP的Tmax。EROC/APAP一般耐受良好。无迹象表明安全性或耐受性受食物影响。这些发现表明，EROC/APAP能够伴随或不伴随食物给药。
实施例10：7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的延长释放制剂的临床药代动力学分析–单次给药
进行单中心，开放标签，随机化，一相，3-期交叉研究评价在健康受试者中在禁食条件下单次给药含有7.5mgOC/325mgAPAP的延长释放制剂的药代动力学(PK)参数，生物利用度，和安全性(参见图表1中选择的实施例)。1或2片给药延长释放制剂给药，相比于市售可得的立即释放片剂(立即释放7.5mgOC/325mgAPAP))，每6小时给药1或2片、给药两次，评价PK和生物利用度。
该研究在48名男性和女性受试者中进行，性别分布均等。正常健康男性或非泌乳，非妊娠女性受试者，年龄为18至55岁，体重指数为≥19至≤30kg/m2和最小体重为130lb是有资格参加的。排除标准包括在先前的6个月吸烟或使用含尼古丁产品；使用药物或醇的历史或对于药物滥用尿检阳性；研究登记14天内使用处方或非处方药物；药物过敏，超敏反应，或不耐受阿片样物质药物产品(包括羟考酮或APAP)的历史；可干扰所研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或先前进行过胃旁路手术或胃囊带手术。总计48名成人进行了登记；33人完成了3个治疗阶段(初级完成者)，和27人完成了所有4个治疗阶段(二级完成者)。
完成该研究最初三个阶段的人进入第四个治疗阶段，其作为研究的第二相。4个治疗阶段(A，B，C和D)各使用独特的给药方案。在禁食条件下，受试者随机地接受以下3道路交叉设计治疗：
·治疗A：1片给药的EROC/APAP(7.5mgOC/325mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，服用一次
·治疗B：2片给药的EROC/APAP(总计15mgOC/650mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，服用一次
·治疗C：1片给药的市售可得的IROC/APAP(7.5mgOC/325mgAPAP)每6小时服用一次，给药两次(总计15mgOC/650mgAPAP)
完成了阶段1，2，和3的受试者回到阶段4和接受治疗D(在禁食条件下每6小时给药2片IROC/APAP，给药两次[总计30mgOC/1300mgAPAP])。研究包括筛选性访问和各大约60小时的4个受限阶段，各阶段的开始之间间隔至少7天，和至少7天的随访阶段。
给药前和给药后15，30，和45分钟和1，2，3，4，5，6，6.5，7，8，9，10，12，16，18，20，24，36，和48小时收集血液。对于羟考酮和APAP，PK参数(AUC0-t，AUC0-inf，Cmax，Tmax，tlag，Kel，和t1/2)通过非隔室方法计算。使用剂量-标准化(血浆浓度除以剂量)自然对数-转化的PK参数(AUC0-inf，AUC0-t，和Cmax)进行方差分析以比较治疗条件A，B，和C，和线性混合模型分析比较了对于治疗C和D的相同PK参数。剂量标准化用于在不同剂量强度之间比较浓度。对于AUC0-inf，AUC0-t，和Cmax，几何最小平方均值比的90％置信区间完全处在80％至125％表明治疗之间无差异。对于羟考酮和APAP，剂量-标准化AUC和Cmax用于比较。
OC的药代动力学参数评估示于表37A，和OC血浆浓度-时间曲线示于图21。对于在禁食条件下所述延长释放制剂和市售可得的立即释放片剂的1和2片的给药布局，OC的吸收不存在滞后。对于所述延长释放制剂的1或2片给药布局，给药所述延长释放制剂后，相比于初次给药1片市售可得的立即释放片剂7小时后(第二次给药后1小时)和初次给药2片市售可得的立即释放片剂0.75小时后，OC的血浆浓度以与市售可得的立即释放片剂相似的方式迅速升高，且OC的血浆峰水平(Tmax)在4和3小时观察到。在大多受试者的所有治疗之后36小时，来自所述延长释放制剂的OC的平均血浆浓度是可检测的，且在所有治疗中t1/2为约4至5小时。相对于所述延长释放制剂1片给药布局的剂量而言，对于所述延长释放制剂的2片给药布局，暴露的程度(AUC0-t和AUC0-inf)随着剂量成比例地增加。剂量-标准化羟考酮AUC0-t和AUC0-inf在治疗A，B和C之间是相当的，表明对于EROC/APAP(一次1或2片)和IROC/APAP(两次1片)，羟考酮有相似的生物利用度。对于1和2片剂剂量的EROC/APAP而言，剂量-标准化羟考酮Cmax是相当的，表明1至2片EROC/APAP羟考酮的剂量比例性。
表37A
羟考酮药代动力学评估(7.5/325)
a中值(最小-最大)。
bN＝32
在任何接受ER制剂的受试者中未观察到剂量-倾卸。给药1或2片ER制剂后OC的Cmax的个体间变化(CV％)相当于1片市售可得的立即释放片剂，且对于全部3个治疗均少于29％。类似地，对于1和2片ER制剂和1片市售可得的立即释放片剂，OC的AUC个体间变化(CV％)为28％或更少。
表37B显示APAPPK参数评估，图22显示APAP血浆浓度-时间曲线。对于所述延长释放制剂和市售可得的立即释放片剂的全部剂量布局，APAP的表观血浆浓度显示不滞后。给药所述延长释放制剂后APAP的血浆浓度迅速升高，类似于市售可得的立即释放片剂所观察到的。对于2片EROC/APAP和每6小时1片的IROC/APAP(两者总计为15mgOC/650mgAPAP)而言，APAPCmax是相当的。给药1片和2片给药布局的所述延长释放制剂后，APAP的血浆峰水平在给药后0.75小时观察到(中值Tmax)，而首次给药市售可得的立即释放片剂(1和2片)后0.5小时观察到血浆峰水平。在所有治疗后36小时，平均APAP的血浆浓度是可检测的，且在治疗组之间平均T1/2大约为4至7小时。给药1和2片所述延长释放制剂后APAP暴露的程度(AUC)随剂量成比例地增加。在所有治疗组中对于APAP的剂量标准化AUC0-t，AUC0-inf，和Cmax是相当的，表明EROC/APAP(一次1或2片)和IROC/APAP(两次1片)的APAP的生物利用度类似，也表明对于APAP1至2片EROC/APAP的剂量比例性。
表37B
APAP药代动力学评估(7.5/325)
表37B
APAP药代动力学评估(7.5/325)
a中值(最小-最大)。
bN＝32
cN＝25
在接受ER制剂的任何受试者中均未观察到剂量-倾卸。相比于对于1片市售可得的立即释放片剂(32％)，给药1和2片ER制剂后，APAP的Cmax的个体间变化(CV％)略多(分别为35％和40％)。对于全部3个治疗，APAP的AUC个体间变化(CV％)均少于33％。
在所有条件下OC和APAP两者均迅速地吸收，血浆浓度无滞后。在给药所述延长释放制剂后1小时内，OC和APAP两者水平足够高。ER制剂OC的峰暴露比市售可得的立即释放片剂(每6小时一次，每6小时一次，1片)低18％至21％。在提议的12小时给药间隔中，OC水平得以持续。给药所述延长释放制剂后12小时之前，APAP血浆水平少于Cmax的20％。OC和APAP两者自所述延长释放制剂的总暴露相当于1片市售可得的立即释放片剂。
在整个研究中也监测到不良事件。表38显示最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(TEAE)。总计，41名受试者(85％)报道了≥1TEAE；44％被研究者视为强度为轻度和42％被视为强度为中度。不存在严重的不良事件。最普遍的TEAE为恶心，呕吐，嗜睡，瘙痒，和头痛，其与阿片样治疗相关的TEAE相一致。总计19名受试者经历了呕吐且早期停止研究，如研究方案所规定的。给药2片IROC/APAP(75.8％)之后，相比于给药1片或2片EROC/APAP(分别为25.6％和51.2％)或给药1片IROC/APAP(56.4％)之后，TEAE更高。总之，EROC/APAP的TEAE类似于IROC/APAP。大多数的个体血液学和血清化学值在正常范围内。所注意到的所有异常变化被研究者视为非临床上显著的，除了1位受试者的胆红素升高(2％)，其被研究者视为轻度和可能与研究药品相关。
表38
最频繁发生的治疗-紧急性不良事件
aIROC/APAP以每6小时给药一次1片和计数为单次给药
b完成所有其他治疗条件
该研究表明EROC/APAP显示出羟考酮的双相递送，其给药后如IROC/APAP所看到的那样迅速升高，然后控制释放在给药后3至4小时达到峰值且延长12小时。APAP浓度迅速升高然后在给药后7至12小时渐渐降低。给药阶段结束时更低的APAP浓度可降低APAP蓄积，且因此降低APAP潜在肝毒性作用的可能性。在整个给药间隔中，在禁食条件下，EROC/APAP(1或2片)和IROC/APAP(两次1片)的OC和APAP的生物利用度是相当的。关于AUC和Cmax，在1至2片剂量的EROC/APAP观察到剂量比例性。EROC/APAP一般耐受良好，最频繁地报道的TEAE为恶心，头痛，呕吐，和嗜睡。这些发现表明，EROC/APAP使得12小时给药的血浆浓度相当于IROC/APAP，耐受性概况与阿片样物质镇痛药相一致。
为进一步分析OC和APAP从ER制剂的吸收，使用WinNonlin5.2(Pharsight)通过反褶积法测定给药1片ER制剂，2片ER制剂，和市售可得的立即释放片剂后OC和APAP的血浆浓度。基于已知药物输入的数据，反褶积评价活体内药物释放和递送。取决于现有的参考输入信息类型，药物转运评估或可为简单的活体内药物释放(例如胃肠释放)或为复合形式，通常由活体内释放和随后全身循环的药物递送组成。基于PK曲线数据和剂量，其能够评估所述受试者的累积量和吸收级数随时间的变化。对于纯的立即释放(IR)或延长释放(ER)制剂，累积吸收点线图显示单指数曲线，其中对于双层制剂(IR+ER)可观察到双指数(快速相，然后是慢速相)吸收曲线。图23和图24分别展示OC和APAP的反褶积点线图。对任一者，存在吸收的早期快速相，然后是从ER制剂吸收的后期慢速相。
实施例11：7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的延长释放制剂的临床药代动力学分析–多次给药
进行了开放标签，随机化，3-期交叉研究以评价所述含有7.5mgOC/325mgAPAP的延长释放制剂在健康受试者中的稳态PK，生物利用度，和安全性(参见图表1中选择的实施例)。在禁食条件下(对于第1和5天第一次给药禁食10小时；对于全部其他给药禁食至少1小时)，ER制剂在4.5天中以每12小时给药1或2片(9次给药)，相比于市售可得的立即释放片剂(立即释放7.5mgOC/325mgAPAP)以在4.5天中每6小时一次给药1片(18次给药)，对PK和生物利用度进行了比较。该研究在48名男性和女性受试者中进行，性别分布均等。
在研究第1天(参见表39)，OC的PK行为类似于单次给药研究中所观察到的(参见实施例10)。给药ER制剂(1或2片)和市售可得的立即释放片剂后OC的吸收不存在滞后(中值tlag0小时)，且对任何受试者未观察到剂量-倾卸。在给药1和2片ER制剂后和在第二次给药市售可得的立即释放片剂后1小时，血浆峰水平在3小时观察到(图25)。在第1天，1片的OCCmax个体间变化(％CV)(29％)略微高于2片ER制剂(23％)或市售可得的立即释放片剂(至多22％)。在所有三项治疗中间OCAUC0-12h的变化是相当的(21％至23％)。对于1片ER制剂和市售可得的立即释放片剂，OC最小(谷)血浆浓度(Cmin)至第4天达到稳态水平，对于2片ER制剂是至第3天达到稳态水平。在第2至5天，对于2片ER制剂，OC谷水平相当于对于市售可得的立即释放片剂所观察到的谷水平。
表39
羟考酮药代动力学评估–第1天
a中值(最小-最大)。
在第5天(参见表40)，在给药1片或2片ER制剂后2小时、和在每日第二次给药市售可得的立即释放片剂30分钟之后达到稳态并观察到中值Tmax ss。对于ER制剂1和2片给药布局，对于OC观察到的最大稳态血浆浓度(Cmax ss)不相当于市售可得的立即释放片剂。在第5天，对于OCCmax ss和AUC0-12h ss的个体间变化(％CV)在所有三项治疗中间是相当的(至多29％)。在第5天的给药间隔的最后12小时，对于ER制剂，血浆浓度值及其摆动度(swing)的波动度(degreeoffluctuation，DFL)比对于市售可得的立即释放片剂的观察值少15％至22％。
表40
羟考酮药代动力学评估–第5天
表40
羟考酮药代动力学评估–第5天
a中值(最小-最大)。
bN＝32
c5至7天
在研究第1天，APAP的PK行为(参见表41)类似于单次给药研究中所观察到的(参见实施例10)。对乙酰氨基酚单次给药1或2片ER制剂后迅速地吸收，且是以与市售可得的立即释放片剂相似的方式(图26)。在3个给药方案中的任一个之后都不存在血浆浓度滞后(中值tlag0小时)，和对任何受试者未观察到剂量倾卸。在第1天给药1或2片ER制剂后的30至45分钟和首次给药市售可得的立即释放片剂后的30分钟，在均观察到APAP峰血浆浓度。对于APAP，Cmax在第一次给药325mg市售可得的立即释放片剂之后出现，而不是第二次给药后出现。单次给药1或2片ER制剂后，在325mg至650mgAPAP的范围内观察到Cmax和AUC0-12h的剂量比例性。对于1片ER制剂，APAP的Cmin至第4天达到稳态水平，对于2片ER制剂和对于市售可得的立即释放片剂至第2天达到稳态水平。在第2至5天对于2片ER制剂的APAP谷水平相当于对于市售可得的立即释放片剂所观察到的。在第1天，对于APAP，Cmax和AUC0-12h的个体间变化(％CV)在所有三项治疗中间是相当的(31％或更少)。
表41
APAP药代动力学评估–第1天
a中值(最小-最大)。
对于APAP，在研究的第5天，在给药1或2片ER制剂30分钟之后和在每日第一次给药市售可得的立即释放片剂30分钟之后，均观察到中值Tmax ss(参见表42)。每12小时给药325mg或650mgAPAP(1或2片)一次后，对乙酰氨基酚浓度与剂量成比例。对于ER制剂，血浆APAP水平及其波动度(DFL)相当于市售可得的立即释放片剂。在第5天，对于APAP，给药2片ER制剂后Cmax ss的个体间变化(％CV)(33％)略高于对于1片ER制剂和市售可得的立即释放片剂看到的％CV(约27％)。对于APAP，AUC0-12h ss的个体间变化在所有三项治疗中间是相当的(至多27％)。
表42
APAP药代动力学评估–第5天
a中值(最小-最大)。
bN＝31
c5至7天。
在所有条件下，OC和APAP两者迅速地吸收，血浆浓度无滞后。在单剂量给药ER制剂后1小时，OC和APAP两者水平足够高且处在稳态。OC水平在提议的12h给药间隔得以保持。给药ER制剂之间，血浆APAP浓度降低至低于1,000ng/mL，因此使其蓄积和可能肝毒性的可能性最小化。自ER制剂OC和APAP两者的总暴露相当于市售可得的立即释放片剂。
实施例12:羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放制剂对于急性疼痛安全性和镇痛效果的临床评价
对于急性术后疼痛的疼痛缓解需要给药1小时内的立即释放(IR)化合物起作用。然而这些IR化合物具有短的半衰期和需要频繁给药；这不便于患者和导致较差顺应性。此类患者可受益于盐酸羟考酮(OC)和对乙酰氨基酚(APAP)的延长释放(ER)口服制剂，该制剂设计为(1)提供各药物的立即释放以达到快速治疗性水平(给药1小时内)和(2)提供各药物持续的释放以保持各药物血浆水平在持续镇痛治疗窗内(至多12小时)。此外，将镇痛药与特定的作用机理组合提供最大功效，同时降低各药物的毒性(由于OC和APAP的量能够保持在更低、更安全的治疗窗内)。该ER制剂可提供来自两种镇痛化合物的立即和延长的疼痛缓解的优势，潜在地带来更大的患者便利性和更大的给药顺应性。
因此，进行了随机化，双盲，安慰剂对照三期研究以描述重复给药15mgOC/650mgAPAP相比于安慰剂的效果(参见图表1中选择的实施例，其可在本实施例中被称为“研究药品”)，和确定多次口服给药OC/APAP制剂至手术后中度至重度急性疼痛受试者的安全性和耐受性。
在该临床试验中，在已建立的经历第一跖骨囊炎切除术患者的急性疼痛模型中研究了EROC/APAP。处理后48小时评估药效(双盲)，并在整个自愿的开放标签治疗阶段中持续(至多14天)。患者年龄为18至75岁，其经历了单侧第一跖骨囊炎切除术并且报道了至少中度或重度的疼痛强度，且在手术后第一天4:00AM至12:00PM之间的小时里(静脉内腘神经传导阻滞中止后)数字评分量表评分≥4(总数为10)才有资格进行研究。
图93显示研究设计的汇总。研究在以下期间中进行：1)治疗前期，其由a)筛选，b)外科手术，和c)恢复/鉴定阶段组成；2)双盲期，其由单次给药阶段和然后的多次给药阶段组成，所述多次给药阶段开始于(i)请求第二次给药研究药品，或(ii)首次给药研究药品后12小时；和3)自愿的开放标签延长(“OLE”)期。
所述受试者由一般健康状况良好的男性和女性组成，和已经历初级单侧第一跖骨囊炎切除术。各受试者参与双盲研究至多40天，包括至多30天的筛选阶段，1天的手术阶段，2天的不知情给药期，以及对于未进入开放标签延长期者还有7天的随访阶段。开放标签延长期持续至多14天，使总的参与时间达到大约54天。
双盲期的单次给药阶段评估单次给药延长释放15mgOC/650mgAPAP(以两片7.5/325片剂给药)相比于安慰剂的开始和镇痛持续时间。测量了从初次给药研究药品到开始感觉到疼痛缓解、以及到开始有意义的疼痛缓解的时间。所述受试者提供了另外的疼痛评估(例如疼痛强度评分，其使用11点NPRS量表在有规律的间隔内测量)。在研究的双盲期和开放标签期期间允许使用补充性镇痛(即布洛芬400mg，每天至多6次[2400mg/d])。
双盲期的多次给药阶段评估多次给药延长释放15mgOC/650mgAPAP相比于对受试者每12小时有规律地给药安慰剂一次总共48小时的镇痛效果。多次给药阶段在所述受试者请求另外的疼痛缓解而进行第二次给药时开始，或在首次给药研究药品12小时后开始。在该研究臂(armofthestudy)中测量的数据中包括了疼痛缓解和强度。
研究评价完成后48小时后第二次给药研究药品，受试者被鼓励进入研究的开放标签延长期。其间对他们每12小时一次给药15mgOC/650mgAPAP直到不再需要该研究药品，给药至多14天。开放标签延长期(始于第二次给药后48小时)评估安全性概况，其通过不良事件(AE)和评估受试者对镇痛效果的满意度来确定。对于研究的开放标签延长期，合格中选标准包括完成研究的双盲期；完成研究的双盲期、但不晚于接受首次给药研究药物后52小时之时，疼痛强度评分≥3；外科手术前签署开放标签延长同意书；和同意参与研究的开放标签延长期。开放标签阶段持续至多14天，在第7和14天(±1天)进行临床随访，然后最后给药后7天(±2天)电话联系。
排除标准包括任何可能降低研究顺应性或改变研究药物吸收、分布、代谢或排泄的医学条件(例如重度慢性腹泻，慢性便秘，过敏性肠综合征，或无法解释的体重降低)；胃旁路外科手术或胃囊带术；不耐受短期阿片样物质使用的历史；和先前的3个月用研究药物治疗或有囊炎切除术。
在整个研究的开放标签阶段进行了安全性和耐受性评估，且其包括身体检查，生命体征测量(例如坐位血压，脉搏率和体温)，和临床实验室测试(即化学，血液学，和尿分析)。在各次随访和第7天的随访电话中收集不良事件。对于开放标签期在48小时评估患者满意度的完整评价，或对于不知情-给药期和在每个临床随访早期终止。研究用详细的量表评价了患者在5个维度之间对治疗的满意度，例如给药便利性和疼痛缓解水平(即非常满意，满意，既不是满意也不是不满意，不满意，或非常不满意)。
