JP4097762B2 - 抗血栓性医用材料 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリコシルエチルメタクリレートをグラフト化してなるポリウレタン、該ポリウレタンの製造方法およびそのポリウレタンの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】
近年、生体適合性材料の研究がされているが、血液適合性をほぼ完全に満足する重合体のデザインや設計が重要な課題となっている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２６巻１７１５−１７２０、１９９４年）。これらの研究の究極のゴールは、医用デバイスや生体内に埋め込む材料を使用する際に、各種の材料の表面に血栓を全く生じない材料の開発である。
従来から、各種の材料の中で、セグメント化ポリウレタンが血液に接するデバイスとして優れた機械的強度を有し、かつ相対的に優れた血液適合性を有するために、広く用いられている（Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９８６年，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ＣｒｉｔＲｅｖ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ、第５巻、４５−１０４頁、１９８９年）。市販されているポリウレタン（例えば、Ｂｉｏｍｅｒ、Ｄｅｌｌｅｔｈａｎｅ、Ｍｉｔｒａｔｈａｎｅなど）は、人工心臓、補助心臓デバイス、ペースメーカーの絶縁リード線、人工心臓の弁等に使用されている。しかしながら、ポリウレタンの医療用としての応用の成功の陰に隠れて、血栓を誘引する表面の欠陥はそのまま多く残っている。Ａｎｄｅｒｓｏｎらによれば、蛋白質の吸着、マクロファージによる生物学的品質の低下、過酸化物の生成により誘引されて、セグメント化ポリウレタンのクラッキングが生じることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２５巻１７７−１８３頁、１９９１年，同雑誌第２７巻、３７９−３８９頁、１９９３年）。
主としてポリエーテル鎖によるソフトセグメント化部分はマクロファージにより発生される酸化ラジカルにより品質の低下を生じる。そのため、長期間生体内で使用する場合には、セグメント化ポリウレタンの品質の劣化を抑制する必要がある。
今日では、セグメント化ポリウレタンの生物学的安定性や生体適合性等の改質には多くの方法がなされている。生体中で長期間留置する場合のポリウレタンの生体材料を開発するために、ポリエーテルジオールを用いることなしに、セグメント化ポリウレタンを製造することが望ましい。
Ｃｏｏｐｅｒらはポリブタジエン、水素化ポリブタジエンとポリジメチルシロキサンをソフト化セグメントとして含み、ポリエーテルを含まないセグメント化ポリウレタンを合成している（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２５巻、３４１−３５６頁、１９９１年）。
従来、芳香族炭化水素基を含有するジオールをソフトセグメントとして含むポリウレタンは、酸化分解に対して安定であると思われてきた（Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ａｐｐｌ、第９巻、３２１−３５４頁、１９９５年，同雑誌、第８巻、２１０−２３６頁、１９９５年，同雑誌、第１０巻、１７１−１８６頁、１９９５年，同雑誌、第７巻、１０８−１２９頁、１９９２年。）
ポリカーボネートのソフトセグメントはカーボネート結合が、生物学的に加水分解されないことが知られてきた。生体内と試験管内の両方の方法において、ポリカーボネートのソフトセグメントはポリエーテルのソフトセグメントより安定である。
本発明者らは、最近ポリブタジエンジオールのソフトセグメントとホスホリピッド基を有する新規ポリウレタンを合成した。重合体の骨格中に、ホスホリピッド基を有するポリウレタンがポリブタジエンのソフトセグメントによる機械的強度の向上と生体適合性を改善する知見を得た（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１７巻、２１７９−２１８９、１９９６年，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．第８巻、１４４１−１４５０頁、１９９６年，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｌｙｍ．Ｅｄｎ．第７巻、８９３−９０４頁、１９９６年，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．第６２巻、６８７−６９４頁、１９９６年，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．第９巻、１５７０−１５７７頁、１９９７年）。
【０００４】
他方、セグメント化ポリウレタンの生体適合性は各種の方法で行うことができる。例えば、アルキル基の共有結合によるアルブミンの選択的吸着の抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第９巻、３６−４６頁、１９８８年）、ポリエチレンオキシド基による蛋白質の吸着抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１１巻、２００−２０５頁、１９９０年）、ヘパリンによる樹脂表面の血栓活性化の抑制（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２２巻、９７７−９９２頁、１９８８年）、さらにセグメント化ポリウレタンに導入したスルホネート基による血小板の吸着抑制（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２２巻、９７７−９９２頁、１９８８年）や蛋白質の吸着抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１２巻３−１２頁、１９９０年，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２５巻、５６１−５７５頁、１９９１年）等が知られている。
また、２−ＨＥＭＡ−スチレンのブロック共重合体（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２４巻、１１５１−１１７１頁、１９９０年，Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｎｓ、第３５巻、３５７−３６１頁、１９８９年）や、ＭＰＣ−ＢＭＡの共重合体（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第３２巻、３９１−３９９頁、１９９６年）のような血液適合性を有する重合体でポリウレタンをコーテイングする方法は効果的な改質方法である。
また他の改質方法としてはポリウレタンを親水性樹脂とブレンドしてセグメント化ポリウレタンを改質する方法が挙げられる。
