JPS5950334B2 - 抗血液凝固性医療材料の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血液凝固性医療材料の製造方法に関する。

近年、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管など
の人工臓器や注射器、血液バック、心臓カテーテルなど
のディスポーザブル医療器具に多くの高分子材料が使用
されるようになったが、その大きな問題点の１つは、こ
れが生体に対して種々の好ましくない異物反応を起すこ
とであり、血液と接触する場合においては、血液凝固を
もたらし、いろいろの障害を起こすことが多く、実用化
の際に大きな問題となっている。

本発明の目的はこの血液凝固を防止ないし着るしく遅延
させる高分子材料を提供することである。

すなわち本発明は、 （１）下記（３）のジカルボン酸を除く芳香族、脂肪族
および脂環族ジカルボン酸からなる群から選ばれたジカ
ルボン酸残基の少なくとも１種 （２）下記（３）のグリコールを除く脂肪族、脂環族お
よび芳香族ジヒドロキシ化合物からなる群から選ばれた
炭素原子数２〜１５のジオール残基の少なくとも１種 （３）下記一般式（１）で示されるグリコールの残基も
しくは下記一般式（２）で示されるジカルボン酸の残基
の少なくとも１種 上記（１）、（２）および（３）から構成された第３級
アミノ基を有するポリエステルを成形し、該成形品を第
４級化した後、ヘパリンおよびその金属塩、ヘパリン誘
導体およびヘパリノイドからなる群から選ばれたヘパリ
ン類を反応させることを特徴とする抗血液凝固性医療材
料の製造法である。

６ （式（１）及び（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ
炭素原子数１〜１５のアルキレン基、Ｒ５、Ｒ６は水素
原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５
とＲ６は共通のポリメチレン基であって、窒素原子と共
に異節環を形成していてもよい。

またＲ３は炭素原子数１〜６のアルキル基または−Ｒ４
−Ｎぐ旧を示す。

）高分子材料を血液に接触せしめ医療用途に用いるには
、抗血液凝固性と共に高分子材料から溶出する可塑剤、
安定剤、重合触媒などの添加剤およびモノマー、オリゴ
マーなどが生体に対して有害作用を及ぼさないことが必
要である。

本発明で得られる高分子材料は可塑剤を使用する必要が
なく、また毒性のないものである。

本発明の材料は長期間に渡ってヘパリンが材料表面に固
定され、長期間安定した抗凝血性を持続する。

生体内部に高分子材料を移植した場合には一般に生体内
部の遊離基や酵素などの活性物質による酸化分解、代謝
等複雑な影響を受けるのであるが、本発明の材料はポリ
エステルをベースとしているので材料的性質、化学的安
定性にすぐれ、生体中での劣化や生体に対して悪影響を
及ぼす溶出物も少ない。

また本発明の材料は疎水性が高く、他の材料に比較して
抗凝血性においても優れるものである。

すでにヘパリンを固定した抗凝血性材料も提案されてい
るが、これらと比較して本発明の材料は生体内での安定
性に優れ、モノマーや可塑剤の溶出がないため生体への
悪影響が少なく、さらに機械的化学的性質に優れ、血液
に接触して使用する医療材料としてバランスのとれた優
れた性能を有するものである。

具体的には、これらの抗凝血性材料を例えば人工血管と
して用いる場合、血管型に成型後体内に挿入すると、疎
水性の低い材料であれば水を吸って寸法変化が起こり接
合部がうまく接合しないという欠陥がある。

これに対して本発明の材料は疎水性が高いために寸法変
化がない。

本発明におけるポリエステルは、ジカルボン酸とグリコ
ール、あるいはオキシカルボン酸を縮重合させたもので
あって、一般式（１）で示されるグリコールあるいは一
般式（２）で示されるジカルボン酸の１種以上をモノマ
ー成分の全部または一部として使用して得られるもので
ある。

第３級アミノ基はグ刃コールあるいはジカルボン酸のど
ちらの中に含まれていてもよいが、グリコールに含まれ
ているのが好ましい。

式（１）で示されるグリコールもしくは式（２）で示さ
れるジカルボン酸から由来する第３級アミン基を有する
構造単位は窒素を含有する他の構造単位に比べてヘパリ
ン化が容易であり、すぐれた抗凝血性を与える。

