JPS5847182B2 - 血液輸送管または血液容器 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血液凝固性高分子材料、ことに血液輸送管ま
たは血液容器に関するものである。

本発明は血液凝固防止剤（抗凝血剤）をとくに使用しな
くても凝血を防止ないし著しく遅延させる新規な医療器
具用材料を用いた血液輸送管または血液容器を提供する
ことを目的とする。

近年、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管など
の人工臓器や注射器、血液バッグ、心臓カテーテルなど
の医療器具に多くの高分子材料が使用されるようになっ
たが、その大きな問題の一つは、これが生体に対して種
々の好ましくない異物反応を起すことであり、血液と接
触する場合においては血液凝固をもたらし、いろいろの
障害を起すことが多く、実用化の際に大きな問題となっ
ている。

従来、抗血液凝固性材料を得るには、ヘパリンを高分子
材料に、単独ブレンド法、イオン結合法、共有結合法な
どにより付着させる手段がある。

ヘパリンは特異的な抗凝血性を有する高度に硫酸化され
たムコポリサッカライドであるが、上述のようなヘパリ
ン付着の手段が煩雑であり、またヘパリンの流出もあっ
て必ずしも長期にわたる実用性は得られていない。

他方、ヘパリンなどの抗凝血剤を用いないで抗血液凝固
性材料を得る手段もいくつか提案されている。

これらは合成高分子に親水性を付与したり、表面電荷を
負にしたり、偽内膜を形成したりする手段があるが、良
好な成績が得られていない。

本発明者らは、高分子材料を多数検討し、以下の如きポ
リエステル・ポリエーテルブロック共重合体が極めてす
ぐれた抗血液凝固性を有し、かつ溶出物も少いことを見
いだした。

すなわち、本発明は （１）少くとも１種の低分子量ジカルボン酸またはその
エステル形成性誘導体 （２）１種の低分子量グリコールまたはそのエステル形
成性誘導体 （３）数平均分子量が８００〜６０００で炭素対酸素比
が２，５〜４．３のポリ（アルキレンオキシド）グリコ
ールまたはそのエステル形成性誘導体の少くとも１種 の三者を反応させて、全ポリエステル共重合体中のポリ
（アルキレンオキシド）グリコールの重量％が５〜８５
重量％であるポリエステル・ポリエーテルブロック共重
合体からなる血液輸送管または血液容器である。

近年゛、ポリエーテルとして炭素対酸素比が２、すなわ
ちポリエチレンオキシドグリコールを用いたポリエステ
ル・ポリエーテルブロック共重合体が抗桶液凝固性高分
子材料として提案されているが、このポリエステル・ポ
リエーテルブロック共重合体は抗血液凝固性の点では本
発明と同程度であるが、吸水性が強いために水を吸って
寸法変化が起こり、接合部でうまく接合しないという欠
陥があり、また水蒸気消毒した場合に加水分解を起こし
やすい欠点がある。

本発明のポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体
の血液輸送管または血液容器は、上記のような欠点がな
く、溶出物も少く、医療器具としての安全性が大きい利
点がある。

以下、さらに詳細に当該ポリマーにつき説明する。

本発明に使用される低分子量ジカルボン酸のうち、芳香
族ジカルボン酸としてはテレフタル酸、イソフタル酸、
フタル酸、ビ安息香酸、たとえばビス（ｐ−カルボキシ
フェノキシ）メタンのような二つのベンゼン核を有する
置換したジカルボキシ化合物、ｐ−オキシ（ｐ−カルボ
キシフェニル）安息香酸、１．５−ナフタレンジカルボ
ン酸、２．７−ナフタレンジカルボン酸、フェナントレ
ンジカルボン酸、アントラセンジカルボン酸、４．４’
−スルホニルジ安息香酸およびこれらのＣ１〜Ｃ１□ア
ルキル環置換誘導体、たとえばハロ・アルコキシまたは
アリール誘導体がある。