描述性的统计归纳为基线特征和满意度的完整评价。药物依从性(Medicationadherence)和治疗-紧急性不良事件(TEAE)使用频率和百分比汇总。汇总统计实际的值并对于体检结果，实验室测试结果，生命体征，和脉搏血氧计数计算自基线的变化，和将分析检查的自基线的详细变化延伸到多个时间点。
疼痛强度在11项的数字评估量表中评估(0＝无疼痛；10＝可想像的最严重疼痛)。初级结果测量是最初48小时中总计的疼痛强度差别(SPID48)。SPID48计算为最初48小时内时间权重的疼痛强度差别(PID)评分的总和(PID＝[基线疼痛强度评分]–[在感兴趣的时间点的疼痛强度评分])。二级结果测量包括疼痛强度评分，与各疼痛强度评分相关的PID，和在48小时中多时间点的SPID；在最初48小时内多时间点的总疼痛缓解(TOTPAR)；和至可感觉到的，有意义的，和确认的疼痛缓解的时间。为了降低由于使用补充性镇痛(即布洛芬)删改性(不可用的)疼痛评分造成的混淆作用，分别使用多重填补(multipleimputation)技术和6小时删改来评价PID。双停表方法用于确定到开始疼痛缓解的时间。在研究中进行受试者满意度的完整评价。在研究的整个双盲和开放标签期中进行了安全性和耐受性评估；在随访时评价不良事件，并且随访按任何遵医学建议采取的任何有意义的应对措施。
研究的不知情-给药期间，总计329名患者登记和接受≥1次给药的研究药物，166名患者接受EROC/APAP；163名接受安慰剂。293名患者(89.1％)完成了研究的双盲期。146名患者(49.8％；先前EROC/APAP，n＝77；先前安慰剂，n＝69)完成了研究的双盲期，进入研究的开放标签阶段，其中129名患者(88.4％)完成了开放标签的延长。145患者参加了1周的随访，和36名患者参加了2周的随访。各组间开放标签安全性人群的人口统计学特征一般是相似的。在开放标签给药期间，120名患者(82.2％)接受±20％的期望的剂量。
在改良的意向性治疗(mITT)人群(N＝303)中进行效果分析，对所述人群随机地用EROC/APAP(n＝150)或安慰剂(n＝153)治疗。各组间mITT人群人口统计学和基线特征一般是相似的。对于mITT人群为，EROC/APAP治疗人群的平均基线疼痛强度评分为6.2(SD＝1.7)，对于安慰剂人群为6.0(SD＝1.5)。
囊炎切除术后所研究药品在急性疼痛的治疗中相比于安慰剂更优异的效果，一致地展示于多种经验证的疼痛测量之中。研究药品组相比于安慰剂组，初级终点(48小时的不知情阶段中疼痛强度差别的总和)在统计学上显著地更大。实际上，相比于安慰剂治疗的受试者，经研究药品治疗的受试者有更少的疼痛。研究药品组最初48小时内的多重填补平均总疼痛强度差(“SPID48”)相比于安慰剂组显著地更大，即分别为114.9相比于66.9，治疗差异为48.0，其统计学上是显著的(P<0.001)。
疼痛强度评分随时间的减少示于图94(第0至2小时)和图95(第0至48小时)。在测量的最早时间点(15分钟)，EROC/APAP的平均PID数值上优于开始时；首次给药研究药物30分钟后达到统计学显著性(P<0.02)。对于EROC/APAP，经0-4(6.5)，0-12(13.0)，0-24(27.7)，和0-36小时(39.7)的平均SPID全部在统计学上显著于安慰剂(P<0.001，对于全部比较)。此外，如表100中所示，对于EROC/APAP，经0-4，0-12，0-24，0-36，和0-48小时的平均TOTPAR全部显著地更大于安慰剂。
表100
经0-4，0-12，0-24，0-36，和0-48小时的总疼痛缓解
a平均(SE)
CI＝置信区间
在治疗最初2小时期间的不同时间，疼痛强度评分的减少≥30％的患者比例示于图96。早在首次给药后30分钟，EROC/APAP响应者比例为30％，这显著地更高于安慰剂，且随后的90分钟差别增大。该快速开始的作用还可见于经最初4小时的平均TOTPAR值(表100)，以及至可感觉到的和确认的可感觉到的疼痛缓解的时间。
更多接受EROC/APAP的患者经历了可感觉到的，有意义的，和确认的可感觉到的疼痛缓解。如表101中所示，对于EROC/APAP，至疼痛缓解的中值时间相比于安慰剂显著地缩短了。
表101
至可感觉到的，确认的可感觉到的，和有意义的疼痛缓解开始的中值时间
NE＝由于少于半数所述受试者经历了确认的或有意义的疼痛缓解而无法估算。
在双盲期的最后，对于EROC/APAP，相比于安慰剂，更多患者对服药后药品起效的时间和通过疼痛药品缓解疼痛的水平表示“满意”或“非常满意”。图97显示在48小时患者对于满意度的完整评价事项的“满意”或“非常满意”的百分比。如所预期的，对于服药方便性、服药频率或服药量不存在组间差异。
总之，在研究的不知情-给药期间，安全性人群中37.7％的患者(124/329)经历了治疗-紧急性不良事件(TEAE)。在研究的不知情-给药期间最普遍报道的TEAE汇总于表102。如对于此类药品所预期的，接受EROC/APAP的患者中，相比于接受安慰剂的患者，更大的百分比的患者报道了恶心(分别为30.7％和5.5％)，眩晕(分别为13.3％和1.2％)，头痛(分别为9.6％和4.9％)，皮肤和皮下疾病(分别为9.0％和4.3％)，呕吐(分别为9.0％和0％)，和嗜睡(分别为3.6％和0.6％)。通过接受EROC/APAP或安慰剂的患者中，较少百分比的患者报道了便秘(分别为4.2％和3.1％)。接受EROC/APAP组中的一位患者报道了重度TEAE(头痛)，且在研究的不知情-给药期间未报道严重的不良事件。
表102
在>3％的患者中发生的治疗-紧急性不良事件的汇总
总之，给药研究药品的受试者在不知情给药期间有更少的疼痛，更大的疼痛缓解，更少的对救援药品的需要，且将研究药品更高度地视为疼痛缓解剂。因此研究结果表明，已显示该研究药品经12小时的给药间隔能够提供快速的，显著的，和持续的镇痛效果，且经48小时的不知情治疗阶段疼痛缓解满意度统计学上显著地优于安慰剂。在开放标签延长期间大多数的受试者在疗法的完整评价中也非常满意。安全性的发现表明研究药品耐受良好，来自低剂量阿片样物质/APAP的治疗安全性概况是非常有利的。
表103显示在开放标签期间发生的治疗-紧急性不良事件(TEAE)的汇总。总计64个患者(43.8％)经历了≥1TEAE。最频繁地报道的TEAE为原发性胃肠相关的TEAE(恶心，呕吐，便秘)和中枢神经系统相关的TEAE(嗜睡，头痛，眩晕)。
表103
在开放标签期间发生的治疗-紧急性不良事件
一名患者报道了3个重度TEAE，和1名患者报道了严重的不良事件(即深静脉血栓形成，研究者确定其与研究药物治疗无关)。在双盲阶段实验室值(即血液学，血清化学，和尿分析)自基线的变化为一般较小，且治疗组之间是相似的，且双盲和开放标签阶段之间是相似的。在研究期间六名患者(4.1％)至少一次丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶≥正常值上限3倍。全部6例的总胆红素保持在正常参考范围内。无人满足海氏(Hy)法则标准。
表104显示7天的开放标签治疗后的生命体征测量和自基线的变化。在开放标签阶段期间内的任何随访中，>90％的患者生命体征正常。在开放标签期间的任何时间点，≤1.4％的患者从正常转变为异常氧饱和度。
表104
7天的开放标签治疗后生命体征测量和自基线的变化
*至第14天，非常少的患者需要疼痛药品(n＝36)；因此，上面显示了来自完成时第7天的n＝145的数据。
图98显示的患者在7或14天的开放标签阶段治疗后对EROC/APAP“满意”或“非常满意”的比例，根据五个不同测量。在第7天的随访时，多于88％(共144个患者)表明他们对于全部测量"非常满意"或"满意"。在第14天的随访时，多于83％(共36名患者)表明他们对于全部测量"非常满意"或"满意"。
研究结果表明，多次给药给药EROC/APAP一般耐受良好。最频繁地报道的不良事件与通常其他阿片样物质且特别是羟考酮所看到的相一致。实验室测试结果(生命体征，和氧饱和度)的变化一般是小的且临床上不显著的。根据研究者，临床实验室测试和生命体征中的所有超出所定义参考范围之外的变化都是临床上不显著的。多于80％的患者对所评估治疗的每个测量非常满意或满意，包括给药便利性为94.4％，药品起效时间为86.1％，和疼痛缓解水平为83.3％。
实施例13：羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放制剂对慢性疼痛安全性和有效性的临床评价
对给药延长释放15mgOC/650mgAPAP进行了多中心，三期，开放标签安全性研究(参见图表1中选择的实施例)，其以12小时间隔给药至多35天，患者人群具有与膝盖或臀部骨关节炎(OA)相关的疼痛或慢性腰背痛(CLBP)。研究的基本目的是用于确定给药延长释放15mgOC/650mgAPAP使用至多35天的安全性和耐受性。二级目的也是评估例如疼痛缓解，疼痛强度变化，和疼痛相关的生活质量。
研究中的参与者为成人，其临床诊断为膝盖或臀部的骨关节炎，尽管长期使用稳定剂量的非阿片样物质或阿片样物质镇痛药但仍有中度至重度疼痛强度；或慢性腰背痛强度为中度至重度且在≥3个月中每天存在数小时。患者从非阿片样物质镇痛药转换为阿片样物质组合治疗。3天的清除期需要全部患者服用镇痛药品。
图99显示研究设计的汇总。研究包括至多两周筛选阶段和然后的3天的清除期。EROC/APAP以每12小时给药2片至多35天。每周临床随访用于评价安全性和耐受性，以及效果。评估发生在给药后的>2小时。
研究中登记的受试者用2片延长释放7.5mgOC/325mgAPAP治疗，在10至35天每12小时一次(Q12h)。受试者在临床监督下最初服用1片7.5mgOC/325mgAPAP。观察受试者对于阿片样物质耐受性的症状。经历阿片样物质耐受性症状或中度至重度不良事件的受试者停止研究。对未经历阿片样物质耐受性症状或中度至重度不良事件的受试者在临床监督下给予第二片7.5mgOC/325mgAPAP。如果受试者仍然未经历阿片样物质耐受性症状，或无中度至重度不良事件，将其送回家并供应2片7.5mgOC/325mgAPAP，每12h给药一次，给药一周。如果受试者确实经历阿片样物质耐受性症状，或中度至重度不良事件，将其送回家并供应1片7.5mgOC/325mgAPAP，每12h给药一次，给药一周。根据需要，每4至6小时由400mg布洛芬(两片200mg片剂)组成的补充性镇痛，以管理突破性疼痛(最大每天2400mg)。
继续参加研究超过一周的受试者每12h给药一次，服用2片，至多总计35天，这段时间他们回到临床来继续评估安全性和效果。第36天的随访后，指导受试者回到其研究前的药品。在第36天的随访前疼痛平息或出于其他原因停用研究药品的受试者被指示回到任何剩余的研究药品。
在整个研究阶段每周进行了以下基线安全性评估：治疗依从性，治疗-紧急性不良事件(TEAE)，生命体征，脉搏血氧计数，和肝脏功能测试。在筛选和最终随访时进行了另外的实验室测试(化学，血液学，和尿分析)。对研究中的患者进行了以下效果评估：对于全部患者的简要疼痛清单(BPI)；针对骨关节炎患者的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)问卷；对于慢性腰背痛患者的Roland-Morris伤残问卷(RMDQ)。
对于基线人口统计学，时间的暴露和TEAE计算汇总统计，频率计数和百分比。对于体检结果和实验室测试结果，进行偏离分析以检查从基线到治疗结束的变化。对于生命体征和脉搏血氧计数，汇总了在基线和在治疗结束(在给药后至少2小时服用)的实际测量以及自基线的变化。对于二级效果评估，计算了实际的值和自基线的变化汇总统计。
图100提供了研究中患者处置的汇总。在376名登记的患者中，75.8％完成了所述研究。中止的最普遍的原因是TEAE。对于每个方案，给药4小时内任何经历了呕吐或中度或重度恶心的患者中止研究。EROC/APAP暴露的平均持续时间为29.2天，82.4％的患者暴露的持续时间≥10天。94.1％的患者接受±20％的期望的剂量。
总之，62.5％的患者经历了≥1件TEAE。在≥5％的患者中发生的TEAE为恶心，呕吐，眩晕，嗜睡，便秘，瘙痒，和头痛。表105显示TEAE事件的汇总。大多TEAE被研究者视为强度为轻度或中度；17名患者报道了总计22件重度TEAE，其中10名患者经历了≥1件重度胃肠事件(恶心，n＝6；呕吐，n＝5；和便秘，n＝1)。总计4名患者经历了≥1件重度不良事件(如研究者所认为)。
表105
在≥5％的患者中发生的治疗-紧急性不良事件，安全性人群
CLBP＝慢性腰背痛；
OA＝骨关节炎。
大多数的患者(>85％，所测量35人中的31人)在治疗结束时有正常血液学，化学，和尿分析值；很少受试者从正常转移到异常值。表106显示生命体征或脉搏血氧计数变化的汇总。体检结果，生命体征，和氧饱和度的变化在临床上不显著的。一名患者(0.2％)已发现具有呼吸过浅，其被认为与研究药品相关和导致中止。
表106
生命体征和脉搏血氧计数的变化，所有参与者
少数患者肝脏功能测试结果发生变化，即从基线正常到在治疗结束时观察到升高。25名(6.9％)患者的ALT(丙氨酸氨基转移酶)从正常变为到升高；18名(5.0％)的AST(天冬氨酸氨基转移酶)经历了从正常到升高的变化；和2名(0.6％)患者的胆红素从正常变为升高。在研究期间的一些点，4名(1.1％)患者的ALT和/或AST值为正常值上限(ULN)的>5倍；无人满足海氏法则标准(ALT>3倍ULN或AST>3倍ULN，与总胆红素>2倍ULN相关，和血清碱性磷酸酶<2倍ULN)。10名(2.7％)患者的肝脏功能测试结果被研究者认为是临床上显著的；由于这些不良事件，5名(1.4％)患者停止研究且予以解决或在中止后解决。
提供给参与该研究的受试者所述延长释放7.5mgOC/325mgAPAP片剂，递送了有效的疼痛管理。疼痛控制和缓解的若干测量在OA或CLBP的受试者中展示。自基线至治疗结束，对于以下的评分分别减小了47％，57％，52％，和60％(平均评分变化)：(i)最后24小时的最严重疼痛，(ii)最后24小时中的最小疼痛，(iii)最后24小时的平均疼痛，和(iv)现时的疼痛。另外，最大的改善发生在第36天。图101显示简要疼痛清单(疼痛强度自基线至治疗结束的变化)。治疗早期观察到疼痛强度的实质性降低(最严重疼痛，平均疼痛，和现时的疼痛)，并在整个研究中持续。此外，疼痛干预问题的患者平均评分(0＝无干预；10＝完全地干预)从基线的5.4降低到治疗结束时的2.2(自基线的变化，-3.2；P<0.0001)。
自基线至第36天，疼痛缓解的百分比也稳定地增加(平均改善55％)。在各随访时，如通过修饰的简要疼痛清单简表(“mBPI-sf”)疼痛干预评分所测量的疼痛相关的生活质量持续地改善。图102-105展示骨关节炎患者WOMAC所有领域中(疼痛，强直，躯体功能，和总计的)自基线的变化。自基线至治疗结束，在骨关节炎患者WOMAC所有领域之间观察到统计学上显著的改善。此外，自基线至治疗结束，慢性腰背痛患者报道了功能/伤残方面的统计学上显著的改善；RMDQ评分从基线11.0增加到终点6.1，减少了4.9点(P<0.001)。自基线至治疗结束时，WOMAC疼痛评分和RMDQ评分都有提高，分别提高了46％(平均总评分，OA)和45％(平均评分，CLBP)。
此外，该研究使用的7.5mgOC/325mgAPAP片剂为立即释放/延长释放，阿片样物质/非阿片样物质组合产品，其使用胃滞留技术展现出的安全性概况与对于低剂量阿片样物质/APAP组合产品的预期相一致。该研究还已建立7.5mgOC/325mgAPAP片剂长期给药(至多35天)的安全性概况，并建议7.5mgOC/325mgAPAP片剂有效地控制OA或CLBP患者的疼痛管理。总之，在大多临床实验室测试结果(生命体征，脉搏血氧计数测量，或体检结果)中未观察到表观上临床显著的与治疗相关的趋势。血液学，化学，尿分析，生命体征，和氧饱和度的所有超出所定义参考范围的变化被研究者认为是临床上不显著的。10名(2.7％)患者评定的肝脏功能测试值在临床上是显著的，尽管无人满足海氏法则标准。EROC/APAP的安全性/耐受性概况与对阿片样物质/APAP组合产品的预期相一致。最频繁地报道的不良事件为恶心，呕吐，眩晕，嗜睡，和便秘。骨关节炎患者和慢性腰背痛中观察到统计学上显著的镇痛和功能改善，如通过BPI，WOMAC和RMDQ所测量的。该研究中有关安全性，耐受性，和有效性发现支持了每12小时给药本文所述的7.5mgOC/325mgAPAP片剂一次至患者以管理中度至重度急性疼痛。
实施例14:对于羟考酮和对乙酰氨基酚的部分的曲线下面积
对于本文所述的含有对乙酰氨基酚和羟考酮的双层延长释放片剂，和对乙酰氨基酚和羟考酮立即释放片剂，计算了部分AUC。特别是，对于对乙酰氨基酚和羟考酮片剂的以下治疗计算了部分AUC：(1)实施例10的治疗B，(2)实施例9的治疗C，和(3)实施例10的治疗D。这些结果汇总于表43-46。
表43
对于对乙酰氨基酚部分AUC的平均(SD)参数评估。
表44
对于对乙酰氨基酚的部分AUC另外的平均(SD)参数评估。
表45
对于对乙酰氨基酚AUC0-t的百分比
表46
对于羟考酮的部分AUC的平均(SD)参数评估。
两片本文所述的药物组合物(其各含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚)和立即释放片剂(其包含7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚)之间的生物等效性测定，可见于表47和48。
表47
对于对乙酰氨基酚的生物等效性测定
表48
对于羟考酮的生物等效性测定
结果表明对于本发明的药物组合物和立即释放片剂(其包含7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚)，羟考酮和对乙酰氨基酚两者血浆浓度迅速升高，无滞后时间。参见图29。另外，给药一剂量的本发明的药物组合物(即2片7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚)后30分钟，羟考酮水平在所述治疗范围内(>5ng/mL)。因此，在未使用过阿片样物质的患者中将见到镇痛效果。此外，直至给药后12小时，本发明的药物组合物能够保持羟考酮水平高于5ng/mL，暗示镇痛效果可延及下一个给药周期。
至给药后12小时，给药本发明的药物组合物(即2片7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚)使对乙酰氨基酚的浓度降低至少于900ng/mL(>Cmax的17％)。在给药周期末端对乙酰氨基酚的浓度的所述降低，允许充足的对乙酰氨基酚或给药之间的“APAP间歇(timeoff)”。
本发明的药物组合物(即2片7.5羟考酮/325对乙酰氨基酚)导致的羟考酮和对乙酰氨基酚水平的降低，降低的速率类似于立即释放片剂(其包含7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚)，其终末消除半衰期为大约4至5小时。
实施例15：对于羟考酮和对乙酰氨基酚伴随食物给药的部分的曲线下面积
对于本文所述的含有对乙酰氨基酚和羟考酮的双层延长释放片剂，和对乙酰氨基酚和羟考酮立即释放片剂，计算了部分AUC。特别是，计算了对乙酰氨基酚和羟考酮片剂的以下治疗的部分AUC：(1)实施例4的治疗A，(2)实施例6的治疗A(一片)，和(3)实施例4的治疗C。这些结果汇总于表49–50。
表49
对于对乙酰氨基酚的部分AUC的平均(SD)参数评估。
表50
对于羟考酮的部分AUC的平均(SD)参数评估。
如本文所述的含有15mg羟考酮和650mg对乙酰氨基酚的药物组合物，和包含15mg羟考酮和650mg对乙酰氨基酚的立即释放产品之间的生物等效性测定可见于表51和52。