また一般的に塩基性窒素を有するポリエステルは熱安定
性が悪く、そのために高分子量のポリマーが得られない
のであるが、本発明のポリエステルは熱安定性が高く、
高分子量のポリマーが得られるので機械的強度（特に引
張強度、引裂強度、摩耗強度）を要求される医用材料と
して好適である。

本発明において使用される（３）式（１）で示されるグ
リコールとしては、２−メチル−２−Ｎ−Ｎ−ジメチル
アミンメチル−１・３−プロパンジオール、２−メチル
−２−Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノメチル−１・３−プロパ
ンジオール、２−エチル−２−Ｎ−Ｎ−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノメチルート３−プロパンジオール、２−メチル
−２−Ｎ−Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル−１・３−
プロパンジオール、２−メチル−２−Ｎ−Ｎ−ジメチル
アミンエチル−１・３−プロパンジオール、２−メチル
−２−ピペリジノメチル−１・３−プロパンジオール、
ビス（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１・３−
プロパンジオール、ビス（２−Ｎ−Ｎ−ジ−イソプロピ
ルアミノメチル）−１・３−プロパンジオール、３−メ
チル−３−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチル−１・５−ベ
ンタンジオール、３−メチル−３−Ｎ−Ｎ−ジエチルア
ミノメチル−１・５−ベンタンジオール、４−エチル−
４−Ｎ−Ｎ−ジ−イソプロピルアミノメチル−１・６−
ヘキサンジオールなどが挙げられる。

式（２）で示されるジカルボン酸としては４−メチル−
４−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチル−アゼライン酸、５
−メチル−５−Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノエチル−ウンテ
゛カンジオン酸、９−メチル−９−Ｎ−Ｎ−ジメチルア
ミノメチル−ノナデカンジオン酸などが挙げられる。

本発明において使用する（１）上記ジカルボン酸以外の
ジカルボン酸は芳香族、脂肪族および脂環族ジカルボン
酸からなる群から選ばれる。

芳香族ジカルボン酸としてはテレフタル酸、イソフタル
酸、フタル酸、ビ安息香酸、たとえばビス（ｐ −カル
ボキシフェノキシ）メタンのような２つのベンゼン核を
有する置換したジカルボキシ化合物、ｐ−オキシ（ｐ−
カルボキシフェニル）安息香酸、１・５−ナフタレンジ
カルボン酸、２・７−ナフタレンジカルボン酸、２・６
−ナフタレンジカルボン酸、フェナントレンジカルボン
酸、アントラセンジカルボン酸、４・４′−スルホニル
ジ安息香酸、およびこれらのＣ１〜Ｃ１゜のアルキル環
置換誘導体、たとえばハロ、アルコキシおよびアリール
誘導体を包含する。

本発明において使用することができる代表的な脂肪族お
よび脂環族の酸はセパチン酸、アジピン酸、トチ勿ンジ
カルボン酸、グルタル酸、コハク酸、蓚酸、アゼライン
酸、ジエチルマロン酸、アリルマロン酸、■・３−シク
ロヘキサンジカルボン酸、１・４−シクロヘキサンジカ
ルボン酸、シクロペンタンジカルボン酸、テ゛カヒドロ
−１・５−ナフタレンジカルボン酸、４・４′−ビシク
ロへキシルジカルボン酸、デカヒドロ−２・６−ナフタ
レンジカルボン酸、４・４′−メチレンビス（シクロヘ
キサンジカルボン酸）、３・４−フランジカルボン酸、
および１・１−シクロヘキサンジカルボン酸である。

これらのジカルボン酸のうち芳香族ジカルボン酸が本発
明のポリマーの調製に対して特に好適である。

芳香族ジカルボン酸の中でも炭素原子数８〜１６を有す
るもの、特にテレフタル酸、イソフタル酸、ナフタレン
ジカルボン酸ならびにそれらのジメチル誘導体類が好適
である。

本発明において使用する（２）上記グリコール以外のグ
リコール類とは、脂肪族、脂環族および芳香族ジヒドロ
キシ化合物からなる群から選ばれた炭素原子数２〜１５
のジオールである。

たとえばエチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、２・２−ジメチル１へりメチレン、ヘキサ
メチレンおよびデカメチレングリコール、ジヒドロキシ
シクロヘキサン、シクロヘキサンジメタツール、レゾル
シン、ヒドロキノン、１・５−ジヒドロキシナフタレン
などがある。

特に好適なるものは炭素原子数２〜８を有する脂肪族ジ
オールである。

使用することかで゛きるビスフェノール類の中には、ビ
ス（ｐ−ヒドロキシ）ジフェニル、ビス（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）メタンおよびビス（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）プロパンが含まれる。

本発明に際して使用される（１）ジカルボン酸および（
２）グリコールはそれぞれ少なくとも約５０％は同一で
あることが好ましい。

これ以下になると機械的性質、融点の低下が著るしく有
用な材料が得られない。

なお、前記した第３級アミン基を有するジカルボン酸の
低級アルキルエステル、酸ハロゲン化物も同様に用いる
ことができる。

さらに本発明においてこれら第３級アミン基のポリエス
テル中での存在割合は特に限定はないが、０．０１〜２
ミリモル／グラムが好適であり、０．１〜１ミリモル／
グラムが特に好適である。

本発明におけるこれら第３級アミノ基を有する共重合ポ
リエステル類の製造法は常法を採用しうるが、好ましく
は以下のとおりである。

まず（１）ジカルボン酸成分と（２）グリコール成分を
直接エステル化もしくはエステル交換させ、次に（３）
第３級アミン基を有するグリコールもしくはジカルボン
酸を加えて反応させ、次いで重縮合する方法、また（１
）ジカルボン酸成分と（２）グリコール成分を直接エス
テル化もしくはエステル交換反応を経て重縮合してポリ
エステルを製造し、別に（３）第３級アミノ基を有する
グリコール成分もしくは第３級アミノ基を有するジカル
ボン酸成分と（１幼ルボン酸成分もしくは（２）グリコ
ール成分とから第３級アミン基を有するポリエステルを
製造し、両者を溶融混合して共重合させる方法などを採
用することができる。

また本発明のポリエステルの製造に際しては通常のポリ
エステルについて従来公知の反応触媒を適宜使用できる
。

上述の方法で得られた第３級アミノ基を有する共重合ポ
リエステル類の４級化反応は、該ポリエステルの成型前
、成型後のいずれに行なってもよいが、抗血液凝固性を
付与する必要があるのは表面のみであるから、繊維状、
中空繊維状、フィルム状、シート状、管状、棒状、さら
にはこれらを再加工した織布、絹布、不織布などとして
、成型した後に、４級化を行なう。

４級化反応は該ポリエステル成形品を塩化エチル、塩化
ブチル、塩化アリル、塩化ベンジル、臭化メチル、臭化
ブチル、ヨウ化メチルなどのハロゲン化炭化水素に室温
ないし系の沸点で１〜数時間接触させることにより行な
われる。

ついでヘパリン類との反応は、たとえばヘパリンアルカ
リ塩の水溶液中に上述の４級塩化されたポリマー成形品
を浸漬することにより行われる。

該水溶液の濃度は通常１〜１０％であるが好ましくは２
〜５％である。

また反応は常温〜１００℃で１〜４８時間行なう。

なお本発明において使用しつるヘパリン類としては、ヘ
パリンおよびその金属塩、４−ヘパリンなどのヘパリン
誘導体、コンドロイチン硫酸（塩）、デキストラン硫酸
（塩）などのヘパリノイドである。

本発明方法によって得られる材料は、抗血液、凝固防止
性および溶出物の極めて少ない安全な医療用材料は各種
の医療用器具、機器類に広汎な用途を有する。

例えば、腎不全患者の血液中の老廃物である尿素、尿酸
、クレアチニンなどを浄化するための血液透析器の透析
膜としてシート、チューブ、中空糸などの形で使用した
り、またこれら老廃物を吸着する吸着剤などのコーチイ
ブ剤として使用し、いわゆるダイレクトへモパーフユー
ジョンに使用するなどして人工腎臓に用いられる。

