DE3730797C2

DE3730797C2 -

Info

Publication number: DE3730797C2
Application number: DE3730797A
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr. 8700 Wuerzburg De Siegel
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-09-14
Filing date: 1987-09-14
Publication date: 1990-05-23
Also published as: DE3730797A1

Description

Diese Erfindung betrifft Materialien mit einer nicht-thrombogenen Oberfläche. Ein bekanntes Problem in der Medizin ist die Thrombogenität von mit Blut in Kontakt kommenden Materialien. Diese Materialien sind z. B. als Gefäßprothesen, arteriovenösen Fisteln (Dialyseshunts), künstliche Herzklappen, den mit Blut in Kontakt kommenden Teilen von Herz-Lungenmaschinen und Dialysemembranen, Verweilkatheter etc. ausgebildet.

Die Oberflächen von Materialien, die mit Blut in Kontakt kommen, müssen so beschaffen sein, daß sich keine korpuskulären Bestandteile des Blutes, die im weiteren Verlauf zu einer Thrombosierung bzw. Embolisierung führen, an ihr ablagern. Vermutlich wird eine Thrombozytenablagerung auf diesen Materialoberflächen zunächst durch eine Adhäsion von Plasmaproteinen (Fibrinogen?) induziert, siehe auch S. L. Goodman, S. L. Cooper and R. M. Albrecht: Fibrinogen Receptor Expression of Platelets Adherents to Polyurethanes, Transactions of the Society For Biomaterials, 13th Annual Meeting, p. 143 (1987). Um nicht-thrombogene Materialoberflächen zu schaffen, wird beispielsweise Heparinsulfat kovalent auf die Oberfläche von aminierten Polyurethan gebunden, s. beispielsweise: Can B. Hu and Donald D. Solomon: Permanency and efficacy of covalent bonded heparin. Transactions of the Society For Biomaterials, 13th Annual Meeting, p. 78 (1987).

Aus der Europäischen Patentanmeldung EP 2 28 762 ist ein Intubationsbesteck bekannt, das durch eine Gleitmittelbeschichtung gekennzeichnet ist. Das Gleitmittel ist ein Gemisch aus einem hydrophilen Polymer (bevorzugt Polyurethan) und einem nicht- ionischen oder amphoteren Netzmittel, welches auf der Oberfläche des Bestecks aufgebracht und durch Hitzeeinwirkung gehärtet wird. - Die Verwendung eines hydrophilen Polymers sowie die notwendige Aushärtung der Gleitmittelbeschichtung auf der Materialoberfläche des Intubationsbestecks machen diese Lösung technisch aufwendig.

In der Europäischen Patentanmeldung EP 1 57 469 wird die kovalente Bindung von reaktiven Phosphorsäureestern auf Kunststoffmaterialien zur Erzielung einer verbesserten Biokompatibilität beschrieben. - Die Synthese derartiger reaktiver Phosphorsäureester sowie deren kovalente Bindung auf Materialoberflächen erscheint ebenfalls aufwendig.

Weiterhin ist aus der PCT Anmeldung WO 87/03 209 die Zumischung von Polyoxyethylenfettsäureestern und Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern zu in Lösung befindlichem Polyurethan mit dem Ziel bekannt, daraus ein antithrombogenes, nichtcalcifizierendes Material zu schaffen. - Hier ist von Nachteil, daß das Polymer Polyurethan von potentiell toxischen bzw. cancerogenen Verbindungen, wie z. B. Methylendianilin (MDA), gereinigt werden muß, bevor es in der Medizin verwendet werden sollte. Derartige Reinigungsschritte sind aufwendig und teuer.

Zunehmend werden auf diesem Gebiet auch speziell modifizierte Polyurethane eingesetzt. Bei diesen Polyurethanen handelt es sich um sogn. Blockcopolymere (Synonym: vernetzte Polyurethane), die aus "harten" und "weichen" Molekülsegmenten aufgebaut sind. Die harten Segmente bestehen dabei aus 4,4′-Diphenylmethandiisocyanat, 1,4-Äthylendiamin (oder 1,4-Butandiol oder 1,4-Butandial), wohingegen die weichen Segmente aus an den Molekülenden hydroxilierten Polyäthern (Synonym: Poly(oxyalkylen) Glykole), wie Polyäthylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG), den Copolymeren aus PEG und PPG, Polytetramethylenglykol (PTMG), Polydimethylsiloxan (PDMS) sowie o. g. Homologen auf Polythioätherbasis bzw. auch Aliphaten sein können. Derartige vernetzte Polyurethane - im ersten Fall auch als Polyäther-Polyurethane bezeichnet - sind bereits kommerziell erhältlich, siehe auch Transactions of the Society For Biomaterials, 13th Annual Meeting, p. 10, 11, 12, 13, 27, 41, 59, 60, 79, 121, 144, 145, 161, 162, 225, 243, 257, 274 (1987). Es wird angenommen, daß eine sogn. "mikrofilamentöse Beweglichkeit" der in das Polyurethanmolekül eingefügten Polyäther- bzw. Polythioäther- bzw. Aliphatenmoleküle Plasmoproteine und Blutplättchen an der Ablagerung an der Materialoberfläche hindert.