また、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎらによれば、ポリウレタンに４級アミノ基を有する重合体を混合して導入することによって、蛋白や細胞のセグメント化ポリウレタンに対する吸着を抑制することができたと報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２７巻、２５５−２６７頁、１９９３年，同雑誌、第２７巻、３６７−３７７頁、１９９３年）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記のセグメント化ポリウレタンの研究に基づき、さらに今回ソフトセグメントとしてグルコース基を有する新規ポリウレタンの合成と血液適合性について検討した。従来よりグルコース基は、生体内でグリコリピッド、グリコプロテインとして細胞表面に形成されることが知られている。例えば、成長、吸着、変態、受精、食細胞のエンドトーシスなどの各種の細胞現象にグルコース基が携わっていることが知られている。そこで、ポリウレタンの表面にグルコース基を導入することによって血液適合性が改善される仮説に基づいて、検討した。
これまでグリコシルエチルメタクリレートをグラフト化したポリウレタンは知られていない。
本発明の第１の目的は、上記問題点を解決するため、表面物性を変えることができる比較的高分子量で、かつ強固なフィルムなどの成形体を容易に成形することができる新規かつ有用なグリコシルエチルメタアクリレートをグラフト化してなるポリウレタンを提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記のグラフト化ポリウレタンの製造方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、前記のグラフト化ポリウレタンを用いた生体適合用材料としての用途を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果特定の分子中に少なくとも１つ以上の二重結合を有するポリウレタンにグルコシルエチルメタアクリレート単量体をグラフト重合させると生体適合性を有し、医用材料として有用であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は次の（１）〜（２）である。
（１）Ａ成分として、二重結合を有するポリウレタンに、Ｂ成分として、グリコシルエチルメクリレート単量体をグラフト重合してなるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料であって、前記Ａ成分の二重結合を有するポリウレタンがａ成分のポリブタジエンジオール、水素化ポリブタジエンジオール、ブタンジオールと、ｂ成分のメチレンジフェニルジイソシアナートからなる二重結合を有するポリウレタンであり、グラフト化ポリウレタンのグラフト化率が、ポリウレタンに対して５〜２５％であるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料。
【０００７】
（２）前記のＡ成分のポリウレタンが下記の一般式［Ｉ］
【化１１】
［式中、Ｒ1は、
【化１２】
（ただし、ｘは０．０７６、ｙは０．９２４のモル分率で、ｍは１８〜３０の数である。）基で表されるポリブタジエンジオール（数平均分子量１０００〜１６５０）由来の基であり、Ｒ2はメチレンジフェニルジイソシアナート由来のメチレンジフェニル基である。また、Ｒ3は、次式［III］
【化１３】
（ただし、ｘ'は０．０７９、ｙ'は０．９２１のモル分率で、ｎは３０〜４５の数である。）基で表される水素化ポリブタジエンジオール（数平均分子量が１７１０〜２５５０）由来の基である。また、Ｒ4はブタンジオール由来の−（ＣＨ2）4−基であり、ｈ、ｊおよびｐはそれぞれ繰り返し数でｈは１〜１００、ｊは１〜１００、ｐは１〜１００の数である。］で表される二重結合含有ポリウレタンであり、
Ｂ成分のグリコシルエチルメタクリレート単量体が下記式［IV］
【化１４】
で表される単量体を前記のポリウレタンの二重結合にグラフト化してなる前記のグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるポリウレタンは分子中に二重結合を有するもので、下記の一般式［Ｉ］
【化２１】
で表されるポリウレタンが挙げられる。
ここで式中、Ｒ1は
【化２２】
で表されるポリブタジエンジオール由来の基である。ポリブタジエンジオールとしては、数平均分子量が１０００〜１６５０である。例えば好ましくは、市販品のものが挙げられる。ここでｘは０．０７６、ｙは０．９２４のモル分率であり、数平均分子量１３７０のものが好ましく挙げられる。
また、Ｒ2はメチレンジフェニルジイソシアナート由来の基であり、例えば次式［VIII］
【化２３】
で表される。ジイソシアナート由来の基として例えば、４，４’−メチレンジフェニル基が挙げらる。ジイソシアナートとしては、例えばジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアナート（以下ＭＤＩと略す。）である。
なおまた、Ｒ3は水素化ポリブタジエンジオール由来の基であり、次式［III］
【化２４】
で表される。
ここでｘ'は０．０７９、ｙ'は０．９２１のモル分率で、水素化ポリブタジエンジオールとしての数平均分子量としては１７１０〜２５５０のものが挙げられる。市販品の数平均分子量２１００ものが好ましく挙げられる。
【００１１】
また、一般式［Ｉ］において、ｐは１〜１００の数を表し、ｈは１〜１００の数、ｊは１〜１００の数を表す。
また、一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンの重量平均分子量としては、１０００〜５０００，０００が挙げられる。好ましくは、５０００〜５００，０００、より好ましくは、１０，０００〜１００，０００が挙げられる。
【００１２】
グラフト化に用いるグリコシルエチルメクリレート単量体は一般式［IV］
【化２５】
で表される。
【００１３】
グリコシルエチルメタクリレート（以下、ＧＥＭＡと略す。）として、例えば、市販品としては、日本精化株式会社製、商品名 Sucraph ＧＥＭＡ（α−型：β−型＝２：１）が挙げられる。
【００１４】
一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ1基は、前記の一般式［Ｖ］で表される原料のポリブタジエンジオール（以下ＰＢＤと略す。）由来の基であり、また一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ3基は、一般式［VI］で表される原料の水素化ポリブタジエンジオール（以下ＨＰＢＤと略す。）由来の基である。
また、一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ4基は、ブタンジオール（以下ＢＤと略す。）由来の基で、−（ＣＨ2）4−基で表される。
【００１５】
一般式［Ｉ］で表わされるポリウレタンは、従来から知られている方法で容易に製造することができる。一般式［Ｉ］で表わされるポリウレタンの合成およびグラフト化の反応の概略を次式の反応式（Ａ）で示す。
【００１６】
【化２６】
なお、ポリウレタンオリゴマーとしては、次式［IX］で表される。
【化２７】
【００１７】