表51
对于对乙酰氨基酚的生物等效性测定
表52
对于羟考酮的生物等效性测定
实施例4的治疗A和实施例6的治疗A(一片)之间，羟考酮和对乙酰氨基酚的暴露是相当的。因此，这些结果表明羟考酮和对乙酰氨基酚的释放在研究之间是一致的。血浆浓度-时间曲线示于图30A和30B。
羟考酮的初始暴露(AUC0-4.3h)为略微超出FDA制定的生物等效参数(90％CI上限127％)。对乙酰氨基酚的初始暴露(AUC0-3.2h)超出FDA的生物等效参数(90％CI上限136％)。
羟考酮的延长的(持续的)暴露(AUC4.3-48h)略微超出FDA的生物等效性限定(90％CI上限127％)。然而，对乙酰氨基酚的延长的暴露(AUC3.2-48h)和羟考酮和对乙酰氨基酚两者的总暴露(AUC0-t)在各研究之间是等效的。
实施例16：机械研磨成为粉末形式
药物滥用者常常通过研磨所述剂型来捣碎延长释放含有阿片样物质的制剂。该操作一般用作若干功能，包括破坏所述剂型的延长释放性质，和使所述剂型能够以计划外的方法给药，例如鼻息吸入或静脉内注射。因此，对于本发明的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的延长释放片剂剂型的药物组合物(参见图表1)(“产品”)和含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂(“参比物”)，进行比较性的抗捣碎实验。
通过以下手段使产品和参比物片剂经受标准机械研磨：锤子，药丸粉碎机，研钵和杵，刀，两把勺子，美工刀，搅拌机，咖啡磨和咖啡粉碎机。视觉评估颗粒尺寸的降低是成功还是失败。在一些情况下，也使用筛子分析定量测量是否发生显著的颗粒尺寸降低。通常，药物滥用者意欲将药物制剂研磨成微细粉末，因为这样的形式便于将片剂做成可鼻息吸入或可注射形式。
结果表明在大多情况下，通过上述各机械手段，参比物很容易破碎成为小块。因此，在大多情况下，由于容易通过机械方法破碎成为适合的粉末，参比物几乎不提供抗捣碎性。相反，产品片剂的物理性质防止产品片剂破碎成为微细粉末。实际上，关于参比物，使用以上列举的方法，产品片剂更难以破碎。特别是，所有的上述机械方法无效于从产品片剂制备适合的粉末，除了在研钵和杵中研磨。因此，针对药物滥用者所用的机械研磨方法，产品片剂提供改善的保护。
实施例17：通过使用研钵和杵研磨制备的产品粉末的滥用抗性
进行了包含人类滥用倾向性(“HAL”)预测的活体外溶出测试，以确定对于本发明公开的延长释放的药物组合物和市售可得的羟考酮和对乙酰氨基酚立即释放片剂，药物从完整和破碎的片剂释放的累积量。
获得参比物片剂(“参比物”)，其含有总计7.5mg的盐酸羟考酮和总计325mg对乙酰氨基酚。用研钵和杵研磨六片参比物片剂和置入胶囊，与以原样使用的六片(即保持完整，但置入胶囊)比较。对于完整和破碎的片剂的溶出曲线在美国药典II类装置中确定。六片完整的片剂和六片破碎的片剂被称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.5℃。在100±4rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，和60分钟移除样品(5mL)。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。盐酸羟考酮自完整和破碎的参比物释放的曲线示于图31。
制备如本文所述的双层制剂，其各含有总计7.5mg的盐酸羟考酮，总计325mg的对乙酰氨基酚，和延长释放聚合物。用研钵和杵研磨六片产品片剂(如实施例16中所定义)和置入胶囊，同时原样使用12片产品片剂。使用上文对于完整和破碎的参比物描述的相同的溶出方法以获得完整和破碎的产品片剂的释放曲线。然而，在0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时对六片完整的产品片剂(用标签标记为“完整”)取样(5mL)。对乙酰氨基酚和盐酸羟考酮的自完整和破碎的产品片剂释放的曲线示于图32A和32B(对于对乙酰氨基酚)和33A和33B(对于羟考酮)。这些图中，“完整”是指在0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时取样的完整的产品片剂。“HAL_完整”是指在与破碎的片剂相同的时间间隔取样的完整的产品片剂，即，5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，12小时。
这些结果表明，出于滥用目的，对于盐酸羟考酮自参比物片剂的释放，破碎的和完整的片剂的释放曲线却不存在实质性差别。在各情况下，几乎所有的盐酸羟考酮在短短10分钟内释放。形成鲜明对比的是，破碎的和完整的产品片剂的释放曲线存在实质性差异。在第一小时内，相比于破碎的产品片剂，完整的产品片剂令人惊异地表现出两种活性成分的更高的释放速率。这表明在研磨产品片剂后，立即释放部分的活性成分并入所述延长释放部分，且产品片剂失去其立即释放特征。该特征可有效地拒绝药物滥用者第一时间研磨产品片剂以得到镇痛的早期起效的企图。
通过使用活体外活体内相关性(“IVIVC”)技术，对于破碎的和完整的产品和参比物片剂的这些活体外释放曲线预测了药代动力学参数。这些结果，汇总于表53，表明破碎的和完整的参比物片剂的滥用商值比破碎的和完整的产品片剂滥用商值高出几个数量级。这与自实施例10通过实验确定的药代动力学参数相一致。
表53
对于完整和破碎的产品和参比物片剂预测的药代动力学参数和滥用商值。
实施例18：通过脆化预处理片剂
药物滥用者常常通过已知为脆化(crisping)的操作预处理片剂。该操作意在除去一些片剂填充剂，使药物更容易粉碎，易于吹入或注射。因此，进行了实验以确定相比于含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂(“参比物”)，药物滥用者脆化本发明所述含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的药物组合物的片剂剂型(参见图表1)(“产品”)的能力。
首先，将产品和参比物片剂破碎成为粉末和置于勺中。然后将勺子从下部用明火加热。一旦粉末开始焦糖化和冒烟，除去热源和使用金属铲混合粉末。两次加热勺子，直到粉末开始进一步焦糖化。再次加热和移除热源，和使粉末冷却。然后自勺子移除所得粉末并置于研钵和杵中以备后续研磨。结果是参比物片剂变为易于破碎成为微细粉末的粉末。不同于参比物片剂，产品片剂获得粘稠组合物，使得产品片剂在脆化操作之后不适于研磨成为微细粉末。
实施例19：分离研究
为确定捣碎本文公开的药物组合物所述双层形式的立即释放(IR)和延长释放(ER)层的便利性，在分离所述产品立即释放(IR)和延长释放(ER)层(如实施例18中所定义)的方面做出了若干尝试。最初，将本发明的药物组合物的片剂剂型刻字一侧朝上放置，并且完全地从垂直方向切开。片剂切成片时，观察表明IR和ER层之间无视觉差异。然后将片剂重新定向，并从若干另外的角度切开。然而，未观察到IR和ER层之间的分界线。因此，药物滥用者通过简单地切开所述剂型在视觉上不可能区分本文公开的药物组合物的IR和ER层。
实施例20：可注射性研究
进行可注射性研究，以确定相比于经破碎和溶出的含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂(“参比物”)，本文公开含有7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的药物组合物片剂(“产品”)破碎和溶出、进而被吸入注射器用于静脉给药的程度。静脉内给药是药物滥用者常用的手段，用于通过大规模推注所述药物(而不是经一段时间稳定释放)来给药从而加强药效。评价两种可测量的实体指标：该操作中收集的可用流体的量，和这些等分量中羟考酮的浓度。该研究使用标准1mL胰岛素注射器，其配有22-，26-，和30-规格的针，其为静脉内药物使用者所用针的典型尺寸。
将完整的产品和参比物片剂各在研钵和杵中研磨，得到微细粉末。然后将粉末放在汤匙上，用实验室环支架固定。将3mL的去离子水加在匙上，混合成为浆液以试图溶解活性成分。为增加药物溶解性，将丁烷打火机用于均匀地加热勺子底部。当溶液开始微微沸腾时，移除热源并补足任何液体损失。使用传统的胰岛素注射器(1mL)、代用棉球滤器和多种规格的针来将所得液体抽吸到注射器中。
为了用在该操作中，评估了三种棉滤器。第一种滤器是置于注射器针头接口和针筒之间的小棉塞。当试图将液体吸入注射器时，该滤器对于全部三种规格都塞满了。第二种滤器将注射器针的尖端插入Q-TIP末端而形成。该第二种滤器也防止可观量的流体吸入注射器。第三种滤器是将一小块棉花附接在针的末端。选择第三种滤器进行进一步的研究，因为所评估滤器中只有所述第三种滤器对于全部三种型号均能够吸入液体而不堵塞滤器。收集抽出的液体，通过LC/MS/MS分析测量并定量。
当水与研磨的产品片剂混合时，在加热后固体不完全地溶解。相反，混合时得到不易分散的浆糊状物质。产品需要几乎恒定地搅拌破碎的粉末与水并持续加热，才能得到可除去的液体。难以生成能够被吸入注射器的液体均质混合物，因为破碎的产品片剂和3mL的水的组合的体积基本上充满了勺的空腔。另外，伴随加热，有必要补足蒸发的水以保持勺中恒定的浆液水平。用顶端有棉塞的1mL注射器自勺子底部抽取液体样品。该研究表明只有约1mL的液体能持续地被吸入注射器，无论针尺寸如何。由于颗粒的原因，注射器中所得液体是暗色和不透明的。
相反，大部分的参比物在勺子中混合并加热时容易溶解。因此注射器中所得的液体相比于产品片剂得到的液体含有少得多的颗粒物质。
这些结果表明注射不是产品片剂药物分配的优选的形式。将水加入研磨过的片剂时，使用者只能在注射器中回收小部分的液体供使用。产品片剂倾向于生成半固体浆糊状物，其影响注射器中的液体回收。总体结果表明产品片剂中回收少于20％的羟考酮。
实施例21：鼻息吸入研究
捣碎和转移的另一方法是是将片剂研磨成微细粉末和吹入(鼻息吸入)该粉末。吸入的粉末沉积在鼻道内部，且通过鼻道粘膜吸收羟考酮。为了使该操作更有效，粉末必须在鼻组织窦腔中沉积为薄层。使用本文公开的含有7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的药物组合物(“产品”)和含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂(“参比物”)进行了研究，以评估该操作的有效性。
产品片剂和参比物片剂在研钵和杵中研磨。加入1mL的水至各研磨的片剂，和混合所得组合物以试图生成薄浆，其模拟了鼻道和吸收组织之间的界面。产品片剂形成倾向于结块的浆糊状物。参比物得到更好的流体一致性。因此，相比于本文公开的产品，参比物对于吹入羟考酮的吸收提供了更有效鼻腔包覆。
实施例22：剂量倾卸研究
剂量倾卸是在短时间内释放延长释放药物制剂活性成分、使得全部剂量或显著部分的剂量可吸收到体内的操作。这常常通过将片剂与含醇饮料一起摄入以加强药物递送而实现。所述醇作为使片剂包覆从而有助于释放活性成分，或用于促进体内更好的吸收的手段。药物滥用者使用该方法以试图加强镇痛药物的药效。升高的量的药物的释放，可导致增加欣快作用，但也能够引起不良反应，其中的一些可能是致命的。
在剂量倾卸研究中进行两种溶出实验。溶出设计为当暴露于模拟胃液溶出介质(“SGF”)时，检查本文所述的含有7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的完整的药物组合物(“产品”)和含7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的市售立即释放片剂(“参比物”)之间的差异。第一溶出在75mL的无伏特加SGF中进行。第二溶出在SGF和80-proof伏特加的75mL的50:50混合物中进行。其设计为测量产品和参比物通过同时摄入醇而被滥用的程度。两项溶出均在室温中进行，且在搅拌台上进行混合。于0.25，0.50，1，2和4小时取等分量通过LC/MS/MS定量测定，其汇总示于下表54。
表54
羟考酮在以下中的平均回收百分比：(i)模拟胃肠流体和(ii)含有50％模拟胃液和50％80-proof伏特加的溶液
在溶出的最后四小时，产品片剂仍然可见，但在SGF中(有或无伏特加)已失去其外层包衣。向SGF中加入乙醇导致产品片剂溶出率轻微增加。5分钟后参比物片剂溶解于SGF中(有或无伏特加)。因此，相比于参比物片剂，产品片剂对剂量倾卸有抗性。
实施例23：以双层制剂延长释放部分的重量计包含25％的不同Polyox等级
制备了仅含有所述延长释放部分的单层片剂制剂，每片含有总计9mg的盐酸羟考酮和总计250mg的对乙酰氨基酚。由于这些片剂仅含有延长释放部分，其含有双层片剂总的对乙酰氨基酚的50％和双层片剂总的盐酸羟考酮的60％。在第一制剂中，作为所述延长释放组分使用205的含量为25％(以ER部分的重量计)，且因此对片剂称重。在第二制剂中，作为所述延长释放组分使用1105的含量为25％(以片剂ER部分的重量计)。在第三制剂中，作为所述延长释放组分使用N-60K的含量为25％(以片剂或ER部分的重量计)。
上述三种组合物的溶出曲线在美国药典II类装置中测定。六片各组合物称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.5℃。在150±6rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除样品(5mL)。对于Polyox205最终时间点为17小时；对于Polyox1105最终时间点为15小时；和对于PolyoxN60k最终时间点为18小时40分钟。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
对乙酰氨基酚和羟考酮自这些组合物累积释放的曲线分别示于图34和35。该数据表示所述延长释放部分的溶出，理论上加入了立即释放数据。这些图表明，随着延长释放组分平均分子量的增加，在各时间点溶出率减少。例如，含有205，1105，和N-60K的制剂15分钟后分别释放了约59％，约56％，和约55％对乙酰氨基酚；30分钟后分别为约63％，约59％，和约57％对乙酰氨基酚；1小时后分别为约69％，约64％，和约61％对乙酰氨基酚；2小时后分别为约78％，约73％，和约67％对乙酰氨基酚；4小时后分别为约91％，约87％，和约76％对乙酰氨基酚；6小时后分别为约97％，约95％，和约84％对乙酰氨基酚；和8小时后分别为约98％，约97％，和约90％对乙酰氨基酚。
随着等级的分子量增加，对于羟考酮也同样观察到释放速率一般趋于下降。例如，含有205，1105，和N-60K的制剂15分钟后分别释放了约53％，约50％，和约48％羟考酮；30分钟后分别为约60％，约56％，和约53％羟考酮；1小时后分别为约68％，约63％，和约59％羟考酮；2小时后分别为约80％，约75％，和约67％羟考酮；4小时后分别为约94％，约91％，和约80％羟考酮；6小时后分别为约100％，约98％，和约89％羟考酮；和8小时后分别约100％，约99％，和约95％羟考酮。
实施例24：以双层制剂延长释放部分的重量计包含45％的不同Polyox等级
制备单层制剂，其仅含有如本文所述的延长释放部分，每片含有总计9mg的盐酸羟考酮和总计250mg的对乙酰氨基酚。由于这些片剂仅含有所述延长释放部分，其含有双层片剂总的对乙酰氨基酚的50％和双层片剂总的盐酸羟考酮的60％。在第一制剂中，作为所述延长释放组分使用205的含量为45％(以片剂或ER部分的重量计)。在第二制剂中，作为所述延长释放组分使用1105的含量为45％(以片剂或ER部分的重量计)。在第三制剂中，作为所述延长释放组分使用N-60K的含量为45％(以片剂或ER部分的重量计)。所述延长释放部分中的其他赋形剂为微晶纤维素，SpressB825，无水柠檬酸，EDTA，羟丙基纤维素，二氧化硅，和硬脂酸镁。
上述三种制剂的溶出曲线在美国药典II类装置中测定。六片各制剂称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.5℃。在150±6rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除样品(5mL)。对于Polyox205最终时间点为17小时；Polyox1105最终时间点为17.5小时；和PolyoxN60k最终时间点为23.5小时。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
对乙酰氨基酚和羟考酮自这些组合物累积释放的曲线示于图36和37分别。该数据表示所述延长释放部分的溶出，理论上加入了立即释放数据。与实施例23的结果相一致，随着的分子量增加，各时间点的溶出率减少。例如，含有205，1105和N-60K的制剂15分钟后分别释放了约53％，约53％，和约53％对乙酰氨基酚；30分钟后分别为约56％，约55％，和约54％对乙酰氨基酚；1小时后分别为约61％，约60％，和约57％对乙酰氨基酚；2小时后分别为约70％，约67％，和约63％对乙酰氨基酚；4小时后分别为约85％，约81％，和约71％对乙酰氨基酚；6小时后分别为约95％，约90％，和约79％对乙酰氨基酚；8小时后分别为约99％，约95％，和约85％对乙酰氨基酚；和12小时后分别为约99％，约96％和约93％对乙酰氨基酚。
含有205，1105和N-60K的制剂15分钟后分别也释放了约47％，约47％，和约46％羟考酮；30分钟后分别为约51％，约50％，和约49％；1小时后分别为约59％，约56％，和约53％羟考酮；2小时后分别为约70％，约67％，和约62％羟考酮；4小时后分别为约88％，约83％，和约74％羟考酮；6小时后分别为约99％，约93％，和约83％羟考酮；和8小时后分别为约100％，约97％，和约90％羟考酮。
实施例25：所述双层制剂的延长释放部分中特定Polyox等级的浓度变化
来自实施例23和24的数据表明，所述药物组合物中量的增加延缓了羟考酮和对乙酰氨基酚自所述药物组合物的释放。为证实该观察，制备了如本文所述的单层延长释放制剂，其各含有总计9mg的盐酸羟考酮和总计250mg的对乙酰氨基酚。由于这些片剂仅含有所述延长释放部分，其含有双层片剂总的对乙酰氨基酚的50％和双层片剂总的羟考酮的60％。在第一制剂中，作为延长释放组分使用的1105含量为25％(以片剂或ER部分的重量计)。在第二制剂中，作为延长释放组分使用的POLYOXTM1105含量为35％(以片剂或ER部分的重量计)。在第三制剂中，作为延长释放组分使用的POLYOXTM1105含量为45％(以片剂或ER部分的重量计)。在第四制剂中，作为延长释放组分使用的1105含量为55％(以片剂或ER部分的重量计)。这四种制剂微晶纤维素的量调整至对应于各制剂中不同量的1105。所述延长释放部分中的其他赋形剂为B825，无水柠檬酸，EDTA，羟丙基纤维素，二氧化硅，和硬脂酸镁。然而，对于每种制剂，全部其他赋形剂的百分比保持相同，且与实施例24所用百分比相一致。
对于上述制剂的溶出曲线在美国药典II类装置中测定。六片的各制剂称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.5℃。在150±6rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除样品(5mL)。对于25％，35％，45％，和55％制剂，最终时间点分别为15小时，15小时，17.5小时，和17.5小时。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