Obwohl derartige Materialien verhältnismäßig einfach synthetisiert werden können, liegen sie dann aber in einer für den klinischen Betrieb noch nicht verwendungsfähigen Form vor, da sie erst zu künstlichen Arterien, Herzklappen, Oxigenierungsmembranen für die Herz-Lungenmaschinen in der kardiovaskulären Chirurgie, Dialysemembranen, Dialyseshunts, intravenöse bzw. intraarterielle Katheter weiterverarbeitet werden müssen. Von möglichen Problemen mit der Verarbeitungsfähigkeit dieser Materialien (Langzeitstabilität?) abgesehen, bedeutet dies einen zusätzlichen großen finanziellen Aufwand, wenn man davon ausgeht, daß bereits die obenerwähnten Mittel und Gegenstände in einer Vielzahl von klinisch erprobten Ausbildungen vorhanden sind, diese aber den großen Nachteil einer mehr oder weniger thrombogenen Oberfläche aufweisen.

Somit liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die obenerwähnten bereits im klinischen Einsatz befindlichen, längerfristig mit Blut in Kontakt kommenden Mittel und Gegenstände mit einer Oberfläche zu versehen, die weniger thrombogen als bisher ist, wobei an das Konzept der "mikrofilamentösen Molekülbeweglichkeit" von Polyäther- bzw. Polythioäthermolekülen an Oberflächen angeknüpft wird.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man auf die mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen von im klinischen Gebrauch befindlichen Materialien aus Polytetrafluoräthylen (PTFE), Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen (FEP), Äthylen-Tetrafluoräthylen- Copolymerisat (ETFE) sowie Fluorelastomere, die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid entstehen, Polymethylpenten (TPX), Polycarbonat (PC), Polyäthylenglykolterephthalat (PET), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) sowie Materialien auf Silikonkautschukbasis, d. h. alkyl- und/oder aryl- und/oder allylsubstituierte vernetzte Polysiloxane (Synonym: Organopolysiloxane) Verbindungen der allgemeinen Formel

H-R-(XR1)_n-R2

als Reinsubstanzen oder als mengenmäßig definierte Mischungen adsorptiv bindet,

- wobei R entweder
- a) aus einer unverzweigten oder verzweigten oder zyklischen, zwischen 2 und 30 Moleküleinheiten langen, Methylen- und/oder (alkylsubstituierten) Phenylenkette oder
- b) aus einer, aus den Aminosäuren Alanin und/oder Valin und/oder Leucin und/oder Isoleucin und/oder Glycin und/oder Methionin und/oder Phenylalanin und/oder Tyrosin und/oder Tryptophan synthetisierten Oligopeptidkette, die mindestens eine, höchstens 300, vorzugsweise 2 bis 50, insbesondere 6 bis 18 Aminosäureeinheiten aufweisen oder
- c) aus Triphenylmethyl- und/oder Triphenylsilan- und/oder Diphenylalkoxysilan- und/oder Diphenylalkylsilan- und/oder Triphenylphosphat- und/oder Triphenylphosphinresten besteht,
- wobei X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
- wobei R1 einem Äthylen- und/oder Propylen- oder Tetramethylenrest entspricht und
- wobei n zwischen 5 und 5000, vorzugsweise 200 und 2000, insbesondere zwischen 800 und 1600, speziell um 1000 liegt,
- wobei R2 einer Amin- oder Hydroxyl- oder Carbamin- oder Sulfat- oder Phosphat- oder Thiol- oder Carboxyl- oder quarternären Amin- oder Sulfon- oder Säurehalogenidgruppe

entspricht.

Bei den mittels der allgemeinen Formel H-R-(XR1)_n-R2 beschriebenen Verbindungen handelt es sich um amphiphile Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)-Verbindungen. Bei sogn. amphiphilen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, die sowohl einen hydrophoben als hydrophilen Molekülanteil aufweisen. Durch H-R- wird der hydrophobe, durch (XR1)_n-R2 der hydrophile Molekülanteil gekennzeichnet.

Ein Teil der erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen Poly(alkoxy)- Verbindungen ist kommerziell erhältlich. Bei diesen Verbindungen besteht der hydrophobe Molekülanteil aus einer Kohlenwasserstoffkette oder aus Alkylphenylverbindung, der hydrophile Molekülanteil besteht im wesentlichen aus den auf Seite 2 erwähnten Polyäthern bzw. Polythioäthern und ist mit dem hydrophoben Molekülanteil über eine kovalente Bindung fest verbunden. Diese Verbindungen werden beispielsweise als Solubilisierungsmittel (Detergentien) für Zellmembranen oder als Benetzungsmittel (sogn. "wetting agents") in der Filterindustrie eingesetzt.