更に具体的には、メチレンジフェニルジイソシアネート（以下ＭＤＩと略す）と、前述の一般式［IV］で表わされる二重結合を含有するポリブタジエンジオール（ＰＢＤ）とさらに水素化ポリブタジエンジオール（ＨＰＢＤ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃと略す）／トルエンの混合溶媒やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略す）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの有機溶媒中６０〜１５０℃の温度で１０分〜３０時間反応させる。前記の反応に際して、反応液中に例えば、ブタンジオール等のジオール化合物を用いて分子量を大きくすることが好ましい。また反応物は、メタノール、エーテルなどの適当な溶媒中に注ぎ入れ、再沈殿させることによって、精製ポリウレタンを得ることができる。
【００１８】
一般式［IV］で表わされる二重結合を含有するＰＢＤのジオールと一般式［Ｖ］で表わされるＨＰＢＤジオールと一般式［Ｖ］で表わされるＭＤＩのジイソシアナートとを反応する際に、（ＰＢＤ＋ＨＰＢＤ）／ＭＤＩのモル比は、０．５／１〜１／０．５である。より好ましくは、その比が０．８／１〜１／０．８である。
ついで、生成したウレタンオリゴマーにＢＤのジオールを反応させて、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンを得ることができる。その際の反応温度、および反応時間は、通常のポリウレタンの反応条件でよく、反応温度、６０℃〜１５０℃、反応時間、１０分〜３０時間が好ましく挙げられる。
【００１９】
グラフト化ポリウレタンを得る方法は、前記の方法で得られた、二重結合を分子の主鎖中に有するポリウレタンとＧＥＭＡの単量体を適当な溶媒中で、アゾ系または過酸化物系のラジカル重合開始剤を用いてグラフト重合させることによって得ることができる。また反応物は、メタノール、エーテルなどの適当な溶媒中に注ぎ入れ、再沈殿させることによって、精製ポリウレタンを得ることができ、さらに、減圧乾燥などによって粉末状の生成物が得られる。
【００２０】
一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンに一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡをグラフト化する際に、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンと一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡの反応のモル比は、主鎖に導入した二重結合の含有量と、グラフト化で導入しようとする一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡに由来する基の含量に依存するので、特に限定されないが、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンの二重結合に対して、通常大過剰に用いるのが望ましい。一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンの二重結合の等量／一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡのモルの比が１／１０００〜１／２である。より好ましくは、その比が１／１００〜１／１０である。その比が、１／２を超える場合は、二重結合への導入がし難くなり、その比が１／１０００未満では、未反応物の含量が多くなり、精製し難くなるので好ましくない。
また、ポリウレタンに二重結合が残存するとポリウレタンの強度や耐久性等が劣るようになるので、できるだけ二重結合に反応させておくことが望ましい。
【００２１】
前記ラジカル重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されるものではないが、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過硫酸塩、過硫酸一亜硫酸水素塩などが挙げられる。
その使用量としては、特に限定されないが、通常二重結合量に対して、０．５倍〜１０００倍モル等量である
【００２２】
また、前記重合条件の反応温度、および反応時間は、通常のラジカル重合の反応条件でよく、反応温度は３０℃〜１３０℃、より好ましくは５０℃〜１００℃、反応時間は１０分〜７２時間、より好ましくは３０分〜１０時間が挙げられる。
この際、重合反応をより円滑に行なうために溶媒を用いてもよい。
該溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルムおよびこれらの混合物などを挙げることができる。好ましくは、ＤＭＡｃ−トルエンの混合溶媒が挙げられる。
精製については、特に限定されないが、溶媒による溶解−再沈澱の方法、カラムやアフィニテイーゲル等を用いる吸着方法や分離方法が挙げられる。好ましくは、溶媒による溶解−再沈澱の方法が挙げられる。
【００２３】
なお、グラフト化率の測定は元素分析の窒素含量から以下の式（１）に基づいて、算出した。
【数１】
ここで（Ｎ％）0および（Ｎ％）はそれぞれ原料ポリウレタンおよびグラフト化したポリウレタンの元素分析の窒素含量を表す。
【００２４】
以上のようにして得られる本発明のポリウレタンは、従来の天然リン脂質に比較して製膜性に優れており、例えば溶液キャスト法などの極めて簡単な方法により、容易にフィルムを成形することができる。しかも得られたフィルム、繊維などの成型品は天然のリン脂質から成形された成形品に較べはるかに強固なものとなる。また本発明のポリウレタンは、グリコース基を有しているため抗血栓性があり、このため人工臓器などの医用材料、バイオセンサー等のセンサー類など、幅広い分野への利用が可能である。
【００２５】
【発明の効果】
本発明のグラフト化ポリウレタンは、側鎖にグルコース基を含有する、生体適合性をもつポリウレタンである。本発明のポリウレタンは、原料の特定のジオール、イソシアナートの種類、組成を用いるので、膜の物性に優れ、強固なフィルムなどの成形体を容易に成形することができ、グラフト化されたグルコース基により効果的に生体適合性を発揮することができる。
本発明の製造方法は、ポリウレタンの分子中の二重結合にラジカル重合開始剤の存在下で単量体を反応させるので容易にグラフト化することができる。
本発明のグラフト化ポリウレタンは、側鎖にグルコース基由来の基を有するので極めて毒性が少なく安全な生体適合用材料として有用である。
【００２６】
【実施例】
次に本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。
＜分子量測定＞
各実施例で製造したポリウレタンの重量平均分子量は、ＤＭＡｃを展開溶媒としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法でカラムポリスチレンゲルによって標準ポリスチレンを基に測定した。
【００２７】
＜グラフト化率の測定方法＞
グラフト化率の測定は、前記のように通常の元素分析の方法によって測定した窒素含量から算出した。
【００２８】
＜ポリマー表面の元素分析＞
ポリマーフイルムの表面をＥＳＣＡで調べた。
機種；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＥＳＣＡ−７５０、