对乙酰氨基酚和羟考酮自这些组合物累积释放的曲线分别示于图38和39。这些曲线证实，随着药物制剂中1105所用的量增加，对乙酰氨基酚和羟考酮的释放速率一般减少。例如，含有25％，45％，和55％1105的制剂15分钟后分别释放了约56％，约53％，和约53％对乙酰氨基酚；30分钟后分别为约59％，约56％，约55％，和约55％对乙酰氨基酚；1小时后分别为约64％，约61％，约60％，和约59％对乙酰氨基酚；2小时后分别为约73％，约70％，约67％，和约66％对乙酰氨基酚；4小时后分别为约87％，约84％，约81％，和约79％对乙酰氨基酚；6小时后分别为约95％，约93％，约90％，和约89％对乙酰氨基酚；8小时后分别为约97％，约97％，约95％，和约95％对乙酰氨基酚；和12小时后分别为约97％，约97％，约96％，和约98％对乙酰氨基酚。
对于羟考酮的累积释放观察到了相似的趋势。然而，羟考酮自含有45％和55％1105的制剂的释放不存在可观察到的差别。例如，含有25％，45％和55％1105的制剂15分钟后分别释放了约50％，约47％和约45％羟考酮；30分钟后分别为约56％，约51％，约50％和约50％羟考酮；1小时后分别为约63％，约58％，约56％和约56％羟考酮；2小时后分别为约75％，约70％，约67％和约66％羟考酮；4小时后分别为约91％，约87％，约83％和约82％羟考酮；6小时后分别为约98％，约96％，约93％和约93％羟考酮；8小时后分别为约99％，约99％，约97％和约98％羟考酮；和12小时后分别为约99％，约100％，约97％和约100％羟考酮。
实施例26：在100rpm的桨速度对含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的控制释放双层片剂进行活体外溶出
制备了如本文所述的三个批次的双层制剂，其各含有总计7.5mg的盐酸羟考酮和总计325mg的对乙酰氨基酚。所述立即释放部分中含有50％的对乙酰氨基酚，且ER层中含有另外50％。所述制剂的立即释放部分中含有25％的盐酸羟考酮，和ER层中含有另外75％。作为延长释放组分使用的1105含量为45％(以ER部分的重量计)。
对于各批次制剂的溶出曲线在美国药典II类装置中确定。对取自各批次的12片片剂进行称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.5℃。在100±4rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除样品(5mL)。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
对乙酰氨基酚和羟考酮自各批次累积释放的百分比示于表55。
表55
双层片剂(7.5mg盐酸羟考酮；325mg对乙酰氨基酚)使用100rpm溶出方法得到的释放速率数据
实施例27：在150rpm的桨速度对含有15mg羟考酮和650mg对乙酰氨基酚的控制释放双层片剂进行活体外溶出
制备了如本文所述的双层制剂，其各含有总计15mg的盐酸羟考酮和总计650mg的对乙酰氨基酚。所述立即释放部分中含有50％的对乙酰氨基酚，且ER层中含有另外50％。所述制剂的立即释放部分中含有25％的盐酸羟考酮，和ER层中含有另外75％。作为延长释放组分使用的1105含量为45％(以ER部分的重量计)。
制剂的溶出曲线在美国药典II类装置中确定。六片称重，置于沉降片中，和滴入平衡的溶出浴容器，该容器含有900mL的(氦气鼓泡的)0.1NHCl，加热至37℃±0.55℃。在150±6rpm搅拌所述混合物，和温度保持在37℃±0.5℃12小时。将浴容器用低蒸发容器盖盖住。于0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，和12小时移除样品(5mL)。各样品经0.45μm过滤器过滤并且由HPLC使用标准程序分析。
对乙酰氨基酚和羟考酮自各批次累积释放的百分比示于表56。
表56
使用150rpm溶出方法得到的双层片剂(15mg盐酸羟考酮；325mg对乙酰氨基酚)释放速率数据
时间(小时) 盐酸羟考酮(％) 对乙酰氨基酚(％)
0.25 33.7 54.4
0.50 39.0 56.5
1 47.4 60.6
2 61.4 68.1
4 81.7 81.1
6 95.2 90.8
8 101.2 96.0
12 102.3 97.6
实施例28：在100rpm桨速度的乙醇释放测试
重复了上文实施例8中讨论的乙醇释放研究，除了在桨速为100rpm搅拌溶液，和在240分钟和480分钟取样另外的等分量。表57，58，59，60，和61展示分别在0％，5％，10％，20％和40％乙醇的存在下OC和APAP的释放百分比。图40显示在0％，5％，20％和40％乙醇的存在下对于OC的溶出曲线，图41显示在0％，5％，20％和40％乙醇的存在下对于APAP的溶出曲线。类似于桨速为150rpm的结果，这些数据表明，对于OC和APAP两者，在5％，20％或40％乙醇中的溶出相当于在0％乙醇中的溶出或比它更低，表明该制剂无剂量倾卸。
表57
0％乙醇中的释放百分比
表58
5％乙醇中的释放百分比
表59
10％乙醇中的释放百分比
表60
20％乙醇中的释放百分比
表58
5％乙醇中的释放百分比
表61
40％乙醇中的释放百分比
实施例29：羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放制剂相对滥用潜力的临床评价
进行随机化，双盲，双模拟，活性物质和安慰剂对照的研究以评价在非依赖性、休养型(recreational)阿片样物质使用者中，本文公开的包含立即释放部分和延长释放部分、含有7.5mg羟考酮/325mg对乙酰氨基酚的双层片剂(参见图表一)相比于立即释放盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚片剂的相对滥用潜力。研究由筛选阶段，临床中阶段和随访阶段组成，和由55名男性和女性受试者完成。
筛选所述受试者之后，进行临床中的试验以确保所述受试者身体不依赖于阿片样物质，且他们能区分羟考酮和安慰剂的效果。完成后，研究药品随机地以单口服剂量给药至各受试者，且为如下：
组A：本文公开的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的两片各加上本文公开的两片安慰剂加上八个安慰剂立即释放胶囊。
组B：本文公开的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的四片，各加上八个安慰剂立即释放胶囊。
组C：两个含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放胶囊，各加上六个安慰剂立即释放胶囊，加上本文公开的四片安慰剂。
组D：四个含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放胶囊，各加上四个安慰剂立即释放胶囊，加上本文公开的四片安慰剂。
组E：四片本文公开的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的破碎的片剂，各置于八个胶囊中，加上本文公开的四片安慰剂。
组F：四片含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的破碎的立即释放片剂，各置于四个胶囊中，加上四个安慰剂立即释放胶囊，加上本文公开的四片安慰剂。
组G：本文公开的四片安慰剂，加上八个安慰剂立即释放胶囊。研究由7个治疗阶段组成，其各涉及单次治疗一片所研究药品，然后是清除期。根据其治疗序列，所有受试者接受各7个治疗。只有完成了所有7臂研究的受试者才包括下面所示的结果中。
羟考酮的平均药代动力学参数示于表62，和羟考酮血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图42。另外，对于对乙酰氨基酚，平均药代动力学参数示于表63，和对乙酰氨基酚血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图43。
表62
羟考酮的平均药代动力学参数
a中值
表63
对于对乙酰氨基酚的平均药代动力学参数
a中值
如表62和63中所证明，相比于破碎的7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚立即释放片剂，本文公开的7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚片剂在破碎时产生更低AUC和Cmax值，以及更长的Tmax值。对于药物喜好、药物高和良好药效，受试者也评价所述7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚立即释放片剂(组D)高于本文公开的7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚片剂(组B)。参见表64；也参见图44-46。
表64
Emax*的LS均值之差的方差分析-药物喜好、药物高和良好药效的VAS评分
*药物可引起的最大效果
另外，令人惊异地发现，对于羟考酮和对乙酰氨基酚，治疗组E(四片本文公开的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的破碎的片剂置于八个胶囊中，总剂量为30mg盐酸羟考酮和1300mg对乙酰氨基酚)的全部的AUC测量值均低于治疗组B(四片本文公开的含有7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的完整的片剂，总剂量为30mg盐酸羟考酮和1300mg对乙酰氨基酚)。对于治疗组E，羟考酮和对乙酰氨基酚的Tmax长于治疗组B。此外，治疗组E对乙酰氨基酚的Cmax低于治疗组B。
如表65中所示，结果也表明相比破碎状态，受试者更偏爱本文公开的7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚片剂的完整状态。因此，相比于以破碎形式，所述受试者更有可能以完整形式服用本文公开的7.5mg盐酸羟考酮和325mg对乙酰氨基酚片剂。参见表65。
表65＊
再次服药评价，ARCI评分和总体药物喜好评分的汇总
*来自mITT人群的平均数据，因为无法获得对于全部55名受试者的数据。
另外，给药任何所研究药品之前，和在各药代动力学样品收集时间点之前至多12小时对完成了研究的受试者测量了瞳孔，以确定羟考酮对其瞳孔的作用。所述受试者缩瞳的百分比示于表66和图47。
表66
来自药代动力学/药效学模型的羟考酮浓度的瞳孔测量药效学响应，以及对瞳孔直径(完成者人群)的作用——％收缩的汇总
实施例30：在禁食条件下给药羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放制剂的单剂量药代动力学分析
在健康受试者中在禁食状态进行开放标签，随机化，单剂量，四期交叉研究以评价双层片剂制剂(其包含立即释放部分和延长释放部分、含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚(参见图表1中选择的实施例))(“治疗A”)，以及市售可得含有15mg羟考酮的片剂(“治疗B”)或市售可得含有37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚的片剂(“治疗C”)和市售可得的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放片剂(“治疗D”)的药代动力学，生物利用度和安全性。
所述受试者随机指定至4个治疗序列之一：A/D/B/C，B/A/C/D，C/B/D/A，或D/C/A/B。如前文所述，治疗A，B，C和D如下：
·治疗A：在该阶段的第1天第0小时，在禁食条件下口服给药2片含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的双层片剂制剂，一次一片；
·治疗B：在该阶段的第1天在第0小时和第6小时，在禁食条件下口服给药1片含有15mg羟考酮的市售可得的片剂；
·治疗C：在该阶段第1天的第0小时和第6小时，在禁食条件下口服给药1片含有37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚的市售可得的片剂；和
·治疗D：在该阶段的第1天第0小时和第6小时，在禁食条件下口服给药1片含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的市售可得的立即释放片剂。
各阶段在登记时开始和在后续阶段登记时结束。各阶段的开始之间存在至少7天的间隔。从第1天第0小时开始，受试者接受对其指定的研究药物治疗。在全部4个治疗阶段中，在第0小时给药研究药物之前，所述受试者禁食至少10小时。另外，对于治疗B，C，和D，在第6小时给药研究药物之前，所述受试者也禁食至少1小时。
在各时期内，于给药前指定的时间和给药后至多36小时收集血液样品，用于药代动力学分析羟考酮和对乙酰氨基酚。羟考酮的药代动力学参数示于表67，和羟考酮血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图48。另外，对于对乙酰氨基酚的药代动力学参数示于表68，和对乙酰氨基酚血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图49。
表67
通过治疗得到的羟考酮的药代动力学参数(第二次给药后2小时)
表68
通过治疗得到的对乙酰氨基酚药代动力学参数
如上表67和68中所证明，对任何所述治疗羟考酮或对乙酰氨基酚均不存在吸收滞后。关于Cmax，AUC0-t，和AUC0-inf(单剂量)，单次和多次给药所述本文公开的延长释放制剂(治疗A)之后，羟考酮的剂量-标准化药代动力学参数相当于市售可得的羟考酮片剂(治疗B)。治疗A和治疗B的羟考酮中值Tmax也不存在显著的差别。此外，对任何所述治疗，血浆羟考酮水平不存在滞后(中值tlag＝0)。
类似地，关于Cmax，AUC0-t，和AUC0-inf，单次给药所述本文公开的延长释放制剂(治疗A)后，对乙酰氨基酚剂量-标准化药代动力学参数相当于市售可得的曲马多/对乙酰氨基酚片剂(治疗C)。相比于治疗C的中值Tmax，治疗A的对乙酰氨基酚中值Tmax显著地较早出现。另外，给药后12小时，给予治疗A的受试者的对乙酰氨基酚血浆浓度少于1000ng/mL。对任何所述治疗，血浆对乙酰氨基酚水平也不存在滞后(中值tlag＝0)。
因此，该研究的治疗组之间相当的PK结果支持了以提议的12小时的给药间隔使用本文所述含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的延长释放制剂(治疗A)用于急性疼痛。
实施例31:在禁食条件下给药羟考酮和对乙酰氨基酚的延长释放制剂的多剂量药代动力学分析
在受试者中在禁食状态进行开放标签，随机化，多次给药，四期交叉研究以评价所述包含立即释放部分和延长释放部分、含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的双层片剂制剂(参见图表1中选择的实施例)，以及市售可得的含有15mg羟考酮的片剂或市售可得的含有37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚的片剂的药代动力学，生物利用度和安全性。然后将所有治疗与市售可得的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放片剂相比较。
所述受试者随机指定至4个治疗序列之一：A/D/B/C，B/A/C/D，C/B/D/A，或D/C/A/B。治疗A，B，C和D如下：
·治疗A：口服给药2片本文公开的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的双层片剂制剂，一次一片，每12小时一次，共计4.5天(9次给药)。
·治疗B：口服给药1片市售可得的含有15mg羟考酮的片剂，每6小时一次，共计4.5天(18次给药)。
·治疗C：口服给药1片市售可得的含有37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚的片剂，每6小时一次，共计4.5天(18次给药)。
·治疗D：口服给药1片市售可得的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的立即释放片剂，每6小时一次，共计4.5天(18次给药)。
对于治疗A，在第1天第0小时和在第5天第96小时，受试者在至少10小时的过夜禁食后接受2片本文公开的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的延长释放片剂制剂。受试者禁食至少1小时之后在12，24，36，48，60，72，和84个小时，每12小时一次接受后续剂量的治疗A给药。
对于治疗B，C，和D，在第1天第0小时和在第5天第96小时，受试者在至少10小时的过夜禁食后接受1片含有15mg羟考酮的市售可得的片剂、含有37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚的市售可得的片剂，或含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的市售可得的立即释放片剂。受试者在禁食至少1小时之后的第6，12，18，24，30，36，42，48，54，60，66，72，78，84，90，和102小时，每6小时一次接受后续剂量的治疗B，C，或D的给药。
在各时期内，于给药前和直至给药后12小时收集用于羟考酮和对乙酰氨基酚药代动力学分析的系列血液样品。对于稳态分析，在第2至4天早晨给药研究药物之前和在第5天给药前和直到132小时(第6天)收集血液样品。
羟考酮的稳态平均药代动力学参数示于表69，和羟考酮平均血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图50。如表69中所证明，对于治疗A，B，和D，羟考酮的吸收不存在滞后。对于治疗A，羟考酮的中值Tmax ss相比于治疗D显著地缩短。此外，通过在第5天的Cmax ss，Cmin ss和AUC0-12h ss所测量，治疗A的稳态羟考酮的总的系统性暴露和峰值暴露相当于治疗B。患者经给药间隔对羟考酮的稳态暴露(AUC0-12h ss)和(Cmax ss)方面，治疗A与治疗B是生物等效的。羟考酮的Cmax ss，Cmin ss，Cavg ss，和AUC0-12h ss方面，治疗A也相当于治疗D。
表69
羟考酮的稳态平均药代动力学参数
a对于Tmax和tlag显示了中值(最小值，最大值)。
对乙酰氨基酚的平均稳态药代动力学参数示于表70，和对乙酰氨基酚平均血浆浓度相对于时间的变化曲线示于图51。如表70中所证明，对乙酰氨基酚的Tmax ss在治疗A，C，和D中未观察到显著的差别。另外，在Cmax ss，Cavg ss，和AUC0-12h ss方面，对于所述本文公开的延长释放制剂(治疗A)，对乙酰氨基酚的剂量-标准化药代动力学参数相当于市售可得的曲马多/对乙酰氨基酚片剂(治疗C)。治疗A的对乙酰氨基酚的剂量-标准化Cmin ss比治疗C的对乙酰氨基酚Cmin ss大约低21％，且比治疗D的对乙酰氨基酚Cmin ss低22％。相反，治疗C的对乙酰氨基酚剂量-标准化Cmin ss相当于治疗D的对乙酰氨基酚Cmin ss。
对乙酰氨基酚的血浆浓度及其摆动度波动度在治疗A，C，和D之间也是相当的。此外，给予治疗A的受试者的给药之间的对乙酰氨基酚血浆浓度降至低于1000ng/mL。