また、人工肺用の膜材料として血液と酸素の隔壁や、人
工心肺としていわゆるシート肺のシート材料として用い
ることができる。

さらに心臓疾患に対する補助循環装置における大動脈バ
ルーンとしてその他人工血管、血液バッグ、カテーテル
、カニユーレ、シャント、血液回路、などおよそ血液と
接触する部分には全て使用可能であり、この材料からな
る医療器具を用いることによりヘパリンなど抗血液凝固
防止剤を全くもちいなくても、また用いたとしても微量
で血液凝固などのトラブルがない。

以下、実施例により、本発明の効果をより具体的に説明
する。

なお、実施例において部とあるのは重量部を意味し、還
元比粘度はフェノール／テトラクロロエタン（６部４重
量比）混合溶媒を用いてポリマー濃度Ｃ＝０．２ｇ ／
ｄｌで３０℃にて測定した。

融点は加熱板付顕微鏡にて結晶輝点が消失する温度を示
す。

また抗血液凝固性の評価は、今井らの開発した動力学的
方法（ザ・ジャーナル・オフ゛・バイオメチ゛イカル・
マテリアル・リサーチ第６巻、１６５頁（１９７２年）
）を参考にして行なった。

実施例 １ ２−メチル−２−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−
１・３−プロパンジオール１６２部、テレフタル酸１６
６部、および亜リン酸１．６６部をオートクレープに仕
込み、窒素気流下２１０〜２２０℃で９０分間、留出す
る水を除きながら反応させ、次いで０、３ｍｍＨｇに減
圧し、そのまま１２０分間重合して得られた下記くり返
し単位を有し、 〔η） ＝０．５０（クロロホルム中
３０℃にて測定：以下同様）、融点７５℃のポリマーを
ポリエステルＡとする。

このポリエステルＡ１部と通常の方法で製造したポリエ
チレンテレフタレート９部とを２７０℃で窒素気流下に
１０分間溶溶融金し共重合した。

このポリマーの融点は２５８℃、還元比粘度は０．６１
であった。

このようにして得られた第３級アミン基を有する共重合
ポリエステルを２０ｍｍφのエクストルーダーによりＴ
ダイスより成膜して厚み５０μの未延伸フィルムを得た
。

このフィルムを塩化ベンジルに浸漬し７０℃で２時間加
熱したのちとり出しベンゼンで洗浄後風乾し、次いで２
％ヘパリンナ１ヘリウム水溶液に７０℃で５時間浸漬し
た。

このフィルムを取り出し水洗した後、Ｉ・ルイジンブル
ー水溶液につけると赤紫色となったことから、ヘパリン
の存在していることが証明された。

また、この３ｃｍ平方に切ったフィルムをスリ合せ栓付
の時計器の表面に付着させ、犬より採血したＡＣＤ血０
、２５ｍ１をこれに置き、０．１Ｍ塩化カルシウム水溶
液０．０２５ｍ１を添加して凝血反応を開始させ、３７
℃で１２分間後接触後２水を添加して、凝血反応を停止
せしめ、生じた血餅をホルマリンにて固定後、Ｐ紙にて
水分を除去した後化学天秤にて重量測定する。

同様の装作をガラス製時計皿のみで行ない、生じた血餅
量を１００として、これに対する相対重量（凝血率）で
もって抗凝血性を評価した。

第１表に本発明のヘパリン化ポリマー、ポリエチレンテ
レフタレート、医用シリコン、ガラスについて測定した
結果を示す。

本実施例のヘパリン化ポリエステルの抗凝血性がすぐれ
ていることがわかる。

実施例 ２ ジメチルテレフタレート１２６部、エチレングリコール
１３６部に酢酸亜鉛０．６部、三酸化アンチモン０．６
部を加えて反応器に仕込み、２時間を要して１４０℃か
ら２１０℃まで昇温し、理論量のメタノールを留去した
。

次いで反応生成物をオートクレープに移し、セパチン酸
７１部、２−メチル−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチルプ
ロパンジオール１５部を加え、窒素ガス気流下に２１０
℃から２５０℃まで３０分を要して昇温しつつエステル
化反応を行ない、２５０℃に達した時点で減圧し３０分
間で０． ｌｍｍＨｇまで減圧し、そのまま３０分間重
縮合して第３級アミン基を有する共重合ポリエステルを
得た。