たとえばｐ（ｐ−ヒドロキシエトキシ）安息香酸のよう
なヒドロキシ酸も芳香族ジカルボン酸が存在する限り使
用することができる。

本発明に使用することができる代表的な脂肪族および脂
環族の酸は、セパチン酸、アジピン酸、ドデカンジカル
ボン酸、グルタル酸、コハク酸、蓚酸、アゼライン酸、
ジエチルマロン酸、アリルマロン酸、■、３−シクロヘ
キサンジカルボン酸、■、４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸、シクロペンクンジカルボン酸、デカヒドロ−１，
５−ナフタレンジカルボン酸、４、４’−ビシクロへキ
シルジカルボン酸、デカヒドロ−２，６ナフタレンジカ
ルボン酸、４，４′−メチレンビス（シクロヘキサンジ
カルボン酸）、３．４−フランジカルボン酸および１．
１−シクロブタンジカルボン酸である。

これらのジカルボン酸のうち芳香族ジカルボン酸が本発
明のポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体の調
製に好適であり、なかんずく８〜１６の炭素原子を有す
るもの、特にフェニレンジカルボン酸、すなわちテレフ
タル酸およびイソフタル酸ならびにそれらの低級アルキ
ル誘導体類が好適である。

本発明に使用することができる低分子量グリコールには
、脂肪族、脂環族および芳香族ジヒドロキシ化合物が含
まれる。

たとえばエチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、２．２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメ
チレンおよびデカメチレングリコール類、ジヒドロキシ
シクロヘキサン、シクロヘキサンジメタツール、レゾル
シン、ヒドロキノン、１，５−ジヒドロキシナフタレン
のような２〜１５炭素原子を有するジオールである。

本発明ではこれらの低分子量グリコールを１種用いる。

好適なるものは２〜８個の炭素原子を有する脂肪族ジオ
ールであり、特にエチレングリコール、テトラメチレン
グリコールのような直鎖状脂肪族グリコールが好ましい
。

使用することができるビスフェノール類の中には、ビス
（ｐ−ヒドロキシ）ジフェニル、ビス（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）メタンおよびビス（ｐ−ヒドロキシフェニル
）フロパンが含まれる。

本発明に使用される低分子量ジカルボン酸の１種は全低
分子量ジカルボン酸の少くとも５０モル％を占めること
が好ましい。

これ以下になると機械的性質、融点の低下が著しく、有
用な材料が得られない。

本発明に使用することができるポリ（アルキレンオキサ
イド）グリコールは約２６５〜４．３の炭素対酸素比を
有する。

代表的なポリ（アルキレンオキシド）グリコールは、ポ
リ（１，２−または１゜３−プロピレンオキシド）グリ
コール、ポリ（テトラメチレンオキシド）グリコール、
エチレンオキシドと１，２−プロピレンオキシドのラン
ダムまたはブロック共重合体、エチレンオキシドと１゜
２−プロピレンオキシドのランダムまたはブロック共重
合体およびテトラヒドロフランと比較的少量のたとえば
３−メチルテトラヒドロフランのような第２のモノマー
とのランダムまたはブロック共重合体である。

これらのポリ（アルキレンオキサイド）グリコールの数
平均分子量は８００〜６０００で１、好ましくは８００
〜３０００である。

またポリエステル・ポリエーブルブロックポリマー中に
占めるポリエーテルの含有量は５〜８５重量％で、好ま
しくは２０〜７５重量％である。

本発明において、ポリエステル・ポリエーテルブロック
共重合体の製造はなんら特別の方法を採用する必要はな
く、通常おこなわれている方法を広く採用することがで
きる。

通常、エステル化もしくはエステル交換反応を経由して
後重縮合を行う。

その際任意のエステル化、エステル交換、重縮合触媒を
使用することができる。

エステル化触媒としてはアルカリ金属化合物、アルカリ
土類金属化合物、チタン化合物など、エステル交換触媒
としては、コバルト、マンガン、鉛、チタンなどの金属
単体、上記した金属ならびにアルカリ金属、アルカリ土
類金属の水素化物、炭酸塩、硼酸塩、ハロゲン化物、酸
化物、アルコラード、脂肪族もしくは芳香族の酸塩、有
機錯化合物などを用いることができる。