表70
对乙酰氨基酚的平均稳态药代动力学参数
a对于Tmax和tlag，显示中值(最大值，最小值)。
因此，该研究的治疗组之间相当的PK结果支持了以提议的12小时的给药间隔使用本文公开的含有7.5mg羟考酮和325mg对乙酰氨基酚的延长释放制剂(治疗A)用于急性疼痛。
实施例32:单次和多次给药羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)控制释放片剂后，对于羟考酮的临床半数持续时间分析
控制释放(CR)制剂设计为降低药品血浆浓度的峰到谷波动，其可造成更低峰浓度和潜在降低不良事件的发生率和/或强度。常规药代动力学(PK)测量，例如最大血浆浓度(Cmax)和至Cmax的时间(Tmax)，单独的使用不能充足地描述CR制剂的特征。半数持续时间(HVD)未能提供关于药品作用持续时间的直接信息；然而，已考虑用CR药品活体内作用持续时间和作为传统PK量度的补充测量之间的临床相关性来充分地描述CR制剂的性能特征。HVD被定义为给药周期内血浆浓度等于或大于半数最大浓度(≥50％Cmax)的时间段。
进行了研究来分析来自两项随机化开放标签交叉研究(1项单次给药和1项多次给药研究)的PK数据。对于单次给药研究中的29名受试者和多次给药研究中的24个受试者分析PK数据。两项研究中受试者人口统计学和基线特征相似。将符合任何以下标准的参与者排除出该研究：目前使用休养型药物；滥用/成瘾或最近使用非法药物(2年内)或使用尼古丁(6个月内)的历史；可干扰所研究药品的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或胃旁路手术或胃囊带手术的历史。
以下治疗在禁食条件下进行给药：
·口服给药CROC/APAP(7.5mgOC/325mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，给药2片(总剂量：15mg/650mg)服用一次(单次给药研究)，或每天2次、每12小时一次，服用2片，经过4.5天，共计9次给药(多次给药研究)。
·口服给药市售的IROC/APAP7.5mg/325mg(参见图表1中选择的实施例)，在独立的试验阶段中，每6小时1片，给药两次(单次给药研究)或每6小时1片，经过4.5天，共计18次给药(多次给药研究)
收集用于PK分析的血液样品至多36小时(单次给药研究)或至多132小时(第0小时给药后；多次给药研究)。使用经验证的液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)方法测定血浆羟考酮浓度。对于羟考酮计算HVD，波动度，Cmax，Tmax，和浓度–时间曲线下面积(AUC)。在各研究中始终监视安全性和耐受性。
个体血浆浓度相对于实际时间的数据用于通过标准非隔室方法评估羟考酮的PK参数。在单次给药和多次给药研究这两者中，进行方差分析以比较使用自然对数转化的剂量-标准化(由给药剂量校准的吸收量)的PK参数(Cmax和AUC)或自然对数-转化的PK参数(波动度)作为独立变量的治疗，将序列，治疗和阶段作为固定效果和参与到序列中的受试者作为随机效果。使用配对双尾T检验，在CROC/APAP给药(单或多次给药)后与IROC/APAP给药后对比了羟考酮的HVD。计算了描述性的统计和配对T检验中HVD之差相对于IR产品的百分比(％RDHVD)。％RDHVD计算为个体受试者CROC/APAP与IROC/APAP的HVD的平均百分比之差。
图52显示在单次给药研究期间血浆羟考酮浓度随时间的变化。图52还显示对于CR和IR制剂给药的HVD。此外，表71提供单次给药研究和多次给药研究中给药后初始12小时内羟考酮PK测量的汇总。单次给药研究中，对于CROC/APAP，羟考酮的HVD显著地大于IROC/APAP(分别为9.65h和5.94h，相差3.71h，P<0.0001)。相比于IROC/APAP，CROC/APAP的HVD显著增加77.5％(P<0.0001)。给药CROC/APAP和IROC/APAP(剂量-标准化)后羟考酮的AUC值是相当的。在给药后初始12小时期间内，对于CROC/APAP，羟考酮的Cmax(对剂量标准化)比IROC/APAP低27％。对于CROC/APAP，在4小时观察到羟考酮Tmax；对于IROC/APAP，在8小时(第二次给药后2小时)观察到。
表71
对于羟考酮，给药后初始12小时的药代动力学测量
a中值(范围)
bAUC0-inf
cAUC0-12h
图53显示在多次给药研究的第一天内血浆羟考酮浓度相对于时间的变化。图53还给出对于CR和IR制剂给药的HVD。此外，如前文所述，对单次给药研究和多次给药研究，表71提供给药后初始12小时内对于羟考酮PK测量的汇总。多次给药研究中，对于CROC/APAP，经第一天的给药间隔羟考酮的HVD显著地大于IROC/APAP(分别为7.90h和5.54h，相差2.35h，P<0.0001)。对于CROC/APAP，相比于IROC/APAP，HVD显著地增加了70.5％(P＝0.0002)。多次给药研究中，对于CROC/APAP，相比于IROC/APAP，初始给药后(第1天)羟考酮的Cmax更低。AUC在治疗之间是相似的。
图54显示多次给药研究的第5天中稳态血浆羟考酮浓度相对于时间的变化。图54还给出对于CR和IR制剂给药的HVD。此外，表72显示多次给药研究的第5天中羟考酮PK测量的汇总。对于稳态HVD(第5天)，CROC/APAP显著地大于IROC/APAP(分别为7.85h和5.79h，相差2.06h，P＝0.0008)。对于CROC/APAP，相比于IROC/APAP，HVD显著地增加了65.6％(P＝0.0002)。对于羟考酮，给药CROC/APAP和IROC/APAP后稳态Cmax和AUC相似的。CROC/APAP的稳态波动度比IROC/APAP低23％(分别为84％和111％)。
表72
对于羟考酮的稳态药代动力学测量(第5天)
参数 CR OC/APAP IR OC/APAP
Cmax，ng/mLa 24.00(5.4) 26.32(6.2)
Tmax，hb 3.00(1.0-5.9) 7.25(0.5-8.13)
AUC0-12h，ng·h/mLa,c 208.34(45.3) 191.54(42.8)
波动度，％ 83.89(17.6) 110.9(33.4)
HVD，ha 7.85(1.4) 5.79(2.8)
a平均(SD)
b中值(范围)
c第96小时给药后0-12小时之内的平均暴露(第5天，在稳态)。
表73总结了单次给药和多次给药期间报道的最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(TEAE)。给药CROC/APAP后最频繁报道的TEAE为恶心，呕吐，瘙痒，眩晕，和头痛。
表73
最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(≥5％，使用CROC/APAP)
研究结果表明，相比于给药IROC/APAP，给药CROC/APAP导致羟考酮Cmax的时间增多50％以上。在稳态，相比于IROC/APAP，CROC/APAP与血浆羟考酮浓度显著较少的波动相关。传统的PK测量表明，相比于IROC/APAP，给药CROC/APAP后羟考酮有等效的或更低的Cmax和等效的AUC。CROC/APAP一般耐受良好，TEAE与与阿片样物质治疗相关的那些相一致。该PK分析结果支持了每12小时一次给药CROC/APAP以管理中度至重度急性疼痛。
实施例33:单次或多次口服给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)片剂后对乙酰氨基酚的剂量比例性和线性
从健康成人(年龄为18-55岁)中进行的随机化交叉单和多次给药研究收集数据，以评价当以1，2或4片给药时(分别为325mg，650mg，或1300mgAPAP)CROC/APAP的APAP组分的剂量比例性和剂量线性。CROC/APAP片剂使用二层双相递送机理，使得当以2片给药时包括递送3.75mgOC/325mgAPAP的立即释放组分和递送11.25mgOC/325mgAPAP的延长释放组分。(参见图表1中选择的实施例)
以下治疗在禁食条件下给药：
·单次给药研究：1，2，或4片CROC/APAP(分别为325mg，650mg，或1300mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，口服给药一次
·多次给药研究：1或2片CROC/APAP(分别为325mg或650mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，每12小时口服给药一次，共计4.5天(9次给药)
单次给药研究(最高剂量)中登记了健康的休养型药物使用者；所有其他研究中登记了特定排除药物使用的健康受试者。
单次给药研究给药后至多48小时、多次给药研究第0小时的给药后至多144小时，收集血液样品用于APAP的血浆分析。从时间0外推至无穷的血浆APAP浓度–时间曲线下面积(AUC0-inf)和最大血浆浓度(Cmax)在CROC/APAP剂量水平之间是相当的。对于CROC/APAP评价了剂量线性；线性表明无论剂量如何，药物处置(吸收，分布，代谢，和排泄)是恒定的。对于线性PK系统，y轴的暴露测量相对于x轴的剂量(例如最大血液浓度(Cmax)或0至无穷曲线下面积(AUC))是线性的(即呈直线)。对于CROC/APAP评估了剂量比例性；给药剂量的增加伴随着暴露测量值例如AUC或Cmax的成比例的增加时，出现剂量比例性。
个体血浆浓度随实际时间变化的数据用于通过标准非隔室方法评估APAP的PK参数。对于AUC0-inf和Cmax，使用SAS混合程序通过方差分析(ANOVA)评价未转化的和log转化的数据以验证研究对其无影响；测试数据的标准性。用AUC0-inf和Cmax除以剂量(剂量-标准化)以进行剂量比例性分析。剂量标准化(计算为血浆浓度除以剂量)用以在不同剂量强度之间比较浓度。使用未转化的数据的线性回归确定剂量线性和比例性，包括95％置信区间(CI)和95％预测限。计算了斜率，y-截距，和R2。斜率和截距共同定义了剂量和AUC、或剂量和Cmax之间的线性关系。决定系数R2表示对应于通过统计学模型数据设置的变化比例。
图55显示单剂量给药CROC/APAP之后血浆APAP浓度相对于时间的变化。图56显示多剂量给药CROC/APAP之后血浆APAP浓度相对于时间的变化。图57显示多剂量给药CROC/APAP之后稳态血浆APAP浓度相对于时间的变化(第96至144小时，第5天，相对在第0小时给药开始时)。对于单次给药和多次给药研究两者，血浆APAP浓度迅速地且以剂量依赖性方式升高。在多次给药研究中，对于2片给药，至第2天(首次给药后24小时)达到稳态APAP水平，对于1片给药，至第4天达到稳态。
表74总结了单次给药和多次给药研究中APAP的PK参数的线性。如表74中所示，单次和多次给药后的CROC/APAP，APAPAUC0-inf和Cmax均相对于剂量呈线性。
表74
APAP药代动力学参数的线性
表75显示APAP的PK参数(剂量标准化)的比例性。单次和多次给药CROC/APAP后的剂量-标准化APAPAUC0-inf和Cmax值与剂量成比例，如线性回归斜率大约为0所指示。剂量比例性试验显示，对于单次给药(分别为-0.007和-0.001)和稳态(分别为-0.011和-0.004)，剂量-校正的AUC0-inf和Cmax斜率大约等于0。
表75
APAP药代动力学参数(剂量标准化)的比例性
使用标准测量(包括不良事件监控和临床实验室测试)评估各研究中的安全性和耐受性。表76和77展示单次给药和多次给药研究分别最普遍的治疗-紧急性不良事件(TEAE)。单次给药研究(表76)和多次给药研究(表77)中的TEAE与阿片样物质镇痛治疗所预期的相一致。所测试剂量水平的最普遍的TEAE是：
·1片(7.5mgOC/325mgAPAP)：恶心(单次给药研究)和头痛(多次给药研究)
·2片(15mgOC/650mgAPAP)：恶心(单和多次给药研究)
·4片(30mgOC/1300mgAPAP)：瘙痒(健康休养型药物使用者中的单次给药研究)
表76
最普遍的治疗-紧急性不良事件(≥5％的患者)，单次给药研究
*第3个研究中登记的受试者为健康休养型药物使用者。
表77
最普遍的治疗-紧急性不良事件(≥5％的患者)，多次给药研究
血清化学和血液学的多数变化不被研究者视为临床上有意义的，且均不影响受试者安全性。单次给药研究中的一名受试者(0.8％)具有异常升高的胆红素，其被研究者视为轻度且可能与研究药品相关。多次给药研究中的一名受试者(2％)患有贫血，其不被视为与研究药品相关。
研究结果表明，单和多次给药CROC/APAP之后(在1，2，和4片之间的范围)，APAP血浆浓度为线性和相对于剂量是成比例的。所有剂量一般耐受良好，最频繁发生的TEAE因剂量而变化。TEAE与阿片样物质镇痛治疗所预期的相一致。这些结果表明对于多至30mg/1300mg的CROC/APAP，APAP组分具有剂量比例性和剂量线性。
实施例34:单次或多次口服给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)片剂后羟考酮的剂量比例性和线性
从健康成人(年龄为18-55岁)中的随机化，交叉，单和多次给药研究收集数据，以当以1，2或4片给药CROC/APAP时(分别为7.5mg，15mg，或30mg羟考酮)羟考酮组分的评价剂量比例性和剂量线性。CROC/APAP片剂使用二层双相递送机理，使得当以2片给药时，其包括了立即释放组分递送3.75mgOC/325mgAPAP和延长释放组分递送11.25mgOC/325mgAPAP。(参见图表1中选择的实施例)
以下治疗在禁食条件下给药：
·单次给药研究：1，2，或4片CROC/APAP(分别为7.5mg，15mg，或30mg羟考酮)(参见图表1中选择的实施例)，口服给药一次
·多次给药研究：1或2片CROC/APAP(分别为7.5mg或15mg羟考酮)(参见图表1中选择的实施例)，给药4.5天(每12小时给药一次)(9次给药)
一项单次给药研究(最高剂量)登记了健康休养型药物使用者；所有其他研究中登记了具有特定药物排除标准的健康受试者。
单次给药研究给药后至多48小时和多次给药研究中0小时的给药后至多144小时，收集羟考酮血浆分析的血液样品。从时间0外推至无穷的羟考酮血浆浓度–时间曲线下面积(AUC0-inf)和最大血浆浓度(Cmax)在CROC/APAP剂量水平之间是相当的。评估了对于CROC/APAP的剂量线性；线性表明无论剂量如何药物处置过程(吸收，分布，代谢，和排泄)都是恒定的。对于线性PK系统，y轴上的暴露测量，例如最大血液浓度(Cmax)或0至无穷的曲线下面积(AUC)，相对于x轴的剂量是线性的(即呈直线)。对于CROC/APAP评估了剂量比例性；给药剂量的增加伴随着暴露测量值例如AUC或Cmax的成比例的增加时，出现剂量比例性。
通过标准非隔室方法将个体血浆浓度随实际时间变化的数据用于评估羟考酮的PK参数。使用SAS混合程序通过方差分析(ANOVA)评价AUC0-inf和Cmax未转化的和log转化的数据，以验证研究对其无影响；测试数据的标准性。将AUC0-inf和Cmax除以剂量(剂量-标准化)用于剂量比例性分析。剂量标准化(计算为血浆浓度除以剂量)用以在不同剂量强度之间比较浓度。剂量线性和比例性使用未转化的数据的线性回归测定，包括95％置信区间(CI)和95％预测限。计算了斜率，y-截距，和R2。斜率和截距共同定义了剂量和AUC之间，或剂量和Cmax之间的线性关系。决定系数R2表示对应于通过统计学模型数据设置的变化比例。
图58显示单剂量给药CROC/APAP之后血浆羟考酮浓度相对于时间的变化。图59显示多剂量给药CROC/APAP之后血浆羟考酮浓度相对于时间的变化。图60显示多剂量给药CROC/APAP之后稳态血浆羟考酮浓度相对于时间的变化(第96至144小时，第5天，相对给药在第0小时开始时)。对于单次给药和多次给药研究两者，血浆羟考酮浓度迅速地升高且以剂量依赖性方式保持。在多次给药研究中，对于2片给药，至第2天和3(首次给药后24-48小时)达到稳态羟考酮水平，对于1片给药，至第4天达到稳态。
表78总结了单次给药和多次给药研究中羟考酮的PK参数的线性。如表78中所示，单次和多次给药后的CROC/APAP，羟考酮AUC0-inf和Cmax均相对于剂量呈线性。
表78
羟考酮药代动力学参数的线性
表79显示羟考酮PK参数(剂量标准化)的比例性。单次和多次给药的CROC/APAP后的剂量-标准化羟考酮AUC0-inf和Cmax值与剂量成比例，如线性回归斜率大约等于0所指示。剂量比例性试验显示，对于单次给药(分别为-0.024和-0.001)和稳态(分别为0.033和-0.003)，剂量-校正的AUC0-inf和Cmax斜率大约等于0。
表79
羟考酮药代动力学参数(剂量标准化)的比例性
使用标准测量(包括不良事件监控和临床实验室测试)评估各研究中的安全性和耐受性。表80和81展示单次给药和多次给药研究分别最普遍的治疗-紧急性不良事件(TEAE)。单次给药研究(表80)和多次给药研究(表81)中的TEAE与阿片样物质镇痛治疗所预期的相一致。所测试剂量水平的最普遍的TEAE是：对于1片(7.5mgOC/325mgAPAP)—恶心(单次给药研究)和头痛(多次给药研究)；对于2片(15mgOC/650mgAPAP)—恶心(单和多次给药研究)；和对于4片(30mgOC/1300mgAPAP)—瘙痒(健康休养型药物使用者中的单次给药研究)。
表80
最普遍的治疗-紧急性不良事件(≥5％的患者)，单次给药研究
*第3个研究中登记的受试者为健康休养型药物使用者。
表81
最普遍的治疗-紧急性不良事件(≥5％的患者)，多次给药研究
研究结果表明，单和多次给药CROC/APAP之后(在1，2，和4片之间的范围)，羟考酮血浆浓度为线性和相对于剂量是成比例的。所有剂量一般耐受良好，TEAE与阿片样物质镇痛治疗所预期的相一致。这些结果表明对于至多30mg/1300mg的CROC/APAP，羟考酮组分具有剂量比例性和剂量线性。
实施例35:在阿片样处方药的休养型使用者中比较口服给药控制释放羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)片剂和立即释放羟考酮/对乙酰氨基酚片剂的主观药效
进行单中心，随机化，双盲，双模拟，活性-和安慰剂对照，交叉研究，以比较在休养型阿片样物质使用者中完整的CROC/APAP，破碎的CROC/APAP，和市售可得的IROC/APAP制剂产生某些与药物滥用相关的主观效果的程度，例如药物喜好、药物高和良好药效。给药完整和破碎的CROC/APAP和IROC/APAP至休养型阿片样物质使用者后，评估药效学(PD)参数。参与者包括健康成年男性和女性非依赖性休养型阿片样物质使用者，其在之前的一年报道了≥5次使用休养型阿片样物质，包括在之前的12周≥1次。
参与者最初经历了纳洛酮挑战测试，以证实对阿片样物质缺少身体依赖，药物辨别的测试确定其能够检测羟考酮的主观效果。在药物辨别测试(DrugDiscriminationtest)期间，所有参与者接受单剂量的IROC/APAP(15mg/650mg)和安慰剂，并报道了主观效果。不能辨别的活性药物和安慰剂参与者或不能耐受该单剂量的参与者排除在登记之外。总计107名参与者进入所述研究，对其检查临床设施，并完成研究纳入阶段(studyinclusionphase)。对61名通过了药物辨别阶段和进入所述治疗阶段的参与者进行了安全性分析。根据从55名完成了评价阶段的参与者收集的数据进行了PK和PD分析。参与者平均年龄为26岁和大约75％为男性。95％的参与者有醇滥用的历史和67％有使用烟草的历史。