融点１５７℃、ηｓｐ／ ｃ ＝０．６５゜ 次にこのポリマーをテトラクロロエタンに溶かし、ドク
ターナイフを用いてガラス板上にて乾式製膜した。

このフィルムをエチルプロミドの５０％エタノール溶液
中につけて５０℃、１時間加熱して４級塩化した後２％
ヘパリンナトリウム水溶液に７０℃、５時間浸漬後水洗
し、ときどき水を置換しながら１ケ月間ビーカーに保存
したのち試料フィルムをトルイジンブルー水溶液にて染
色テストすると赤紫色となり安定にヘパリンの付着して
いることが確認できた。

また実施例１と同様にして抗血液凝固性を試験した結果
を第２表に示す。

この結果から本発明品の抗血液凝固性が極めてすぐれて
いることが判る。

実施例 ３ ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレート１４８．
２部、ビス（２−ヒドロキシエチル）イソフタレート４
３．８部および を実施例２と同様にして反応させ、ηｓｐ／ ｃ ＝１
．２５、融点１０６℃のポリマーを得た。

このようにして得られた第３級アミン基を有する共重合
ポリエステルを２０ｍｍφのエクストルーダーによりＴ
ダイスより成膜して厚み５０μの未延伸フィルムを得た
。

このフィルムを塩化ベンジルに浸漬し７０℃で２時間加
熱したのちとり出しベンゼンで洗浄後風乾し、次いで２
％ヘパリンナトリウム水溶液に７０℃で５時間浸漬した
。

このフィルムを取り出し水洗した後、トルイジンブルー
水溶液にて染色テストすると赤紫色となり、安定にヘパ
リンの付着していることが確認できた。

また実施例１と同様にして抗血液凝固性を試験したとこ
ろ凝血率は０％であった。

実施例 ４ ジメチルテレフタレート９６部、ジメチルイソフタレー
ト５０部、エチレングリコール１１５部、ビス（２−Ｎ
−Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１・３プロパンジオー
ル４．０部を実施例２と同様に反応させ、ηｓｐ／ ｃ
＝ １．２１、融点１５８℃のポリマーを得た。

このようにして得られた第３級アミン基を有する共重合
ポリエステルをテトラクロロエタンに溶かし、ドクター
ナイフを用いてガラス板上に乾式製膜した。

このフィルムをエチルプロミドの５０％エタノール溶液
中につけて５０℃、１時間加熱して４級塩化した後、２
％ヘパリンナトリウム水溶液に７０℃、５時間浸漬後水
洗し、ときどき水を置換しながら１ケ月間ビーカーに保
存したのち試料フィルムをトルイジンブルー水溶液にて
染色テストすると赤紫色となり安定にヘパリンの付着し
ていることが確認できた。

また実施例１と同様にして抗血液凝固性を試験したとこ
ろ凝血率は０％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ］（１）下記（３）のジカルボン酸を除く芳香族、脂肪
   族および脂環族ジカルボン酸からなる群から選ばれたジ
   カルボン酸の残基の少なくとも１種（２）下記（３）の
   グリコールを除く脂肪族、脂環族および芳香族ジヒドロ
   キシ化合物からなる群から選ばれた炭素原子数２〜１５
   のジオールの残基の少なくとも１種 （３）下記一般式（１）で示されるグリコールの残基も
   しくは下記一般式（２）で示されるジカルボン酸の残基
   の少なくとも１種 上記（１）、（２）および（３）から構成された第３級
   アミン基を有するポリエステルを成形し、該成形品を第
   ４級化した後、ヘパリンおよびその金属塩、ヘパリン誘
   導体およびヘパリノイドからなる群から選ばれたヘパリ
   ン類を反応させることを特徴とする抗血液凝固性医療材
   料の製造法。 （式（１）及び（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ
   炭素原子数１〜１５のアルキレン基、Ｒ５、Ｒ６は水素
   原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５
   とＲ６は共通のポリメチレン基であって、窒素原子と共
   に異部環を形成していてもよい。 またＲ３は炭素原子数１〜６のアルキル基または−Ｒ４
   −Ｎぐ臂Ｒを示す。 ）