KR20080100290A

KR20080100290A - 뇌허혈 질환 치료제

Info

Publication number: KR20080100290A
Application number: KR1020087026004A
Authority: KR
Inventors: 카네요시 혼죠; 나리토 다테이시; 노부오 카츠베
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2008-11-14
Also published as: EP1415668A4; EP2050468A1; JP4178405B2; JPWO2003007992A1; EP1415668A1; WO2003007992A1; CA2453478A1; KR20040016991A; US7687489B2; US20070219177A1; US20040176347A1

Abstract

본 발명은 성상세포 기능 개선제, 바람직하게는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 및 혈전 용해제, 바람직하게는 조직성 플라스미노겐 활성화 인자의 2가지 성분을 유효 성분으로서 함유하는 뇌허혈 질환 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다:

화학식 I

(식 중, R⁶은 히드록시기 등을 나타내고, (1) n이 1을 나타내며, R¹¹이 수소를 나타내고, R⁵가 (1개의 탄소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬)-CH₂-기를 나타내거나, 또는 (2) n이 0 또는 1을 나타내고, R¹¹이 수소 등을 나타내며, R⁵가 알킬기 등을 나타냄).

본 발명의 약제는 성상세포 기능 개선제 및 혈전 용해제 각각을 단독으로 투여한 경우와 비교시 상승적인 치료 효과를 나타낸다.

Description

뇌허혈 질환 치료제{REMEDIES FOR BRAIN ISCHEMIC DISEASES}

본 발명은 뇌허혈 질환 치료제에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 성상세포 기능 개선제(astrocytic function-improving agent) 및 혈전 용해제의 2가지 성분을 유효 성분으로서 함유하는 뇌허혈 질환 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

뇌허혈 질환이란 혈관이 어떠한 이유로 막히는 혈전이나 아테롬 경화 등에 의해 뇌에 필요한 혈액이 공급되지 않는 질환을 가리키며, 예를 들어, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 백질 이상증 등의 질환을 들 수 있다.

현재, 뇌허혈 질환 치료에는 혈류 개선제, 뇌 대사 부활제, 라디칼 스케빈저(radical scavenger) 등이 이용되고 있다. 예를 들어, 뇌경색이면 생긴 혈전을 용해하고, 재차 혈액의 흐름을 되찾는 것에 의해 치료가 행해진다. 생긴 혈전의 용해에는 통상 혈전 용해제가 이용된다. 혈전 용해제로서는, 예를 들어, 조직성 플라스미노겐 활성화 인자(t-PA라 약칭함), 우로빌리노겐(우로키나제) 등이 이용되고 있다(N. Engl. J. Med. 333 , 1581(1995)). 그러나, 혈전 용해제, 특히 t-PA는 허혈후 시간이 지나고 나서의 투여에서는 출혈이나 재관류 상해 등의 부작용을 일으키 거나(J. Nucl. Med. 41 , 1409(2000)), 결과로서 치료 효과가 오르지 않는 등의 이유로 인해 투여는 허혈 후 3시간 이내로 제한되어 있다.

한편, 성상세포 기능 개선제는 허혈후 상당한 시간(24 시간 ∼ 48 시간)을 지나서도 신경 증상의 개선 작용을 갖지만, 혈전을 용해시키는 능력은 없다.

성상세포 기능 개선제로서는, 예를 들어, 특허 공개 평7-316092호(미국 특허 제6201021호)에 기재되어 있으며, 그 중에서 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 뇌기능 개선(특히 성상세포 기능 개선)작용을 지니고, 그 때문에, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 진행성 핵상마비, 올리브 교 소뇌 위축증, 뇌졸중이나 뇌외상 후의 신경기능 장해, 다발성 경화증, 성상교 세포종, 수막염, 뇌종양, 크로이츠펠트 야콥병, 에이즈 치매 등의 치료 및 예방에 유용하다고 기재되어 있다:

[화학식 I]

식 중, R⁶은 히드록시기, C1∼C4의 알콕시기, 페닐기 1개로 치환된 C1∼C4의 알콕시기, 또는 NR⁹R¹⁰기

(기 중, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(i) 수소 원자,

(ii) C1∼C4의 알킬기,

(iii) 페닐기,

(iv) C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환되어 있는 페닐기,

(v) 질소 원자를 1개 함유하는 4원∼7원 복소환, 또는

(vi) 페닐기, C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환되어 있는 페닐기 또는 질소 원자를 1개 함유하는 4원∼7원 복소환으로 치환되어 있는 C1∼C4의 알킬기를 나타내거나, 또는,