所述治疗阶段包括总计7个评价阶段，在给药之间的有72小时的清除期。在所述治疗阶段中，因为该人群的阿片样处方药滥用的历史，将IROC/APAP包入胶囊以适当地盲化。为确保所有研究治疗的不知情性，参与者对于每种可能的治疗布局接受匹配的安慰剂，使各治疗阶段的剂量给药由8各胶囊和4个片剂组成。对于给药CROC/APAP，使用含有7.5mgOC/325mgAPAP的控制释放片剂。(参见图表1中选择的实施例)。在各评价阶段之间，参与者接受7项研究治疗之一的单次给药：
·完整的CROC/APAP
·高剂量：30mgOC/1300mgAPAP(4片)
·低剂量：15mgOC/650mgAPAP(2片)
·完整的IROC/APAP
·高剂量：30mgOC/1300mgAPAP(4片，整体包入胶囊)
·低剂量：15mgOC/650mgAPAP(2片，整体包入胶囊)
·破碎的CROC/APAP(包入胶囊)
·高剂量：30mgOC/1300mgAPAP(8个胶囊)
·破碎的IROC/APAP(包入胶囊)
·高剂量：30mgOC/1300mgAPAP(4个胶囊)
·安慰剂
参与者报道了初级结果测量视觉模拟量表(VAS)评分：药物喜好—使用100-mm双极VAS评价(0mm＝强烈厌恶；50mm＝不厌恶也不喜好；100mm＝强烈喜好)；药物高—使用100-mm单极VAS评价(0mm＝无；100mm＝极端)；和良好药效—使用100-mm单极VAS评价(0mm＝无；100mm＝极端)。二级结果测量包括瞳孔测量和其他主观测量，例如再次服药评价(TDAA)(双极性0-至100-点VAS)，总体药物喜好的完整评价(双极性0-至100-点VAS)，和研究中心成瘾清单/安非他明苯齐巨林组(ARCI/AMBG)4-点量表。
峰值药效(Emax)是所分析的初级药效学结果。更高的Emax值表明更大的最大可感知的主观效果。也分析了达到Emax的时间(TEmax)。更低TEmax值表明达到最大可感知的主观效果的时间更短。总的有效曲线下面积(AUE)测量经特定时间阶段的总的主观效果，更低值表明更少的效果，其在0至12小时的多个时间点评价。使用95％置信区间(CI)的最小平方均值(LSM)评分进行药效学结果分析，其使用线性混合模型方差分析(ANOVA)模型比较了序列的固定效果，阶段，治疗，和序列中所含有参与者的随机效果。对于多项比较校正了数据。
图61-64展示经12小时的平均药物喜好VAS评分。图65-68展示经12小时的平均药物高VAS评分。如图61-68中所示，根据药物喜好、药物高和良好药效的VAS评分，所有CROC/APAP制剂相比于IROC/APAP得到更多延迟和更低平均峰值的正效应。良好药效的VAS评分(结果未示于图61-68)类似于药物高的VAS评分。图69显示高剂量完整的CROC/APAP相比于IROC/APAP的药物喜好的最小平方均值Emax。图70显示高剂量完整的CROC/APAP相比于IROC/APAP的药物高和良好药效的最小平方均值Emax。给药高剂量完整的CROC/APAP后这些结果的Emax值显著地低于高剂量完整的IROC/APAP(P<0.001)。(参见图69和70)。图71显示药物喜好、药物高和良好药效的最小平方平均TEmax，其中高剂量完整的CROC/APAP与IROC/APAP比较。对于高剂量完整的CROC/APAP，TEmax相比于IROC/APAP有延迟，但只有药物喜好的差别达到了统计学显著性(P<0.05)。(参见图71)。
对于这些VAS数据，高剂量完整的CROC/APAP早期时间点(即0-1h和0-2h)的AUE值相比于高剂量完整的IROC/APAP也显著地更低(对于每种比较，P<0.01)。低剂量完整的CROC/APAP和IROC/APAP之间、以及高剂量破碎的CROC/APAP和IROC/APAP之间的比较也表明，对于药物喜好、药物高和良好药效而言，CROC/APAP制剂产生了显著更低的Emax评分(对于每种比较P<0.001)。如表82中所示，相比于相同的剂量的完整的CROC/APAP或IROC/APAP，研磨CROC/APAP不增加这些效果且产生相似或更少的药物喜好，药物高和良好药效。相比于相同的剂量的完整的CROC/APAP，在药物喜好，药物高和良好药效方面，破碎的CROC/APAP具有显著地更长的TEmax(P<0.02)和显著地更低的AUE0-1h，AUE0-2h，和AUE0-4h(P<0.02)。此外，二级主观测量(即TDAA，总体药物喜好，和ARCI/AMBG的完整评价)得到的结果与初级主观测量与相一致。
表82
药效学比较：破碎与完整的对比
*药物喜好使用100-mm双极VAS测量(0＝强烈厌恶；50＝不厌恶与不喜好；100＝强烈喜好)。
**药物高和良好药效使用100-mm单极测量(0＝无；100＝极端)。
图72显示经12小时的平均瞳孔测量评分。瞳孔尺寸遵循与所述主观效果相似的时程。值得注意的是，该生理学效果中显示了与研磨CROC/APAP相关的效果延迟。
也评价了给药研究药物后不良事件(AE)的发生。最频繁地观察到的AE与含有羟考酮的药品相一致。AE包括恶心，呕吐，和瘙痒，且在IROC/APAP中相比于CROC/APAP中更为普遍。
研究结果表明，在休养型阿片样处方药使用者样品人群中，相比于IROC/APAP，CROC/APAP产生了更少的药物喜好、药物高和良好药效，结果可能与更低的滥用潜力相关。此外，相比于完整的CROC/APAP和IROC/APAP，研磨CROC/APAP降低和延迟了与药物滥用者的欲望相反的效果。该研究显示，相比于相同剂量的IROC/APAP，完整和破碎的CROC/APAP以低和高剂量给药产生较少的药物喜好、药物高和良好药效。CROC/APAP片剂技术包括IR组分和ER组分的二层，双相递送概况；当CROC/APAP片剂被破碎时，这2层混合在一起，延迟了药物的起效。
实施例36:相比于立即释放羟考酮和对乙酰氨基酚，1和2片控制释放羟考酮和对乙酰氨基酚(CROC/APAP)组合的稳态药代动力学
进行单中心、开放标签、随机化、一相、多次给药、3-阶段、6-序列的交叉研究，其用于评价相比于经4.5天每6小时1片给药IROC/APAP，经4.5天1或2片给药CROC/APAP(每12小时给药一次)的羟考酮和APAP组分的稳态PK和生物利用度。研究还评价了1和2片给药CROC/APAP稳态的剂量比例性，和评估CROC/APAP相比于IROC/APAP的相对安全性。
研究的参与者为正常健康男性或非泌乳、非妊娠女性受试者，年龄为18至55岁，体重指数为≥19至≤30kg/m和最小体重为130lbs。排除标准包括在先前的6个月吸烟或使用含尼古丁产品；使用药物或醇的历史或对于药物滥用尿检阳性；研究登记14天内使用处方或非处方药物；药物过敏，超敏反应，或不耐受阿片样物质药物产品(包括羟考酮)或APAP的历史；可干扰所研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或先前进行过胃旁路手术或胃囊带手术。总计48名成人在研究中进行了登记；33名完成了所有3个治疗阶段。受试者随机地接受在禁食条件下交叉设计的以下治疗：
·治疗A：CROC/APAP，1片(7.5mgOC/325mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，在4.5天中每12小时服药一次(共9片)
·治疗B：CROC/APAP，2片(总计15mgOC/650mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，在4.5天中每12小时服药一次(共18片)
·治疗C：市售可得的IROC/APAP，1片(7.5mgOC/325mgAPAP)，在4.5天中每6小时给药一次(共18片)
研究包括筛选性访问和各大约7天的3个受限阶段，各阶段的开始之间间隔至少14天，和研究结束后至少7天的电话随访阶段。血浆样品收集于给药后至144小时的以下时间点：
·第1天：给药前和给药后15，30，和45分钟和1，2，3，4，6，7，8，10，和12小时。治疗组C在6小时给药后15，30和45分钟收集另外的样品。
·第2-4天：在早晨给药之前24，48，和72小时的时间
·第5-7天：刚好在第96小时给药(第5天)之前和在第96小时给药后15，30，和45分钟，和在第97，98，99，100，102，103，104，106，108，112，120小时(第6天)，第132和144小时(第7天)；对于治疗组C，另外的样品收集于第102小时给药后15，30，和45分钟。
图73提供经6天(144h)多次给药的CROC/APAP(每12小时给药一次)和IROC/APAP(每6小时给药一次)的模拟的血浆浓度。
使用标准非隔室方法对于羟考酮和APAP计算了PK参数。在整个研究中监控不良事件。使用剂量-标准化(血浆浓度除以剂量)自然对数转化的稳态PK参数(Cmax ss，Cmin ss，Cav ss和AUC0-12h ss[在第5天第96小时给药后平均暴露0-12h的范围，稳态])或自然对数-转化的PK参数(围绕稳态平均血浆浓度的波动度，被定义为[Cmax ss-Cmin ss]/Cav ss)进行方差分析(ANOVA)以比较治疗条件A，B，和C。几何最小平方(LS)均值，对于治疗比较计算了几何LS均值的百分比，和几何LS均值比相应的90％置信区间(CI)。几何LS均值比的90％CI完全处在80％至125％之间表明治疗之间无差异。进行了ANOVA以分析未转换的PK参数(Kel和t1/2)。威尔科克森符号秩检验用于在治疗之间比较未转换的时间与观察到的最大稳态血浆浓度(Tmax ss)。P≤0.05被视为治疗之间显著的差异。
图74显示在最终给药CROC/APAP之后羟考酮的平均稳态血浆浓度。对于羟考酮，使用CROC/APAP(2片)至第3天达到稳态；对于2片给药，羟考酮Cmin在第2至4天>10ng/mL。在第5天的稳态，估算的羟考酮PK参数示于表83。对于给药CROC/APAP(2片)和IROC/APAP的羟考酮稳态结果表明AUC0-12h ss，Cav ss，和Cmin ss是相当的；然而，Cmax ss、摆动度和波动度分别比CROC/APAP低16％，24％和23％。如相似的AUC值所表明的，CROC/APAP(2片)的生物利用度类似于所描述的IROC/APAP；然而，CROC/APAP在血浆浓度方面表现出经时间波动更小。对于羟考酮(剂量-标准化)，稳态PK评价显示1至2片CROC/APAP的AUC0-12h ss，Cmax ss，Cmin ss，Cav ss和波动度无差别。对于1至2片CROC/APAP的给药，可见到羟考酮AUC(比较LS均值比＝97.97％)和Cmax(比较LS均值比＝98.99％)的剂量比例性；对于羟考酮，1和2片的LS均值比的90％置信区间完全处在预定的无差别范围，即80％至125％。
表83
对于羟考酮的稳态(第5天)药代动力学评估(n＝33)
a第96小时给药后0至12小时的平均暴露(第5天，稳态)
b中值(范围)
图75显示在最终给药CROC/APAP之后APAP的平均稳态血浆浓度。在第5天稳态估算的APAP的PK参数示于表84。关于APAP，在第2天(2片)和第4天(1片)给药CROC/APAP的情况下达到稳定。在第5天，最后给药CROC/APAP(2片)后7至12小时，APAP血浆水平渐渐降低至水平低于等剂量的IROC/APAP(每6小时给药)后所观察到的水平。对于AUC0-12h ss，Cmax ss，Cmin ss，Cav ss和波动度，稳态PK评估对于APAP(剂量标准化)在任何3个治疗臂之间未显示差别。这些结果表明，CROC/APAP的生物利用度类似于IROC/APAP。此外，这些结果表明CROC/APAP对于APAP的剂量比例性(1和2片)。
表84
对于对乙酰氨基酚的稳态(第5天)药代动力学评估(n＝33)
a第96小时给药后0至12小时的平均暴露(第5天，稳态)
b中值(范围)
表85显示最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(TEAE)的汇总。总之，42名受试者(87.5％)报道了≥1个TEAE；67％的被研究者被视为强度为轻度，21％被视为强度为中度。不存在严重的TEAE。最频繁地报道的TEAE总体为恶心，瘙痒，头痛，和眩晕。相比于接受2片CROC/APAP(70.7％)和IROC/APAP(73.2％)的受试者，更少的接受1片CROC/APAP的受试者(47.5％)经历了TEAE。根据各方案的规定，10名参与者因为呕吐(1片CROC/APAP，n＝1；2片CROC/APAP，n＝5；和1片IROC/APAP，n＝4)而停止。大多数个体血液学和血清化学值在正常范围内。所有超出参考范围的变化被研究者视为非临床上显著的，除了1名受试者(2％)的血液学结果表明贫血之外(其不被认为与研究药品相关)。OC/APAP和IROC/APAP2片治疗的耐受性不存在显著的差异。
表85
最频繁发生的治疗紧急性不良事件的汇总
研究结果表明，给药CROC/APAP后羟考酮和APAP血浆浓度均迅速升高(Tmax分别为2小时和30分钟)，然后经12小时的给药间隔APAP浓度渐渐降低，比羟考酮的浓度降低更快。显示CROC/APAP的稳态PK曲线(每12小时给药一次)：相比于IROC/APAP，更低的峰浓度，以及23％的低的羟考酮浓度波动度；显示1至2片给药CROC/APAP的剂量比例性；每6小时给药IROC/APAP，羟考酮和APAP的生物利用度是相当的。CROC/APAP一般耐受良好。对于CROC/APAP，TEAE对于低剂量阿片样物质而言是典型的，且类似于等效剂量的IROC/APAP。相一致的PK曲线和安全性结果支持了CROC/APAP以12小时的给药间隔给药至少4.5天。
实施例37:比较羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)口服控制释放制剂和市售立即释放片剂的稳态镇痛的药代动力学曲线
进行单中心，随机化，开放标签，多参比物，多次给药研究，用于在健康参与者中对比评价CROC/APAP(每12小时以2片给药)和市售可得的IR羟考酮，IR曲马多/APAP，和IROC/APAP(每6小时给药)的稳态PK特征以及安全性和耐受性。研究参与者为健康成人，年龄为18至55岁，体重≥130lb和体重指数≥19至<30kg/m2。由于受试者有滥用/成瘾或最近使用非法药物(2年内)或使用尼古丁(6个月内)的历史，排除了目前休养型药物使用者。其他排除标准包括可能干扰所研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或胃旁路手术或胃囊带手术的历史。总计48名成人进行了登记，且24名(50.0％)完成了所有治疗阶段并被纳入PK分析。
参与者随机指定接受4个治疗序列之一的各研究药品(4个阶段，各约7天)，各阶段之间间隔至少13天。在禁食条件下给予以下治疗：
·CROC/APAP7.5mg/325mg(参见图表1中选择的实施例)；在4.5天中每12小时给药一次，2片(总剂量，15mg/650mg)，
·IR羟考酮(市售可得)15mg；1片，在4.5天中每6小时给药一次
·IR曲马多/APAP(市售可得)37.5mg/325mg；1片，在4.5天中每6小时给药一次
·IROC/APAP(市售可得)7.5mg/325mg；1片，在4.5天中每6小时给药一次
对于完成了所有治疗阶段的参与者，在CROC/APAP，IR羟考酮，和IROC/APAP之间比较羟考酮的PK，和在CROC/APAP，IR曲马多/APAP，和IROC/APAP之间比较APAP的PK。在以下时间收集用于生物分析羟考酮和APAP的血液样品：给药前和在第1天给药后30分钟和1，2，3，4，6，6.5，8，和12小时；在第2至4天晨间给药之前；在第5天给药前(96小时)；和在96.5，97，98，99，100，102，102.5，104，108，120(第6天)，和132小时。
羟考酮和APAP浓度使用液相色谱/串联质谱测定。血浆浓度相对于时间的变化数据用于评估羟考酮和APAP的PK参数，其使用标准非隔室方法来计算。对于稳态数据(第5天)，进行方差分析以比较使用自然对数转化的剂量-标准化(血浆浓度除以给药剂量)PK参数(Cmax ss，Cmin ss，Cavg ss，和AUC0-12 ss)或自然对数-转化的PK参数(血浆浓度波动度[100·(Cmax ss-Cmin ss)/Cavg ss]和血浆浓度摆动度，其被定义为[(Cmax ss-Cmin ss)/Cmin ss])非独立变量的治疗，而将序列，治疗和阶段作为固定效果，并将参与到序列中的受试者作为随机效果。剂量标准化用于在不同剂量强度之间比较浓度。对于治疗的比较，计算了几何最小平方(LS)均值，几何LS均值的百分比和相应的几何LS均值的90％置信区间(CI)。几何LS均值比的90％CI完全处在80％至125％，结论是治疗之间无差异。将威尔科克森符号秩检验用于在治疗之间比较未转换的时间与观察到的最大稳态血浆浓度(Tmax ss)。P≤0.05被视为在治疗之间有显著的区别。对于治疗-紧急性不良事件(TEAE)进行了汇总统计。
图76显示对于研究完成者(n＝24)的稳态(第5天)羟考酮平均血浆浓度随时间的变化。羟考酮在初次CROC/APAP给药第2天(24h)达到稳态，且在第2至4天羟考酮Cmin为>11ng/mL。给药CROC/APAP后平均血浆羟考酮浓度迅速增加且给药后12小时为血浆峰浓度的大约37％。估算的羟考酮PK参数在第5天(稳态)示于表86。羟考酮的剂量-标准化AUC0-12h ss，Cavg ss，Cmax ss，和Cmin ss在各组之间是相当的(所述治疗比较的90％置信区间完全处在预定的80％–125％的无差别范围)。在给药间隔期间(每12小时一次)，对于CROC/APAP，羟考酮的剂量-标准化平均波动度为84％，且对于IROC/APAP(每6小时一次)为111％；CROC/APAP显示出波动度比IROC/APAP低23％。对于CROC/APAP，羟考酮的剂量-标准化摆动度为1.65，比IR羟考酮(1.32)高31％，但比IROC/APAP(2.13)低20％。羟考酮自CROC/APAP消除的半衰期(t1/2)大约比IR羟考酮和IROC/APAP长1小时。
表86
对于羟考酮的稳态(第5天)药代动力学评估(n＝24)
参数，平均(SD) CR OC/APAP IR OC/APAP IR羟考酮
AUC0-12h ss，ng·h/mL 208.34(45.34) 191.54(42.81) 376.88(83.90)
Cav ss，ng/mL 17.36(3.78) 15.96(3.57) 31.41(6.99)
Cmax ss，ng/mL 24.00(5.38) 26.32(6.18) 45.15(10.54)
Cmin ss，ng/mL 9.31(2.39) 8.81(2.40) 19.91(4.93)
波动度，％ 83.89(17.58) 110.90(33.39) 79.94(19.83)
摆动度 1.65(0.58) 2.13(0.94) 1.32(0.50)
Tmax ss，ha 3.00(1.00-5.92) 7.25(0.50-8.13) 3.00(1.00-12.00)
Kel，L/h 0.1318(0.0223) 0.1517(0.0205) 0.1525(0.0206)
t1/2，h 5.40(0.87) 4.65(0.62) 4.62(0.59)
a中值(范围)