また重合触媒としてはアンチモン、ゲルマニウム、鉛、
チタンなどの化合物を用いることができる。

しかし、衛生上の見地から、チタン系、ゲルマニウム系
、アルカリ土類金属系の触媒を用いることが好ましい。

また本発明の、ポリエステル・ポリエーテルブロック共
重合体の製造に際し、必要であればそれぞれの目的に応
じて酸化防止剤、着色防止剤、架橋剤、増速剤、補強材
滑剤、充填剤、可塑剤など重合時にあるいは加工成形時
に添加してもよい。

以上述べたポリエステル・ポリエーテルブロック共重合
体は溶融ないし溶液成形法によって種々の形の血液輸送
管または血液容器に成形される。

本発明のポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体
はすぐれた血液凝固防止性を示し、これを用いた血液輸
送管または血液容器、たとえば、人工腎臓、補助循環装
置、人工血管、血液バッグ、カニユーレ、シャント、血
液回路、などは従来のプラスチック材料によるそれらと
比較して成形が容易であるという利点も含めて極めて有
用である。

以下実施例および参考例により本発明の効果をより具体
的に説明する。

なお、実施例において、部とあるのは重量部を意味し、
還元比粘度はフェノール／テトラクロロエタン（６部４
重量比）混合溶媒を用いてポリマー濃度Ｃ＝ ０．２
ｇ／ｌ ０部０ｍｌで３０℃で測定した値である。

融点は加熱板付顕微鏡にて測定を行った。

また、抗血液凝固性の評価は合弁らの開発した動力学的
方法（ザ・ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテ
リアル・リサーチ第６巻、１６５頁（１９７２年））を
参考にして行った。

溶出物については日本薬局法輸液用プラスチック容器試
験法に定める溶出物試験に基づいて溶出試験液を調製し
、０．０１Ｎ過マンガン酸カリウム消費量から過マンガ
ン酸カリウム還元性物質を紫外線吸収スペクトルにより
２２０ｍμの吸光度測定を行うことによって求めた。

参考例 １ ジメチルテレフタレート８３部、テトラメチレングリコ
ール１１０部、平均分子量２０００のポリ（テトラメチ
レンオキシド）グリコール２１５部、酸化防止剤０．６
部と触媒としてテトラ−ｎ”−プチルチタネー）０．０
３部をオートクレーブに入れ、攪拌下に加熱し、１４０
℃から２３０℃まで内温を６０分で昇温した。

この間、１ステル交換によりメタノールが留出した。

さらに２５０℃に温度を上げつつ圧力を徐々に減圧にし
、４５分間で０．１７１１７ｎＨｇ以下にして１２０分
間で重縮合を終り、窒素加圧下で得られた共重合体を水
中に押出し、白色のポリマーを得た。

この共重合体のフェノール／テトラクロロエタン（６０
／４０重量比）混合溶媒３０℃にて測定した。

還元比粘度は２．５０゜融点は１８０℃であった。

なお、ブロック共重合体中に占めるポリ（テトラメチレ
ンオキシド）取分の割合は７１重量％である。

このようにして得られたブロック共重合体から溶媒キャ
スト法によって得た５０μ厚のフィルムを切って水に浸
し、時々水をかえて１日以上浸漬したのち以下のテスト
を行った。

すり合せ栓付の時計器の表面に試料フィルムを付着させ
、犬より採取したＡＣＤ血液０．２５ Ｃｅをこれに置
き、０．１Ｍ塩化カルシウム水溶液０．０２５ｃｃを添
加して凝血反応を開始させ、３７℃で１２分後水を添加
して凝血反応をストップし、生じた血餅をホルマリンに
て固定後、ｐ紙にて水分を除去した後化学天秤にて重量
測定した。

同様の操作をガラス製時計皿のみで行い、生じた血餅量
をｉｏｏとし、これに対する相対重量でもって評価した
。

表１に本ブロック共重合体、医用シリコン、ガラスにつ
いて測定した結果を示す。

本実施例のブロック共重合体の抗凝血性がすぐれている
ことがわかる。

米 本実施例のポリマーの溶出物テストを行ったところ
、過マンガン酸カリウム消費量は０．４ ｍｌ、紫外線
吸収スペクトルによる２２０ｍμの吸光度は０．１で溶
出物は少かった。