(vii) 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 질소 원자를 1개 또는 2개 함유하는 4원∼7원 복소환 또는, 질소 원자와 산소 원자를 1개씩 함유하는 4원∼7원 복소환을 나타내거나, 또는,

(viii) 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아미노산 잔기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,

n, R¹¹ 및 R⁵는

(1) n이 1을 나타내고,

R¹¹이 수소 원자를 나타내며,

R⁵가 (1개의 탄소 원자가 1개∼3개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1∼C10의 알킬)-CH₂-기를 나타내거나(단, R⁵는 F-(CH₂)₅-, F-(CH₂)₆-, F-(CH₂)₇-, F₃C-(CH₂)₂-로 표시되는 기는 나타내지 않음), 또는

(2) n이 0 또는 1을 나타내고,

R¹¹이 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내며,

R⁵가 C3∼C10의 알킬기,

C3∼C10의 알케닐기,

C2∼C10의 알콕시기,

C2∼C10의 알킬티오기,

C3∼C7의 시클로알킬기,

페닐기,

페녹시기,

F-(CH₂)_m기(기 중, m은 5∼7의 정수를 나타냄),

F₃C-(CH₂)₂-기,

(염소 원자 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C2∼C10 알킬)-CH₂-기, (C1∼C4 알콕시기, C3∼C7의 시클로알킬기, 페닐기 또는 페녹시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있는 C1∼C5의 알킬)-CH₂-기를 나타내거나, 또는

R⁵는 R¹¹과 하나가 되어 C3∼C10의 알킬리덴기를 나타낸다.

성상세포 기능 개선제란, 성상세포가 어떠한 이유에 의해 활성화되고, 그것이 방출하는 인자에 의해 신경 세포가 상해를 받는 것에 의해 생기는 질환 치료에 유효한 약제이다. 이 약제는 성상세포의 활성화를 억제할 뿐 아니라, 활성화된 성상세포를 정상적인 성상세포로 되돌리는 작용도 갖고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 이들 사실로부터 혈전 용해제와 성상세포 기능 개선제의 양자의 병용에 의한 뇌경색의 치료 가능 여부를 검토하였다. 그 결과, 성상세포 기능 개선제는 t-PA와 같은 혈전 용해제의 혈전 용해 작용을 억제하지 않고, 상승적으로 생존율·신경 증상을 개선하고, 뇌경색의 치료에 이용할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 성상세포 기능 개선제 및 혈전 용해제의 2가지 성분을 유효 성분으로서 함유하는 뇌허혈 질환 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

본 발명에 이용되는 성상세포 기능 개선제로서는, 예를 들어, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그 비독성염, 또는 그 수화물을 들 수 있다:

화학식 I

(기 중, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(i) 수소 원자,

(ii) C1∼C4의 알킬기,

(iii) 페닐기,

(v) 질소 원자를 1개 함유하는 4원∼7원 복소환, 또는

(vi) 페닐기, C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환되어 있는 페닐기 또는 질소 원자 1개를 함유하는 4원∼7원 복소환으로 치환되어 있는 C1∼C4의 알킬기를 나타내거나, 또는,

n, R¹¹ 및 R⁵는

(1) n이 1을 나타내고,

R¹¹은 수소 원자를 나타내며,

R⁵는 (1개의 탄소 원자가 1∼3개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1∼C10의 알킬)-CH₂-기를 나타내거나(단, R⁵는 F-(CH₂)₅-, F-(CH₂)₆-, F-(CH₂)₇-, F₃C-(CH₂)₂-로 표시되는 기는 나타내지 않음), 또는

(2) n이 0 또는 1을 나타내고,

R¹¹은 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내며,

R⁵가

C3∼C10의 알킬기,

C3∼C10의 알케닐기,

C2∼C10의 알콕시기,

C2∼C10의 알킬티오기,

C3∼C7의 시클로알킬기,

페닐기,

페녹시기,

F-(CH₂)_m기(기 중, m은 5∼7의 정수를 나타냄),

F₃C-(CH₂)₂-기,

(염소 원자 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C2∼C10 알킬)-CH₂-기, (C1∼C4 알콕시기, C3∼C7의 시클로알킬기, 페닐기 또는 페녹시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있는 C1∼C5의 알킬)-CH₂-기를 나타내거나, 또는,

R⁵는 R¹¹과 하나가 되어 C3∼C10의 알킬리덴기를 나타낸다.