图77显示对于研究完成者(n＝24)的稳态(第5天)平均APAP血浆浓度随时间的变化。在第5天稳态估算的APAP的PK参数示于表87。对于APAP，初次CROC/APAP给药后第2天之前(24h)达到稳态。在第5天，平均APAP的血浆浓度在给药CROC/APAP后迅速增加，但至给药后12小时降低至峰浓度(Cmax ss)的17％。在第5天给药后大约7小时，CROC/APAP的平均APAP的血浆浓度少于IR曲马多/APAP和IROC/APAP。在治疗之间剂量-标准化AUC0-12h ss，Cavg ss，Cmax ss，和波动度是相当的。CROC/APAP给药后剂量-标准化Cmin ss为21％，比IR曲马多/APAP低21％，比IROC/APAP低22％。自CROC/APAP得到APAP的t1/2为(LS平均值＝8.3h)，类似于IROC/APAP(LS平均＝7.8h)，且比IR曲马多/APAP(LS平均＝5.98h)大约长2.31小时。
表87
对于APAP(n＝24)的稳态(第5天)药代动力学评估
a中值(范围)
在整个研究中进行了包括不良事件监控和临床实验室测试的标准安全性评估。总之，48名登记的参与者中的44人(91.7％)报道了≥1例TEAE；所有数据在严重程度上均被研究者视为轻度或中度；不存在严重或重度TEAE。如表88中所示，最频繁发生的TEAE为恶心，呕吐，眩晕，瘙痒，和头痛。对IR羟考酮给药，大多数受试者报道了TEAE(82.4％)，而IROC/APAP为64.5％，CROC/APAP为45.5％，IR曲马多/APAP为42.9％。在IR羟考酮，IROC/APAP，CROC/APAP，和IR曲马多/APAP的给药期间，分别有50.0％，35.5％，30.3％和14.3％报道了胃肠TEAE。22名受试者(45.8％)由于呕吐自研究退出(如方案所要求)；7人(21.2％)在CROC/APAP治疗期间退出。临床实验室评价或体检结果中，未观察到表观的临床上显著的治疗相关的趋势。
表88
最频繁发生的TEAE(总治疗组中>20％)
研究结果表明，在开始给予CROC/APAP第2天之前(24h)，羟考酮和APAP均达到稳态。给药CROC/APAP后羟考酮和APAP血浆浓度均迅速升高，APAP(1h)的Tmax比羟考酮(3h)短。在稳态，CROC/APAP(每12小时2片)产生了与以每6小时给药IR产品相当的PK曲线，羟考酮浓度波动比IROC/APAP少，且后续给药之前APAP的血浆谷浓度低于两种IR参比物。CROC/APAP一般耐受良好；最频繁地报道的TEAE为恶心，呕吐，和瘙痒。TEAE类似于含有羟考酮的IR产品。这些结果支持了给药CROC/APAP在每12小时一次的给药间隔中的安全性和适当性。
实施例38:比较羟考酮和对乙酰氨基酚控制释放组合片剂(CROC/APAP)以及市售立即释放阿片样物质和阿片样物质/对乙酰氨基酚组合片剂的单次给药的药代动力学曲线
进行单中心，随机化，开放标签，单次给药研究，以在健康参与者中对比评价以下的药代动力学(PK)特征，安全性，和耐受性：单剂量(给药一次)CROC/APAP，每12小时一次；以及给药两次(每6小时一次)市售可得的IR羟考酮，IR曲马多/APAP，和IROC/APAP。研究参与者为健康成人，年龄为18至55岁，体重≥130lb和体重指数为≥19至<30kg/m2。由于受试者有滥用/成瘾或最近使用非法药物(2年内)或使用尼古丁(6个月内)的历史，排除了目前使用休养型药物者。其他排除标准包括可能干扰所研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或胃旁路手术或胃囊带手术的历史。总计48名成人进行了登记；30人(62.5％)完成了所有治疗阶段。PK分析中包括来自完成了所有4个研究阶段的29名受试者的数据；排除了1名完成者的数据，因为违反了方案(使用了禁用的药品)。
参与者随机指定接受4个治疗阶段(各约48h)之一的各研究药品，各阶段之间间隔至少7天。以下治疗在禁食条件下给药：
·CROC/APAP(OC/APAP)7.5mg/325mg(参见图表1中选择的实施例)；2片(总剂量，15mg/650mg)，给药一次
·IR羟考酮(市售可得)15mg；每6小时一次1片，给药两次
·IR曲马多/APAP(市售可得)37.5mg/325mg；每6小时一次1片，给药两次
·IROC/APAP(市售可得)7.5mg/325mg；每6小时一次1片，给药两次
将完成了所有4个治疗阶段研究的受试者纳入PK分析中。在CROC/APAP，IR羟考酮，和IROC/APAP之间比较羟考酮的PK。在CROC/APAP，IR曲马多/APAP，和IROC/APAP之间比较APAP的PK。在给药前(给药前<1h)，和在给药后15，30，和45分钟和1，2，3，4，6，6.5，7，8，9，10，12，16，18，20，24，和36小时收集用于羟考酮和APAP生物分析的血液样品。使用液相色谱/串联质谱测定羟考酮和APAP浓度。血浆浓度相对于时间的变化数据用于评估羟考酮和APAP的PK参数，其使用标准非隔室方法计算。进行方差分析以比较使用自然对数转化的剂量-标准化(血浆浓度除以剂量)PK参数(AUC0-t，AUC0-inf，和Cmax)或未转化的PK参数(Kel和t1/2)作为独立变量的治疗，且将序列，治疗和阶段作为固定效果，将参与到序列中的受试者作为随机效果。汇总了几何最小平方(LS)均值，几何LS均值比，对于LS均值比相应的90％置信区间(CI)，受试者内的变化，和测定固定效果的P值。几何LS均值比的90％CI完全处在80％至125％，得出结论为治疗之间无差异。进行了威尔科克森符号秩检验以确定Tmax和滞后时间(tlag)的中值差别的统计学显著性。P≤0.05被视为在治疗之间有显著的区别。对于治疗-紧急性不良事件(TEAE)进行了汇总统计。
图78显示对于这三种含有羟考酮的治疗而言羟考酮的血浆平均浓度相对于时间的变化。表89显示对于羟考酮血浆PK参数的汇总。如图78和表89中所示，CROC/APAP给药后羟考酮的平均血浆浓度迅速增加。滞后时间(tlag)为0；中值Tmax为4小时。羟考酮缓慢地消除(CROC/APAP给药后12小时平均血浆羟考酮浓度大约为峰值的45％)。对于羟考酮的总的剂量-标准化系统性暴露，单次给药CROC/APAP与2次给药(每6小时一次)参比物(IR羟考酮和IROC/APAP)是相当的。CROC/APAP的羟考酮峰浓度在4小时达峰；对于到Cmax的时间，IR羟考酮(8h；P＝0.065)和IROC/APAP(8h；P＝0.004)在第二次给药后大约2小时发生。对于羟考酮Cmax，CROC/APAP(剂量-标准化)相当于IR羟考酮所达到的Cmax，但比IROC/APAP所达到的Cmax低27％。
表89
羟考酮的血浆药代动力学参数(n＝29)
参数，平均(SD) CR OC/APAPa IR OC/APAPa IR羟考酮b
AUC0-t，ng·h/mL 167.90(36.83) 169.85(34.23) 334.61(62.46)
AUC0-inf，ng·h/mL 169.34(37.03) 171.53(34.05) 336.30(62.77)
Cmax，ng/mL 14.28(2.94) 19.42(4.62) 31.27(8.17)
Tmax，hc 4.00(0.75-12.00) 8.00d(0.50-12.00) 8.00d(0.75-12.00)
Tlag，hc 0.00(0.00-0.25) 0.00(0.00-0.25) 0.00(0.00-0.27)
Kel，h-1 0.1577(0.0223) 0.1764(0.0226) 0.1796(0.0141)
t1/2，h 4.47(0.58) 3.99(0.48) 3.88(0.31)
a15mg羟考酮
b30mg羟考酮
c中值(范围)
d第二次给药后2小时
图79显示对于这三种含有APAP的治疗的APAP血浆平均浓度随时间的变化。表90显示APAP的血浆PK参数的汇总。如图79和表90中所示，CROC/APAP给药后血浆平均APAP浓度迅速增加。至给药后12小时，CROC/APAP给药的血浆平均APAP水平仅为峰值的18％。对于CROC/APAP，APAP血浆浓度降至低于参比物给药后8小时(第二次给药所述参比物后2小时)的水平。对于APAP的总的剂量-标准化系统性暴露(AUC0-t和AUC0-inf)，单次给药CROC/APAP相当于2次给药(每6小时一次)参比物(IR曲马多/APAP和IROC/APAP)。AUC0-t和AUC0-inf的几何LS均值比的90％置信区间完全处在预定的无差别范围内，即80％至125％。APAP的剂量-标准化峰浓度是相等的，但CROC/APAP比IR曲马多/APAP更迅速地达到该浓度(P<0.001)。
表90
APAP的血浆药代动力学参数(n＝29)
a总剂量的650mgAPAP
b中值(范围)
在整个研究中进行了包括不良事件监控和临床实验室测试(胆红素和其他肝脏功能测试，和血清化学，血液学，和尿分析测量)的标准安全性评估。表91显示最频繁发生的TEAE的汇总。总之，48名登记的参与者中的29人(60.4％)报道了≥1件TEAE。CROC/APAP给药后最普遍的TEAE为恶心，眩晕，和嗜睡。对于TEAE的报道，接受羟考酮后的受试者(58.1％)多于接受IROC/APAP后的受试者(37.5％)、接受CROC/APAP后的受试者(23.1％)，或接受IR曲马多/APAP后的受试者(22.2％)。研究者认为所有TEAE的严重程度为轻度或中度；不存在严重或重度TEAE。13名受试者(27.1％)由于呕吐自研究退出(如方案所要求)；其中包括IR羟考酮治疗中的10名受试者(23.3％)，以及CROC/APAP中的一名受试者(2.6％)、IR曲马多/APAP中的一名受试者(2.8％)和IROC/APAP中的一名受试者(2.5％)。临床实验室评估(包括胆红素和其他肝脏功能测试)或体检结果中未观察到临床上显著的治疗相关的趋势。
表91
最频繁发生(总治疗组中>10％)的TEAE
a一次2片；总计15mgOC/650mgAPAP
b每6小时一次，1片；总计30mgOC
c每6小时一次，1片；总计75mg曲马多/650mgAPAP
d每6小时一次，1片；总计15mgOC/650mgAPAP
研究结果表明单次给药CROC/APAP后血浆羟考酮和APAP水平迅速升高。血浆羟考酮浓度在整个提议的给药间隔(12小时)得以保持；然而，APAP浓度在12小时缓慢地降至峰值的18％。在12小时的APAP低血浆浓度暗示了重复给药CROC/APAP后APAP有少量蓄积。相关PK参数与IR市售化合物的相似性支持了该研究使用的CROC/APAP给药间隔。CROC/APAP一般耐受良好；最频繁地报道的TEAE为恶心，眩晕，和嗜睡。这些结果支持了对中度至重度急性疼痛患者以12小时的给药间隔给药CROC/APAP。
实施例39:单次和多次给药口服羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)控制释放片剂后，对于对乙酰氨基酚的半数持续时间分析
对来自两项随机化，开放标签，交叉研究(1项单次给药和1项多次给药)进行PK数据因果分析(Posthocanalysis)，以对于APAP评价单次和多次给药(每12小时给药一次)CROC/APAP(2片；总计15mgOC/650mgAPAP)后的半数持续时间(HVD)(参见图表1中选择的实施例)，并与每6小时给药一次市售可得的IROC/APAP(1片；7.5mg/325mg)进行比较。参与者为健康成人，年龄为18至55岁，体重≥130lb且体重指数为≥19至<30kg/m2。排除标准包括：目前使用休养型药物；滥用/成瘾或最近使用非法药物(2年内)或使用尼古丁(6个月内)的历史；可干扰所研究药品的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件的历史；或胃旁路手术或胃囊带手术的历史。对于单次给药研究中29名受试者和多次给药研究中24个受试者分析PK数据；由于使用禁用的药品(APAP)，排除了来自单次给药研究的1名参与者的数据。
以下治疗在禁食条件下给药：
·口服给药CROC/APAP(7.5mgOC/325mgAPAP)(参见图表1中选择的实施例)，以2片给药(总剂量，15mg/650mg)，服用一次(单次给药研究)或以2片给药，服用2次，每天每12小时一次，经4.5天9次给药(多次给药研究)
·在一个独立的试验阶段内口服给药IROC/APAP(市售可得)7.5mg/325mg以每6小时给药一次1片，给药两次(单次给药研究)，或以每6小时给药一次1片，经4.5天18次给药(多次给药研究)
在单次给药研究中给药后至多36小时和多次给药研究中0小时的给药后至多132小时，收集用于APAP生物分析的血液样品。对于APAP计算HVD，波动度(100·[Cmax ss-Cmin ss]/Cavg ss)，Cmax，Tmax，和浓度–时间曲线下面积(AUC)。用描述性的统计报道人口统计学和基线特征。对于多次给药研究，在初次给药阶段(第1天，0-12h)和稳态(第5天，0-至12-h给药间隔；即96-108h)均进行了分析。PK分析包括完成了各研究的受试者。平均浓度-时间曲线用线性量表展示。将个体血浆浓度相对于实际时间的变化数据用于评估APAP的PK参数。使用配对双尾T检验以对CROC/APAP(单次或多次给药)和IROC/APAP后APAP的HVD进行比较。计算了描述性的统计和配对T检验中HVD相对于IR产品的百分比之差(％RDHVD)。％RDHVD计算为个体受试者CROC/APAP与IROC/APAP的HVD的平均百分之差。
图80和81分别展示对于单次给药和多次给药研究给药后初始12小时内血浆APAP浓度随时间的变化和APAP的HVD。图80显示单次给药研究结果。图81显示多次给药研究结果。表92显示对于单次给药和多次给药研究两者给药后最初12小时内APAP的PK测量。如图80和81和表92中所示，第一次给药CROC/APAP和IROC/APAP后，APAP的HVD并无显著不同(相差为：单次给药研究为0.73h[P＝0.133]，和多次给药研究中在第1天为0.27h[P＝0.520])。给药CROC/APAP和IROC/APAP后，对于APAP的AUC和Cmax是相似的。
表92
给药后初始12小时，对于APAP的药代动力学测量
a中值(范围)
bAUC0-inf
cAUC0-12h
图82显示多次给药研究第5天中，稳态血浆APAP浓度随时间的变化和APAP的HVD。表93显示APAP的稳态(第5天)PK测量。对于CROC/APAP在2天内(首次给药后24h)达到稳态APAP浓度，且对于IROC/APAP为一天(12h)。在稳态条件下的第5天，给药CROC/APAP后APAP的HVD显著地大于给药IROC/APAP后(相差1.13h[P＝0.024])。CROC/APAP的HVD比IROC/APAP大106％。CROC/APAP和IROC/APAP之间波动度不存在显著的差别。对于APAP，在第5天给药后的最初12小时中(稳态)的AUC，Cmax和Tmax，CROC/APAP和IROC/APAP是相似的。
表93
对于APAP的稳态药代动力学测量(第5天)
参数 CR OC/APAP IR OC/APAP
Cmax ss，ng/mLa 4792.50(1132.4) 4876.67(1383.1)
Tmax ss，hb 1.00(0.5-4.0) 0.75(0.25-8.0)
AUC0-12h ss，ng·h/mLa 28160(5807) 29284(5478)
波动度，％ 169.13(39.8) 155.25(38.8)
HVDss，ha 4.24(1.4) 3.11(1.8)
a平均(SD)
b中值(范围)
在各研究中始终监视安全性和耐受性。表94显示最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(TEAE)。给药CROC/APAP后最频繁地报道的TEAE为恶心，呕吐，瘙痒，眩晕，和头痛。
表94
最频繁发生的治疗-紧急性不良事件(≥5％，使用CROC/APAP)
研究结果表明，在单剂量给药后以及在稳态给药后，APAP的Cmax，Tmax，和AUC是相似的。CROC/APAP的稳态APAP的HVD显著地大于IROC/APAP。初始给药后的HVD在治疗之间是相似的。CROC/APAP一般耐受良好，TEAE与与阿片样物质治疗相关的TEAE相一致。该PK分析的结果支持了每12小时给药CROC/APAP一次以管理中度至重度急性疼痛。
实施例40:口服给药羟考酮和对乙酰氨基酚立即释放组合和羟考酮/对乙酰氨基酚(CROC/APAP)控制释放片剂之后，羟考酮药代动力学和主观药效之间的关系
进行单中心，随机化，双盲，双模拟，活性-和安慰剂对照的交叉研究，以检验参与者报道的药物喜好、药物高和良好药效(与滥用相关)的羟考酮PK参数和药效学(PD)参数之间的关系。对休养型阿片样物质使用者给药完整和破碎的CROC/APAP(参见图表1中选择的实施例)和市售可得的IROC/APAP后，评价PK和PD参数。参与者包括健康成年(18-55岁)男性和女性非依赖性休养型阿片样物质使用者，其在之前的一年报道了休养型阿片样物质的使用≥5次，包括在之前的12周使用≥1次。
参与者最初经历了纳洛酮挑战测试，以证实对阿片样物质缺少身体依赖，药物辨别的测试以确定其能够检测羟考酮的主观效果。在药物辨别测试期间，所有参与者接受单剂量的IROC/APAP(共计15mg/650mg)和安慰剂，并报道了主观效果。不能辨别的活性药物和安慰剂参与者不能或耐受该单剂量的参与者排除在登记之外。所述治疗阶段包括总计7个评价阶段，在给药之间的有72小时的清除期。在进入所述研究、在临床设施中检查并完成研究纳入阶段的107参与者中，61名参与者满足了纳入标准并进入所述治疗阶段；其中，55人完成了所有7个评价阶段并被纳入分析人群。参与者平均年龄为26岁和大约73％为男性。大多数参与者(95％)有使用醇的历史，且主要参与者(67％)有使用烟草的历史。
因为该人群阿片样处方药滥用的历史，将IROC/APAP包入胶囊以适当地盲化。为确保所有研究治疗的不知情性，参与者对于每种可能的治疗布局接受匹配的安慰剂，使各治疗阶段的剂量给药由8个胶囊和4片片剂组成。在各评价阶段之间，参与者接受7项研究治疗之一的单次给药：
·完整CROC/APAP
·高剂量：30mg/1300mg(4片)
·低剂量：15mg/650mg(2片)
·完整IROC/APAP
·高剂量：30mg/1300mg(4片，整体包入胶囊)
·低剂量：15mg/650mg(2片，整体包入胶囊)
·破碎的CROC/APAP(包入胶囊)
·高剂量：30mg/1300mg(8个胶囊)
·破碎的IROC/APAP(包入胶囊)
·高剂量：30mg/1300mg(4个胶囊)
·安慰剂
给药前和各次给药后至多24小时，从全血样品提取血浆。使用液相色谱串联质谱检测法测定血浆羟考酮和APAP的浓度。通过标准非隔室方法，使用版本6.1或更高版本(Pharsight，Cary，NC)分析羟考酮和APAP的PK参数，包括Cmax，Tmax，和0-1h，0-2h，0-4h，0-8h，0-12h，和从第0小时外推至无穷的浓度–时间曲线下面积(AUC)。药效学(PD)结果测量包括患者报道的视觉模拟量表(VAS)评分：药物喜好—使用100-mm双极VAS评价(0mm＝强烈厌恶；50mm＝不厌恶也不喜好；100mm＝强烈喜好)；药物高—使用100-mm单极VAS评价(0mm＝无；100mm＝极端)；和良好药效—使用100-mm单极VAS评价(0mm＝无；100mm＝极端)。PD测量包括峰值药效(Emax)，至Emax的时间(TEmax)，和在0-12小时的多个时间点评估的药效曲线下面积(AUE)。使用版本9.1或更高的版本(SASInstituteInc.，Cary，NC)，通过计算这些参数之间的相关性系数(例如Cmax相比于Emax和AUC0-x相比于AUE0-x)来评价羟考酮PK和PD结果之间的关系。