条件；スペクトロメーターはＭｇ Ｋα−ｒａｄｉａｔｉｏｎ、Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎの照射角度は６０度で、繰り返し数は炭素、酸素は１回、窒素は５回で、０〜１０００ｅＶの条件である。
【００２９】
＜ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析＞
機種；Ｊａｓｃｏ Ｍｉｃｒｏ ＦＴ／ＩＲ−２００、
条件：サンプル測定面積は２５μｍ2 、
【００３０】
＜製膜性の評価＞
製膜性の評価は次の基準で比較した。
なお、表中の記号は次の通りである。
◎：ガラスプレート上できれいな膜となり、充分な強度のフィルムとして得られる。
○：ガラスプレート上できれいな膜となり、フィルムとして得られる。
△：ガラスプレート上でなんとか膜となり、フィルム状のものとして得られる。
【００３１】
＜機械的強度の測定＞
ポリウレタン、ＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンのフイルムについて、機械的強度として動的粘弾性を測定した。
機種；レオバイブロン（Ｒｅｏｖｉｂｒｏｎ）ＤＤＶ−０１ＦＰ、
条件；窒素雰囲気下、サンプルサイズ；０．５ｍｍの厚さ、幅２ｍｍ、長さ３０ｍｍ、温度は−１５０まで冷却してから測定（１１Ｈｚ）。
【００３２】
＜接触角の測定＞
試料のポリウレタン、ＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンのフイルムを用いて、水の接触角を測定した。
機種；接触角測定装置；Ｋｙｏｗａ Ｉｎｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ．Ｍｏｄｅｌ ＣＡ−Ａ、
条件；水滴を接触させて３分後に測定、１２回の測定結果の平均値、
試料としては、前記のフィルムの空気面とガラス接触面の両方について測定を行った。
【００３３】
＜抗血栓性試験方法＞
各フイルムの膜上にウサギのＰＲＰ（血小板多血漿）を滴下し、３７℃で１時間放置後洗浄し、フィルム上に粘着、活性化した血小板数を電子顕微鏡下｛ＪＯＥＬ Ｓ−２５００（日立）｝で観察した。
【００３４】
比較例１；ポリウレタン（ＰＵ−０）の合成
ポリブタジエンジオール（ＰＢＤ、平均Ｍｗ＝１３７０）６．８ｇ（５ｍｍｏｌ）、水素化ポリブタジエンジオール（ＨＰＢＤ、平均Ｍｗ＝２１００）１０．５ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアナート（ＭＤＩ、分子量２５０．６）５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ジメチルアセトアミド（４／１、Ｖ／Ｖ）混合溶媒６０ｍｌに溶解させた後、１００〜１１０℃の反応温度で、１時間反応させた。ついで、これにブタンジオール（ＢＤ、Ｍｗ９０）０．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、１１０〜１２０℃の反応温度で、２時間反応させた。反応液を過剰のメタノールに投入して固形物を１７．９ｇ（収率８０％）のポリウレタンを得た。（ＰＵ−０とする。）
得られたポリウレタンは重量平均分子量７１０００であり、分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．９であった。
【００３５】
実施例１；［ＰＵ−１の合成］
前記の比較例１で得られたポリウレタンＰＵ−０を４ｇ、グリコシルエチルメタクリレート（日本精化（株）社製、商品名ＧＥＭＡ）０．５ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３０ｍｇを溶媒としてジオキサン３０ｍｌとともに重合管中に仕込み、脱気、封管後７０℃で１時間反応した。反応溶液をエタノール水の溶媒中に注ぎ再沈してグラフト化ポリウレタンを２．７ｇ得た。乾燥後の収率は６０％であった。グラフト化率は５．６％であった。
【００３６】
実施例２；［ＰＵ−２の合成］
前記の実施例１のＧＥＭＡ ０．５ｇの代わりに、１．５ｇを用いた以外は同様にして反応を行い、グラフト化ポリウレタンを３ｇ得た。乾燥後の収率は５５％であった。グラフト化率は１６．７％であった。このグラフト化ポリウレタンをＰＵ−２とする。
【００３７】
実施例３；［ＰＵ−３の合成］
前記実施例１のＧＥＭＡ ０．５ｇの代わりに、３．０ｇを用いた以外は同様にして反応を行い、グラフト化ポリウレタンを３．５ｇ得た。乾燥後の収率は５０％であった。グラフト化率は２３．４％であった。このグラフト化ポリウレタンをＰＵ−３とする。
【００３８】
【表１】
【００３９】
実施例１−２〜３−２；生体適合用性能測定用膜の作成
実施例１〜３で得られたポリウレタンＰＵ−１、ＰＵ−２、ＰＵ−３および合成１で得られたＰＵ−０（比較例１−２）の各ポリウレタンをジオキサンに溶解し、ガラス容器上にキャストして膜を作成した。
【００４０】
【表２】
【００４１】
実施例１−３〜３−３、比較例３；ポリウレタン膜の生体適合性性能測定
前記の実施例１−２〜３−２で得られたポリウレタンＰＵ−１（実施例１−２）、ＰＵ−２（実施例２−２）、ＰＵ−３（実施例３−２）および比較例１で得られたＰＵ−０（比較例１−２）の各ポリウレタンのフイルムを用いて前記の抗血栓性試験に基づいて生体適合性、接触角および機械的強度を調べた。結果を表４、５および図２に示した。
【００４２】
参考例１
前記で得られた各フイルムについて表面を前記のＥＳＣＡの方法で調べた。結果を表３および図４，５および６に示した。
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
以上の結果より、本発明のＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンはフィルム状となり、ある程度の強度を有し、かつ、表面は親水性を示し抗血栓性があることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はポリウレタン（比較例１）およびＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例３）のＩＲの分析の図である。
【図２】図２はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）の動的粘弾性を測定した図である。
【図３】図３はＡＴＲ−ＦＴＩＲによりＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例１−１〜３、ＰＵ−１〜３）の表面の赤外吸収を測定した図である。
【図４】図４はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の炭素の割合を示す図である。
【図５】図５はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の酸素の割合を示す図である。
【図６】図６はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の窒素の割合を示す図である。