또한, 본 발명에 이용되는 혈전 용해제로서는, 예를 들어, 조직성 플라스미노겐 활성화 인자, 우로빌리노겐 등을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 성상세포 기능 개선제 중, 보다 바람직한 형태는 (R)-2-프로필옥탄산, 그 비독성염이다. 그러나, 본 발명에 있어서의 대표적인 화합물인 (R)-2-프로필옥탄산뿐만 아니라, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 성상세포의 기능 개선 작용을 갖기 때문에 뇌허혈 질환에 효과적이라는 것은 충분히 예측된다.

본 발명에 이용되는 혈전 용해제로서는, 예를 들어, 조직성 플라스미노겐 활성화 인자(t-PA), 우로빌리노겐 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 형태는 조직성 플라스미노겐 활성화 인자이다.

본 발명의 대상이 되는 질환은 뇌허혈 질환이다. 이 중에는 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 백질 이상증 등이 포함되고, 후술하는 실험에서 보다 효과적이라고 예측되는 질환은 뇌경색이다.

본 발명은 성상세포 기능 개선제와 혈전 용해제를 동시에 투여함으로써 이루어지는 뇌허혈 질환 치료 방법, 및 성상세포 기능 개선제를 혈전 용해제의 투여후에 투여함으로써 이루어지는 뇌허혈 질환 치료 방법도 포함한다. 후에 표시되는 실험에서도 명백히 확인되는 바와 같이, 성상세포 기능 개선제는 허혈후 상당한 시간이 지나더라도 작용은 유효하고, 또한, 혈전 용해제의 혈전 용해 작용을 억제하지 않기 때문에, 반드시 동시에 투여할 필요는 없다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나, 또는 특허 공개 평7-316092호(미국 특허 제6201021호), WO 00/48982호의 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 이용되는 혈전 용해제는 공지되어 있으며, 예를 들어, t-PA, 우로 빌리노겐은 시판되어 있다.

본 발명에 이용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 나트륨염이다.

본 발명에 이용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 초산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환된다.

[본 발명의 약제의 약리 활성]

성상세포 기능 개선제 및 혈전 용해제로 이루어지는 본 발명의 약제는 후술하는 뇌허혈 모델 실험에서도 명백히 확인할 수 있는 바와 같이 신경증상의 개선 효과를 나타내며, 그로 인해 뇌허혈 질환에 유효하다고 생각된다.

[독성]

본 발명에서 언급하는 성상세포 기능 개선제의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것으로 확인되었다. 예를 들어, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, (R)-2-프로필옥탄산은 개를 이용한 단회 정맥내 투여에서는 100 mg/kg에서 사망예가 보이지 않았다.

t-PA는 원래 생체내 물질이며, 과잉으로 투여하지 않으면 문제는 없다.

[의약품에의 적용]

성상세포 기능 개선제 및 혈전 용해제로 이루어지는 본 발명의 약제는 뇌허혈 질환 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명의 약제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 1인당 1회에 있어서 1 mg 내지 1000 mg의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당 1회에 있어서 0.1 mg 내지 100 mg의 범위에서, 하루 한 번 내지 수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1 시간 내지 24 시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이 투여량은 여러 가지의 조건에 의해서 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.

본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제, 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 또한, 구강내에 삽입 부착시키는 함수제, 설하제 등도 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이나, 또는 부형제(락토즈, 만니톨, 글루코즈, 미결정셀룰로즈, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등)등과 혼합되어, 통상법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘리시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예를 들어 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예를 들어 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해서 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

실시예 1: 트롬빈 유발성 국소 뇌허혈 모델에 있어서의 본 발명의 효과

[실험]

1) 허혈 모델의 제작

Wister계 웅성 래트(8주령)를 1군 20마리로 이용했다. 래트를 할로탄 마취하, 절개하여, 경동맥을 박리했다. 트롬빈(10 IU)이 들어간 폴리에틸렌 튜브를 경동맥으로부터 주입하고, 10 ㎕의 혈액을 흡입하여, 10분간 저류했다. 튜브 내의 혈전을 트롬빈과 같이 경동맥에 주입했다(J. Cereb. Blood F1ow Metab. 17 , 123(1997)).