また、ポリテトラメチレンテレフタレートセグメントと
ポリエチレンオキシドグリコールセグメントとのブロッ
ク共重合体（ポリエチレンオキシドグリコールの割合７
０重量％）のフィルムにつき前述と同様な方法で抗血液
凝固性を測定した結果フ は、生成血餅量４０ｍｇ、
凝血率６１％であって、本実施例の共重合体と大差はな
かったが、水蒸気消毒後の溶出物が多く（過マンガン酸
カリ消費量Ｏ１８筬の、かつ水分の調節を行わないと血
液中の水分を吸収するという欠点があった。

マ 参考例 ２ 実施例１と同様の方法により合成した表２に示した各ブ
ロック共重合体につき、実施例１と同じ抗血液凝固性テ
ストおよび溶出物試験結果を行った結果は表２のとおり
である。

参考例 ３ バードセグメントがポリテトラメチレンテレフタレート
であり、ソフトセグメントが表３に示した各ポリ（アル
キレンオキシド）グリコールであるブロック共重合体に
つき、実施例１と同じ抗血液凝固性テストおよび溶出物
試験結果を行った結果は表３のとおりである。

表３から明らかなように本発明のブロック共重合体は、
医用シリコン、ガラスよりも抗血液凝固性にすぐれてい
る。

また、ソフトセグメントにポリエチレンオキシドグリコ
ールを使用したブロック共重合体（５０重量％）は凝血
率６６％であるが、水蒸気消毒による加水分解が大きく
、また接着性も劣り、用途が限定される。

参考例 ４ 実施例１と同様の方法によりソフトセグメントがポリ（
テトラメチレンオキシド）グリコールであり、ハードセ
グメントがテレフタル酸、エチレングリコールおよびテ
トラメチレングリコールからなるポリエステル（低分子
量グリコール中、エチレングリコール２４モル％、テト
ラメチレングリコール７６モル％）からなるブロック・
共重合体を得た。

ポリ（テトラメチレンオキシド）グリコールの平均分子
量は１０００であり、ブロック共重合体に対して２５重
量％である。

このブロック共重合体の抗血液凝固性テストおよび溶出
物試験を行ったところ、凝血率は８１％、’ＫＭＬｎ
０４消費量０．６、紫外線吸収スペクトル２２０扉μ吸
光度０．１５であったが、ポリマーが著しく褐色に着色
し、商品価値の劣るものであった。

実施例 １ 参考例１で得たポリエステル・ポリエーテルブロック共
重合体のチップを２３０℃で溶融、押出し、人工腎臓用
などの血液回路用チューブ（内径５ ｍｒｎ、厚さ１．
５ｍｍ）を製造した。

チューブの成形は容易で、得られたチューブは一３０℃
〜２００℃の広範囲にわたって性能低下がなく、また他
の接着操作も容易である。

人工腎臓の血液回路に使用した結果は、血液の凝固、濃
度変化等で障害を起こすことはなく、長時間円滑に使用
することができた。

実施例 ２ 参考例２の実験克５のポリエステル・ポリエーテルブロ
ック共重合体からなる厚さ１間のフィルムをポリ塩化ビ
ニル製の血液バッグの内面にう゛ミネートして使用した
。

２０日間冷蔵庫で保存後も血液に特別の支障は認められ
ず、輸血用として充分に使用できるものであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少くとも１種の低分子量ジカルボン酸またはそのエ
   ステル形成性誘導体。 ２１種の低分子量グリコールまたはそのニステルル形成
   性誘導体。 ３ 数平均分子量が８００〜６０００で、炭素対酸素比
   が２．５〜４．３のポリ（アルキレンオキシド）グリコ
   ールの少くとも１種 上記三者を反応させて得られるポリマー中のポリ（アル
   キレンオキシド）グリコールの含有量が５〜８５重量％
   であるポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体か
   らなる血液輸送管または血液容器。