【図７】図７はポリウレタンフイルムのＰＲＰを用いた抗血栓性試験の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（倍率３００および２０００）である。
ａ，ｂは比較例１のＰＵ−０、ｃ，ｄは実施例のＰＵ−１で、ａ，ｃは倍率３００で、ｂ，ｄは倍率２０００を示す。
【図８】図８はポリウレタンフイルムのＰＲＰを用いた抗血栓性試験の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（倍率３００および２０００）である。
ｅ，ｆはＰＵ−２、ｇ，ｈはＰＵ−３で、ｅ，ｇは倍率３００で、ｆ，ｈは倍率２０００を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリコシルエチルメタクリレートをグラフト化してなるポリウレタン、該ポリウレタンの製造方法およびそのポリウレタンの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】
近年、生体適合性材料の研究がされているが、血液適合性をほぼ完全に満足する重合体のデザインや設計が重要な課題となっている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２６巻１７１５−１７２０、１９９４年）。これらの研究の究極のゴールは、医用デバイスや生体内に埋め込む材料を使用する際に、各種の材料の表面に血栓を全く生じない材料の開発である。
従来から、各種の材料の中で、セグメント化ポリウレタンが血液に接するデバイスとして優れた機械的強度を有し、かつ相対的に優れた血液適合性を有するために、広く用いられている（Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９８６年，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ＣｒｉｔＲｅｖ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ、第５巻、４５−１０４頁、１９８９年）。市販されているポリウレタン（例えば、Ｂｉｏｍｅｒ、Ｄｅｌｌｅｔｈａｎｅ、Ｍｉｔｒａｔｈａｎｅなど）は、人工心臓、補助心臓デバイス、ペースメーカーの絶縁リード線、人工心臓の弁等に使用されている。しかしながら、ポリウレタンの医療用としての応用の成功の陰に隠れて、血栓を誘引する表面の欠陥はそのまま多く残っている。Ａｎｄｅｒｓｏｎらによれば、蛋白質の吸着、マクロファージによる生物学的品質の低下、過酸化物の生成により誘引されて、セグメント化ポリウレタンのクラッキングが生じることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２５巻１７７−１８３頁、１９９１年，同雑誌第２７巻、３７９−３８９頁、１９９３年）。
主としてポリエーテル鎖によるソフトセグメント化部分はマクロファージにより発生される酸化ラジカルにより品質の低下を生じる。そのため、長期間生体内で使用する場合には、セグメント化ポリウレタンの品質の劣化を抑制する必要がある。
今日では、セグメント化ポリウレタンの生物学的安定性や生体適合性等の改質には多くの方法がなされている。生体中で長期間留置する場合のポリウレタンの生体材料を開発するために、ポリエーテルジオールを用いることなしに、セグメント化ポリウレタンを製造することが望ましい。
Ｃｏｏｐｅｒらはポリブタジエン、水素化ポリブタジエンとポリジメチルシロキサンをソフト化セグメントとして含み、ポリエーテルを含まないセグメント化ポリウレタンを合成している（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２５巻、３４１−３５６頁、１９９１年）。
従来、芳香族炭化水素基を含有するジオールをソフトセグメントとして含むポリウレタンは、酸化分解に対して安定であると思われてきた（Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ａｐｐｌ、第９巻、３２１−３５４頁、１９９５年，同雑誌、第８巻、２１０−２３６頁、１９９５年，同雑誌、第１０巻、１７１−１８６頁、１９９５年，同雑誌、第７巻、１０８−１２９頁、１９９２年。）
ポリカーボネートのソフトセグメントはカーボネート結合が、生物学的に加水分解されないことが知られてきた。生体内と試験管内の両方の方法において、ポリカーボネートのソフトセグメントはポリエーテルのソフトセグメントより安定である。
本発明者らは、最近ポリブタジエンジオールのソフトセグメントとホスホリピッド基を有する新規ポリウレタンを合成した。重合体の骨格中に、ホスホリピッド基を有するポリウレタンがポリブタジエンのソフトセグメントによる機械的強度の向上と生体適合性を改善する知見を得た（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１７巻、２１７９−２１８９、１９９６年，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．第８巻、１４４１−１４５０頁、１９９６年，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｌｙｍ．Ｅｄｎ．第７巻、８９３−９０４頁、１９９６年，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．第６２巻、６８７−６９４頁、１９９６年，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．第９巻、１５７０−１５７７頁、１９９７年）。
【０００４】
他方、セグメント化ポリウレタンの生体適合性は各種の方法で行うことができる。例えば、アルキル基の共有結合によるアルブミンの選択的吸着の抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第９巻、３６−４６頁、１９８８年）、ポリエチレンオキシド基による蛋白質の吸着抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１１巻、２００−２０５頁、１９９０年）、ヘパリンによる樹脂表面の血栓活性化の抑制（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２２巻、９７７−９９２頁、１９８８年）、さらにセグメント化ポリウレタンに導入したスルホネート基による血小板の吸着抑制（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ、第２２巻、９７７−９９２頁、１９８８年）や蛋白質の吸着抑制（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１２巻３−１２頁、１９９０年，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２５巻、５６１−５７５頁、１９９１年）等が知られている。
また、２−ＨＥＭＡ−スチレンのブロック共重合体（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２４巻、１１５１−１１７１頁、１９９０年，Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｎｓ、第３５巻、３５７−３６１頁、１９８９年）や、ＭＰＣ−ＢＭＡの共重合体（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第３２巻、３９１−３９９頁、１９９６年）のような血液適合性を有する重合体でポリウレタンをコーテイングする方法は効果的な改質方法である。