신경증상은 Brain Res. 452 , 323(1988) 기재한 방법에 따라 스코어 평가하였다. 스코어 평가는 트롬빈 주입 6 시간 후, 24 시간 후, 48 시간 후 및 72 시간 후에 행하여, 누적했다. 생존 기간에 관해서는 트롬빈 주입 후로부터 72 시간 후까지 1 시간마다 사망의 유무를 확인하여 측정했다.

2) 약제의 투여

t-PA(액티바신(Activacin), 10만 IU, 교와 발효 공업(주) 제조)는 트롬빈 주입 40분 후로부터, 마취하에서 33 ㎕/분으로 15분간 지속 주입했다. (R)-2-프로필옥탄산(이후, 화합물 A라 약칭함)은 트롬빈 주입 6 시간 후, 24 시간 후, 48 시간 후의 총 3회, 10 mg/㎖/kg의 양을 꼬리정맥으로부터 투여했다. 단제 투여군, 대조군에는 각각 생리식염수를 마찬가지로 투여했다. *는 대조군에 대하여 유의차가 있는 것을 나타낸다.(Log-rank test).

[결과(생존율)]

트롬빈 유발성 국소 뇌허혈 모델에 있어서의 트롬빈 주입 72 시간 후의 생존율을 표 1에 나타낸다.

군	생존 개체수	72시간후의 생존율
대조군(생리식염수)	6	30.0%
t-PA 투여군	7	35.0%
화합물 A 투여군	12	60.0%*
t-PA 및 화합물 A 투여군	14	70.0%*

*p<0.05

[고찰(생존율)]

표 1에 나타낸 바와 같이 t-PA, 화합물 A(성상세포 기능 개선제)를 각각 단제 투여한 경우와 비교하여, 두 약제를 모두 투여한 경우는 생존율이 높아져 있는 것을 확인할 수 있다. 특히, t-PA 단제와 비교하면 생존 개체수가 2배인 것을 알 수 있다.

[결과(신경증상 스코어)]

72 시간 생존한 래트 대조군, t-PA 투여군, 화합물 A(성상세포 기능 개선제), t-PA 투여군 및 화합물 A 병용군의 신경증상 스코어를 표 2에 나타낸다. 표 중의 수치는 평균±표준 오차를 나타낸다(Wilcoxon rank sum test). *는 t-PA 투여군에 대하여 유의차가 있는 것을 나타내고, §는 대조군에 대하여 유의차가 있는 것을 나타낸다.

군	0∼6 시간	0∼24 시간	0∼48 시간	0∼72 시간
대조군(생리식염수)	3.3±0.2	3.5±0.2	3.7±0.2	3.5±0.3
t-PA 투여군	3.4±0.2	3.4±0.2	3.1±0.3	3.0±0.3
화합물 A 투여군	3.4±0.1	3.3±0.1	3.3±0.1	3.2±0.2
t-PA 및 화합물 A 투여군	3.5±0.1	2.6±0.2*§	2.4±0.3*§	2.1±0.3**§

*p<0.05, **p<0.01, §p<0.05

[고찰(신경증상 스코어)]

트롬빈 주입 6 시간 후까지는 4군 사이에 차이가 없지만, 24 시간 후 이후에 관해서는 병용군은 다른 군과 비교하여 전부 유의차를 확인할 수 있다. 단독 투여군은 모든 시간에 있어서 대조군과 차가 없고, 단독 투여에서는 신경증상은 개선되지 않는다. 이들의 결과로부터 본 발명의 병용 투여 약제는 신경증상에 대하여 상승 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims

(R)-2-프로필옥탄산, 그 비독성염, 또는 그 수화물 및 조직성 플라스미노겐 활성화 인자를 유효 성분으로서 함유하는, 뇌허혈 질환에 있어서 신경증상의 개선제.