表95显示该研究中羟考酮PK参数的汇总。在给药高和低剂量完整的CROC/APAP之后，羟考酮Cmax大约为相同的剂量的IROC/APAP观察值的一半。相比于相同的剂量的完整的IROC/APAP，完整的CROC/APAP的中值羟考酮Tmax显著地更长了，低剂量和高剂量分别增加了185％和96％(P<0.001)。相比于IROC/APAP，完整的CROC/APAP给药后最初4小时的羟考酮AUC值也更低；然而，羟考酮总暴露(AUC0-t和AUC0-inf)在制剂之间相似。对于高剂量CROC/APAP得到的羟考酮Cmax水平，完整和破碎的制剂是相似的。研磨CROC/APAP显著地降低IR特征。相比于完整的CROC/APAP，破碎的CROC/APAP的中值Tmax延长1.5小时(增加73％)。对于高剂量给药后不久产生的羟考酮水平(例如AUC0-2h)，完整的CROC/APAP显著大于破碎的CROC/APAP(分别为36.7ng·h/mL和17.3ng·h/mL)。
表95
羟考酮药代动力学参数
a平均(SD)
b中值(范围)
图83至88展示对于药物喜好和药物高的12小时羟考酮血浆浓度和PD结果。通常，对于全部IROC/APAP制剂，相比于CROC/APAP，药物喜好、药物高和良好药效是更大的。此外，相比于相同的剂量的完整的CROC/APAP或IROC/APAP，研磨的CROC/APAP延迟且不增加积极的主观效果且产生相似的或更少的药物喜好、药物高和良好药效。总之，产生更高的羟考酮Cmax和AUC的制剂，相比于产生更低羟考酮浓度的制剂，也产生了更大的药物喜好、药物高和良好药效(参见图83至88)。对于良好药效(结果未显示)的药代动力学和药效学结果类似于对于药物高的那些药代动力学和药效学结果。如表96中所示，分别在羟考酮Cmax和AUC0-x以及Emax和AUE0-x之间对于药物喜好、药物高和良好药效观察到强的相关性(R2＝0.711-0.997)。特别是，对于全部PD评价，更大的羟考酮Cmax值与更高的Emax相关。分析也显示对于AUE0-4h和AUE0-8h与Cmax的强相关性(R2＝0.801-0.947)。(参见表96)。AUE和羟考酮Cmax和Tmax之间的相关性不像Emax和Cmax的比较那样强(参见表96；也参见图89至92，其展示PK和PD结果的相关性点线图)。所评估的PK参数显示相比于药物喜好和良好药效，药物高与PD参数的相关性略强(参见图89至92；良好药效的数据未显示)。
表96
药效学和药代动力学参数的相关性系数比较
这些分析的结果表明，相比于IROC/APAP，完整的高和低剂量CROC/APAP对于OC所具有的PK曲线产生了更低的Cmax和更长的Tmax，其与更低的药物喜好、药物高和良好药效的PD结果呈正相关。相对于相当剂量的完整的CROC/APAP和完整和破碎的IROC/APAP，研磨的CROC/APAP还减慢了羟考酮释放的速率，并相应产生药物喜好、药物高和良好药效的减少。先前的分析显示出羟考酮PK和自我报道的药效之间具有强相关性。此外，同样进行PK评估的其他阿片样处方药的滥用潜力研究已显示：在阿片样物质浓度方面更低和更延长的增加与更低的药物喜好、药物高和良好药效相关，尽管未进行特定相关性分析。这些分析的总的结果表明，参与者报道的来自CROC/APAP给药的药效与羟考酮PK曲线强烈相关。特别是，相比于IROC/APAP(其产生更高的羟考酮Cmax和更早期的羟考酮暴露)，CROC/APAP(其具有降低羟考酮Cmax和相对更低的早期羟考酮暴露的PK曲线)产生了更低程度的药物喜好、药物高和良好药效。
本文中所述的所有参考通过引用的方式引入本文。提供前述的主要目的用于描述。对于本领域技术人员而言，将容易显然的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以包括其他药物，并且本文中所述的形状，成分，添加剂，比例，制剂方法，和其他参数可以以多种方式进一步修改或替换。

Claims (75)

1.固体口服剂型，其包含：
(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐；和
(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其药学上可接受的盐，和延长释放组分；
其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，且所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约5mg至约15mg；和
其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供更高的AUC。
2.权利要求1的固体口服剂型，其中所述延长释放组分为延长释放聚合物。
3.权利要求2的固体口服剂型，其中所述延长释放部分以延长释放部分的重量计包含约30％至约50％的延长释放聚合物。
4.权利要求2的固体口服剂型，其中所述延长释放聚合物为聚氧乙烯。
5.权利要求4的固体口服剂型，其中所述聚氧乙烯分子量为约900,000道尔顿至约7,000,000道尔顿。
6.权利要求1的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以完整状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供更长的Tmax。
7.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约30分钟。
8.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约45分钟。
9.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约60分钟。
10.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约75分钟。
11.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约90分钟。
12.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约105分钟。
13.权利要求6的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约120分钟。
14.权利要求1的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-1小时)高出约50％至约1000％。
15.权利要求14的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-1小时)高出约100％至约900％。
16.权利要求14的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-1小时)高出约200％至约800％。
17.权利要求14的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-1小时)高出约300％至约700％。
18.权利要求1的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-2小时)高出约50％至约500％。
19.权利要求18的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-2小时)高出约100％至约400％。
20.权利要求18的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-2小时)高出约150％至约300％。
21.权利要求18的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-2小时)高出约50％至约250％。
22.权利要求1的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的Tmax减少约5％至约70％。
23.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约5％至约50％。
24.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约5％至约40％。
25.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约5％至约30％。
26.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约5％至约20％。
27.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约10％至约40％。
28.权利要求22的固体剂型，其中当所述剂型以完整状态给药时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，所述对于羟考酮的Tmax减少约20％至约60％。
29.权利要求6的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
30.权利要求6的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约7.5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
31.权利要求6的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
32.权利要求6的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约15mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
33.权利要求14的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
34.权利要求14的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约7.5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
35.权利要求14的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
36.权利要求14的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约15mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
37.权利要求18的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
38.权利要求18的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约7.5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
39.权利要求18的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
40.权利要求18的固体剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约15mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
41.权利要求1的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以完整状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于对乙酰氨基酚提供更长的Tmax。
42.权利要求41的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于完整状态，给药所述剂型至受试者对于对乙酰氨基酚产生的平均Tmax至少多出约一个小时。
43.权利要求1的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于对乙酰氨基酚提供更高的Cmax。
44.权利要求1的固体口服剂型，其中所述组合物中对乙酰氨基酚的总量为约325mg和所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约7.5mg。
45.权利要求1的固体口服剂型，其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg和所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约5mg。
46.权利要求1的固体口服剂型，其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg和所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约10mg。
47.权利要求1的固体口服剂型，其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg和所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约15mg。
48.固体口服剂型，其包含：
(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐；和
(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其药学上可接受的盐，和延长释放组分；
其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，且所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约5mg至约15mg；和
其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的滥用商值(abusequotient)更高。
49.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，对于羟考酮的滥用商值减少约5％至约90％。
50.权利要求49的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，对于羟考酮的滥用商值减少约10％至约80％。
51.权利要求49的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，对于羟考酮的滥用商值减少约15％至约70％。
52.权利要求49的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，对于羟考酮的滥用商值减少约20％至约60％。
53.权利要求48的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
54.权利要求48的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约7.5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
55.权利要求48的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
56.权利要求48的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约15mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
57.权利要求48的固体口服剂型，其中所述延长释放组分为延长释放聚合物。
58.权利要求57的固体口服剂型，其中所述延长释放部分以延长释放部分的重量计包含约30％至约50％的延长释放聚合物。
59.权利要求57的固体口服剂型，其中所述延长释放聚合物为聚氧乙烯。
60.权利要求59的固体口服剂型，其中所述聚氧乙烯分子量为约900,000道尔顿至约7,000,000道尔顿。
61.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约30分钟。
62.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约45分钟。
63.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约60分钟。
64.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约75分钟。
65.权利要求48的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约90分钟。
66.固体口服剂型，其包含：
(a)至少一个立即释放部分，其包含对乙酰氨基酚和羟考酮或其药学上可接受的盐；和
(b)至少一个延长释放部分，其包含对乙酰氨基酚、羟考酮或其药学上可接受的盐，和延长释放组分；
其中所述剂型中对乙酰氨基酚的总量为约325mg至约650mg，且所述剂型中羟考酮或其药学上可接受的盐的总量为约5mg至约15mg；和
其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约30分钟。
67.权利要求66的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约60分钟。
68.权利要求66的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约75分钟。
69.权利要求66的固体口服剂型，其中当所述剂型以破碎或研磨状态给药时，相比于当所述剂型以完整状态给药时，给药所述剂型至受试者对于羟考酮产生的平均Tmax至少多出约90分钟。
70.权利要求66的固体口服剂型，其中所述延长释放部分以延长释放部分的重量计包含约30％至约50％的延长释放聚合物，所述延长释放聚合物包含聚氧乙烯，所述聚氧乙烯分子量为约900,000道尔顿至约7,000,000道尔顿。
71.权利要求66的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
72.权利要求66的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约7.5mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
73.权利要求66的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
74.权利要求66的固体口服剂型，其中所述固体剂型含有总计约325mg的对乙酰氨基酚和约15mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。
75.权利要求70的固体口服剂型，其中当所述剂型以完整状态给药至受试者时，相比于当所述剂型以破碎或研磨状态给药至受试者时，在口服给药所述剂型至受试者后，所述剂型对于羟考酮提供的AUC(0-1小时)高出约50％至约1000％。
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