また他の改質方法としてはポリウレタンを親水性樹脂とブレンドしてセグメント化ポリウレタンを改質する方法が挙げられる。
また、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎらによれば、ポリウレタンに４級アミノ基を有する重合体を混合して導入することによって、蛋白や細胞のセグメント化ポリウレタンに対する吸着を抑制することができたと報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．第２７巻、２５５−２６７頁、１９９３年，同雑誌、第２７巻、３６７−３７７頁、１９９３年）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記のセグメント化ポリウレタンの研究に基づき、さらに今回ソフトセグメントとしてグルコース基を有する新規ポリウレタンの合成と血液適合性について検討した。従来よりグルコース基は、生体内でグリコリピッド、グリコプロテインとして細胞表面に形成されることが知られている。例えば、成長、吸着、変態、受精、食細胞のエンドトーシスなどの各種の細胞現象にグルコース基が携わっていることが知られている。そこで、ポリウレタンの表面にグルコース基を導入することによって血液適合性が改善される仮説に基づいて、検討した。
これまでグリコシルエチルメタクリレートをグラフト化したポリウレタンは知られていない。
本発明の第１の目的は、上記問題点を解決するため、表面物性を変えることができる比較的高分子量で、かつ強固なフィルムなどの成形体を容易に成形することができる新規かつ有用なグリコシルエチルメタアクリレートをグラフト化してなるポリウレタンを提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記のグラフト化ポリウレタンの製造方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、前記のグラフト化ポリウレタンを用いた生体適合用材料としての用途を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果特定の分子中に少なくとも１つ以上の二重結合を有するポリウレタンにグルコシルエチルメタアクリレート単量体をグラフト重合させると生体適合性を有し、医用材料として有用であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は次の（１）〜（２）である。
（１）Ａ成分として、二重結合を有するポリウレタンに、Ｂ成分として、グリコシルエチルメクリレート単量体をグラフト重合してなるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料であって、前記Ａ成分の二重結合を有するポリウレタンがａ成分のポリブタジエンジオール、水素化ポリブタジエンジオール、ブタンジオールと、ｂ成分のメチレンジフェニルジイソシアナートからなる二重結合を有するポリウレタンであり、グラフト化ポリウレタンのグラフト化率が、ポリウレタンに対して５〜２５％であるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料。
【０００７】
（２）前記のＡ成分のポリウレタンが下記の一般式［Ｉ］
【化１１】
【化１２】
【化１３】
Ｂ成分のグリコシルエチルメタクリレート単量体が下記式［IV］
【化１４】
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるポリウレタンは分子中に二重結合を有するもので、下記の一般式［Ｉ］
【化２１】
ここで式中、Ｒ1は
【化２２】
また、Ｒ2はメチレンジフェニルジイソシアナート由来の基であり、例えば次式［VIII］
【化２３】
なおまた、Ｒ3は水素化ポリブタジエンジオール由来の基であり、次式［III］
【化２４】
ここでｘ'は０．０７９、ｙ'は０．９２１のモル分率で、水素化ポリブタジエンジオールとしての数平均分子量としては１７１０〜２５５０のものが挙げられる。市販品の数平均分子量２１００ものが好ましく挙げられる。
【００１１】
また、一般式［Ｉ］において、ｐは１〜１００の数を表し、ｈは１〜１００の数、ｊは１〜１００の数を表す。
また、一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンの重量平均分子量としては、１０００〜５０００，０００が挙げられる。好ましくは、５０００〜５００，０００、より好ましくは、１０，０００〜１００，０００が挙げられる。
【００１２】
グラフト化に用いるグリコシルエチルメクリレート単量体は一般式［IV］
【化２５】
【００１３】
グリコシルエチルメタクリレート（以下、ＧＥＭＡと略す。）として、例えば、市販品としては、日本精化株式会社製、商品名 Sucraph ＧＥＭＡ（α−型：β−型＝２：１）が挙げられる。
【００１４】
一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ1基は、前記の一般式［Ｖ］で表される原料のポリブタジエンジオール（以下ＰＢＤと略す。）由来の基であり、また一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ3基は、一般式［VI］で表される原料の水素化ポリブタジエンジオール（以下ＨＰＢＤと略す。）由来の基である。
また、一般式［Ｉ］で表されるポリウレタンにおけるＲ4基は、ブタンジオール（以下ＢＤと略す。）由来の基で、−（ＣＨ2）4−基で表される。
【００１５】
一般式［Ｉ］で表わされるポリウレタンは、従来から知られている方法で容易に製造することができる。一般式［Ｉ］で表わされるポリウレタンの合成およびグラフト化の反応の概略を次式の反応式（Ａ）で示す。
【００１６】
【化２６】
【化２７】
更に具体的には、メチレンジフェニルジイソシアネート（以下ＭＤＩと略す）と、前述の一般式［IV］で表わされる二重結合を含有するポリブタジエンジオール（ＰＢＤ）とさらに水素化ポリブタジエンジオール（ＨＰＢＤ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃと略す）／トルエンの混合溶媒やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略す）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの有機溶媒中６０〜１５０℃の温度で１０分〜３０時間反応させる。前記の反応に際して、反応液中に例えば、ブタンジオール等のジオール化合物を用いて分子量を大きくすることが好ましい。また反応物は、メタノール、エーテルなどの適当な溶媒中に注ぎ入れ、再沈殿させることによって、精製ポリウレタンを得ることができる。
【００１８】
一般式［IV］で表わされる二重結合を含有するＰＢＤのジオールと一般式［Ｖ］で表わされるＨＰＢＤジオールと一般式［Ｖ］で表わされるＭＤＩのジイソシアナートとを反応する際に、（ＰＢＤ＋ＨＰＢＤ）／ＭＤＩのモル比は、０．５／１〜１／０．５である。より好ましくは、その比が０．８／１〜１／０．８である。
ついで、生成したウレタンオリゴマーにＢＤのジオールを反応させて、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンを得ることができる。その際の反応温度、および反応時間は、通常のポリウレタンの反応条件でよく、反応温度、６０℃〜１５０℃、反応時間、１０分〜３０時間が好ましく挙げられる。
【００１９】
グラフト化ポリウレタンを得る方法は、前記の方法で得られた、二重結合を分子の主鎖中に有するポリウレタンとＧＥＭＡの単量体を適当な溶媒中で、アゾ系または過酸化物系のラジカル重合開始剤を用いてグラフト重合させることによって得ることができる。また反応物は、メタノール、エーテルなどの適当な溶媒中に注ぎ入れ、再沈殿させることによって、精製ポリウレタンを得ることができ、さらに、減圧乾燥などによって粉末状の生成物が得られる。
【００２０】
一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンに一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡをグラフト化する際に、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンと一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡの反応のモル比は、主鎖に導入した二重結合の含有量と、グラフト化で導入しようとする一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡに由来する基の含量に依存するので、特に限定されないが、一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンの二重結合に対して、通常大過剰に用いるのが望ましい。一般式［Ｉ］で表わされる二重結合を含有するポリウレタンの二重結合の等量／一般式［IV］で表わされるＧＥＭＡのモルの比が１／１０００〜１／２である。より好ましくは、その比が１／１００〜１／１０である。その比が、１／２を超える場合は、二重結合への導入がし難くなり、その比が１／１０００未満では、未反応物の含量が多くなり、精製し難くなるので好ましくない。
また、ポリウレタンに二重結合が残存するとポリウレタンの強度や耐久性等が劣るようになるので、できるだけ二重結合に反応させておくことが望ましい。
【００２１】
前記ラジカル重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されるものではないが、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過硫酸塩、過硫酸一亜硫酸水素塩などが挙げられる。
その使用量としては、特に限定されないが、通常二重結合量に対して、０．５倍〜１０００倍モル等量である
【００２２】
また、前記重合条件の反応温度、および反応時間は、通常のラジカル重合の反応条件でよく、反応温度は３０℃〜１３０℃、より好ましくは５０℃〜１００℃、反応時間は１０分〜７２時間、より好ましくは３０分〜１０時間が挙げられる。
この際、重合反応をより円滑に行なうために溶媒を用いてもよい。
該溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルムおよびこれらの混合物などを挙げることができる。好ましくは、ＤＭＡｃ−トルエンの混合溶媒が挙げられる。
精製については、特に限定されないが、溶媒による溶解−再沈澱の方法、カラムやアフィニテイーゲル等を用いる吸着方法や分離方法が挙げられる。好ましくは、溶媒による溶解−再沈澱の方法が挙げられる。
【００２３】
なお、グラフト化率の測定は元素分析の窒素含量から以下の式（１）に基づいて、算出した。
【数１】
【００２４】
以上のようにして得られる本発明のポリウレタンは、従来の天然リン脂質に比較して製膜性に優れており、例えば溶液キャスト法などの極めて簡単な方法により、容易にフィルムを成形することができる。しかも得られたフィルム、繊維などの成型品は天然のリン脂質から成形された成形品に較べはるかに強固なものとなる。また本発明のポリウレタンは、グリコース基を有しているため抗血栓性があり、このため人工臓器などの医用材料、バイオセンサー等のセンサー類など、幅広い分野への利用が可能である。
【００２５】
【発明の効果】
本発明のグラフト化ポリウレタンは、側鎖にグルコース基を含有する、生体適合性をもつポリウレタンである。本発明のポリウレタンは、原料の特定のジオール、イソシアナートの種類、組成を用いるので、膜の物性に優れ、強固なフィルムなどの成形体を容易に成形することができ、グラフト化されたグルコース基により効果的に生体適合性を発揮することができる。
本発明の製造方法は、ポリウレタンの分子中の二重結合にラジカル重合開始剤の存在下で単量体を反応させるので容易にグラフト化することができる。
本発明のグラフト化ポリウレタンは、側鎖にグルコース基由来の基を有するので極めて毒性が少なく安全な生体適合用材料として有用である。
【００２６】
【実施例】
次に本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。
＜分子量測定＞
各実施例で製造したポリウレタンの重量平均分子量は、ＤＭＡｃを展開溶媒としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法でカラムポリスチレンゲルによって標準ポリスチレンを基に測定した。
【００２７】
＜グラフト化率の測定方法＞
グラフト化率の測定は、前記のように通常の元素分析の方法によって測定した窒素含量から算出した。
【００２８】
＜ポリマー表面の元素分析＞
ポリマーフイルムの表面をＥＳＣＡで調べた。
機種；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＥＳＣＡ−７５０、
条件；スペクトロメーターはＭｇ Ｋα−ｒａｄｉａｔｉｏｎ、Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎの照射角度は６０度で、繰り返し数は炭素、酸素は１回、窒素は５回で、０〜１０００ｅＶの条件である。
【００２９】
＜ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析＞
機種；Ｊａｓｃｏ Ｍｉｃｒｏ ＦＴ／ＩＲ−２００、
条件：サンプル測定面積は２５μｍ2 、
【００３０】
＜製膜性の評価＞
製膜性の評価は次の基準で比較した。
なお、表中の記号は次の通りである。
◎：ガラスプレート上できれいな膜となり、充分な強度のフィルムとして得られる。
○：ガラスプレート上できれいな膜となり、フィルムとして得られる。
△：ガラスプレート上でなんとか膜となり、フィルム状のものとして得られる。
【００３１】
＜機械的強度の測定＞
ポリウレタン、ＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンのフイルムについて、機械的強度として動的粘弾性を測定した。
機種；レオバイブロン（Ｒｅｏｖｉｂｒｏｎ）ＤＤＶ−０１ＦＰ、
条件；窒素雰囲気下、サンプルサイズ；０．５ｍｍの厚さ、幅２ｍｍ、長さ３０ｍｍ、温度は−１５０まで冷却してから測定（１１Ｈｚ）。
【００３２】
＜接触角の測定＞
試料のポリウレタン、ＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンのフイルムを用いて、水の接触角を測定した。
機種；接触角測定装置；Ｋｙｏｗａ Ｉｎｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ．Ｍｏｄｅｌ ＣＡ−Ａ、
条件；水滴を接触させて３分後に測定、１２回の測定結果の平均値、
試料としては、前記のフィルムの空気面とガラス接触面の両方について測定を行った。
【００３３】
＜抗血栓性試験方法＞
各フイルムの膜上にウサギのＰＲＰ（血小板多血漿）を滴下し、３７℃で１時間放置後洗浄し、フィルム上に粘着、活性化した血小板数を電子顕微鏡下｛ＪＯＥＬ Ｓ−２５００（日立）｝で観察した。
【００３４】
比較例１；ポリウレタン（ＰＵ−０）の合成
ポリブタジエンジオール（ＰＢＤ、平均Ｍｗ＝１３７０）６．８ｇ（５ｍｍｏｌ）、水素化ポリブタジエンジオール（ＨＰＢＤ、平均Ｍｗ＝２１００）１０．５ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアナート（ＭＤＩ、分子量２５０．６）５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ジメチルアセトアミド（４／１、Ｖ／Ｖ）混合溶媒６０ｍｌに溶解させた後、１００〜１１０℃の反応温度で、１時間反応させた。ついで、これにブタンジオール（ＢＤ、Ｍｗ９０）０．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、１１０〜１２０℃の反応温度で、２時間反応させた。反応液を過剰のメタノールに投入して固形物を１７．９ｇ（収率８０％）のポリウレタンを得た。（ＰＵ−０とする。）
得られたポリウレタンは重量平均分子量７１０００であり、分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．９であった。
【００３５】
実施例１；［ＰＵ−１の合成］
前記の比較例１で得られたポリウレタンＰＵ−０を４ｇ、グリコシルエチルメタクリレート（日本精化（株）社製、商品名ＧＥＭＡ）０．５ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３０ｍｇを溶媒としてジオキサン３０ｍｌとともに重合管中に仕込み、脱気、封管後７０℃で１時間反応した。反応溶液をエタノール水の溶媒中に注ぎ再沈してグラフト化ポリウレタンを２．７ｇ得た。乾燥後の収率は６０％であった。グラフト化率は５．６％であった。
【００３６】
実施例２；［ＰＵ−２の合成］
前記の実施例１のＧＥＭＡ ０．５ｇの代わりに、１．５ｇを用いた以外は同様にして反応を行い、グラフト化ポリウレタンを３ｇ得た。乾燥後の収率は５５％であった。グラフト化率は１６．７％であった。このグラフト化ポリウレタンをＰＵ−２とする。
【００３７】
実施例３；［ＰＵ−３の合成］
前記実施例１のＧＥＭＡ ０．５ｇの代わりに、３．０ｇを用いた以外は同様にして反応を行い、グラフト化ポリウレタンを３．５ｇ得た。乾燥後の収率は５０％であった。グラフト化率は２３．４％であった。このグラフト化ポリウレタンをＰＵ−３とする。
【００３８】
【表１】
実施例１−２〜３−２；生体適合用性能測定用膜の作成
実施例１〜３で得られたポリウレタンＰＵ−１、ＰＵ−２、ＰＵ−３および合成１で得られたＰＵ−０（比較例１−２）の各ポリウレタンをジオキサンに溶解し、ガラス容器上にキャストして膜を作成した。
【００４０】
【表２】
実施例１−３〜３−３、比較例３；ポリウレタン膜の生体適合性性能測定
前記の実施例１−２〜３−２で得られたポリウレタンＰＵ−１（実施例１−２）、ＰＵ−２（実施例２−２）、ＰＵ−３（実施例３−２）および比較例１で得られたＰＵ−０（比較例１−２）の各ポリウレタンのフイルムを用いて前記の抗血栓性試験に基づいて生体適合性、接触角および機械的強度を調べた。結果を表４、５および図２に示した。
【００４２】
参考例１
前記で得られた各フイルムについて表面を前記のＥＳＣＡの方法で調べた。結果を表３および図４，５および６に示した。
【００４３】
【表３】
【表４】
【表５】
以上の結果より、本発明のＧＥＭＡグラフト化ポリウレタンはフィルム状となり、ある程度の強度を有し、かつ、表面は親水性を示し抗血栓性があることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はポリウレタン（比較例１）およびＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例３）のＩＲの分析の図である。
【図２】図２はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）の動的粘弾性を測定した図である。
【図３】図３はＡＴＲ−ＦＴＩＲによりＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例１−１〜３、ＰＵ−１〜３）の表面の赤外吸収を測定した図である。
【図４】図４はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の炭素の割合を示す図である。
【図５】図５はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の酸素の割合を示す図である。
【図６】図６はＧＥＭＡグラフト化ポリウレタン（実施例２−３、ＰＵ−３）のＥＳＣＡによる表面元素中の窒素の割合を示す図である。
【図７】図７はポリウレタンフイルムのＰＲＰを用いた抗血栓性試験の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（倍率３００および２０００）である。
ａ，ｂは比較例１のＰＵ−０、ｃ，ｄは実施例のＰＵ−１で、ａ，ｃは倍率３００で、ｂ，ｄは倍率２０００を示す。
【図８】図８はポリウレタンフイルムのＰＲＰを用いた抗血栓性試験の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（倍率３００および２０００）である。
ｅ，ｆはＰＵ−２、ｇ，ｈはＰＵ−３で、ｅ，ｇは倍率３００で、ｆ，ｈは倍率２０００を示す。
Claims (2)
- Ａ成分として、二重結合を有するポリウレタンに、Ｂ成分として、グリコシルエチルメタクリレート単量体をグラフト重合してなるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料であって、前記Ａ成分の二重結合を有するポリウレタンがａ成分のポリブタジエンジオール、水素化ポリブタジエンジオールおよび、ブタンジオールのジオールと、ｂ成分のメチレンジフェニルジイソシアナートとからなる二重結合を有するポリウレタンであり、グラフト化ポリウレタンのグラフト化率が、ポリウレタンに対して５〜２５％であるグラフト化ポリウレタンを用いてなる抗血栓性医用材料。
- 前記のＡ成分のポリウレタンが下記の一般式［Ｉ］
Ｂ成分のグリコシルエチルメタクリレート単量体が下記式［IV］
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-
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