Kommerziell erhältliche Beispiele für die erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen Poly(alkoxy)-Verbindungen sind:
Tetraäthylenglykol-dodecyläther (Hauptkomponente von BRIF 30®)
Polyäthylenglykol-dodecyläther (BRIJ 35®)
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-hexadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 52 bzw. 56 bzw. 58®)
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-octadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 72 bzw. 76 bzw. 78®)
Di- bzw. Decaäthylenglykol-oleyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 92 bzw. 96®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaurat (TWEEN 20®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monopalmitat (TWEEN 40®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat (TWEEN 60®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Tristearat (TWEEN 65®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat (TWEEN 80®)
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Trioleat (TWEEN 85®)
Nonyl-phenoxypolyäthoxyäthanol (TRITON N-101®)
Polyäthylenglykol-4-tert.-octylphenyläther (TRITON X 45®)
Alkylphenylpolyäthylenglykol (TRITON X-100 bzw. X-114®)
Octylphenyl-polyäthylenglykoläther (TRITON X-405®)
Nonylphenol-polyäthylenglykol (ANTAROX CO-630®)
Mischung aus äthoxylierten Fettsäuren und Fettalkoholen (SANDOPAN JA 36®).

In Anbetracht der Vielzahl der bereits im klinischen Gebrauch befindlichen mit Blut in Kontakt kommenden Materialien, z. B. aus Polytetrafluoräthylen (PTFE), Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen (FEP), Äthylen-Tetrafluoräthylen-Copolymerisat (ETFE) sowie Fluorelastomere, die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid entstehen, Polymethylpenten (TPX), Polycarbonat (PC), Polyäthylenglykolterephthalat (PET), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) sowie Materialien auf Silikonkautschukbasis, d. h. alkyl- und/oder aryl- und/oder allylsubstituierte vernetzte Polysiloxane, werden nicht nur amphiphile Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)- Verbindungen mit einer Kohlenwasserstoffkette oder Alkylphenylverbindung als dem an diese Materialoberfläche bindenden hydrophoben Molekülanteil - siehe unten - eingesetzt, sondern auch amphiphile Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)-Verbindungen, bei denen der hydrophobe Molekülanteil aus einer hydrophoben Oligopeptidkette oder aus hydrophoben tri- bzw. diphenyl- alkylsubstituierten Molekülresten besteht.

Diese, bzw. den kommerziell erhältlichen Produkten ähnliche Verbindungen sind für den Fachmann durch Umsetzen des hydrophoben Molekülanteils, welcher mindestens eine reaktive funktionelle Gruppe aufweisen muß, mit dem seinerseits ebenfalls mindestens eine reaktive funktionelle Gruppe aufweisenden hydrophilen Molekülanteil leicht synthetisierbar: die eingesetzten Kohlenwasserstoffketten haben vorzugsweise eine C-Atomlänge von 8 bis 22 C- Atomen und besitzen am Molekülanfang und/oder Molekülende eine reaktive funktionelle Gruppe, wie z. B. -CONH₂, -CHO, -NH₂, -SH- Gruppe. Neben geradkettigen Kohlenwasserstoffen können verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe, also die dazu gehörigen Isomere, und zyklischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden, wobei im ersten Fall die Zahl der reaktiven funktionellen Gruppen aufgrund der zunehmenden Molekülenden auch zunehmen kann. Diese Kohlenwasserstoffketten können ohne weiteres auch einen oder mehrere Phenylreste aufweisen: so kann beispielsweise 4-Nonylphenol oder auch 4-Nonylphenylamin als hydrophober Molekülanteil eingesetzt werden. Auch aus Phenyleneinheiten, mit oder ohne zusätzlich dazwischenliegende Methylengruppen, zusammengesetzte Ketten, welche wieder mindestens eine reaktiv funktionelle Gruppe aufweisen, können eingesetzt werden.

Bewährt hat sich auch der Einsatz von reaktiven Triphenylmethyl- bzw. Triphenylphosphin- bzw. Triphenylphosphatverbindungen, bzw. Diphenylalkylmethyl- bzw. Diphenylalkylsilan- bzw. Diphenylalkoxysilan- bzw. Diphenylalkoxyphosphatverbindungen als der hydrophobe Molekülanteil der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen. Als geeignete Beispiele für Triphenylverbindungen seien Verbindungen wie Triphenylmethandiol, Triphenylmethanol, Triphenylphosphin, Triphenylchlormethan, Triphenylphosphat, Triphenylphosphinsulfid, Triphenylsilylamin, Triphenylvinylsilan, Triphenylphosphinoxid, Triphenylsilanol, o-Trityl-hydroxylamin, etc. genannt. - Die existierenden alkyl- (C2 bis C18) substituierten Diphenylhomologe oben aufgeführter Verbindungen können ebenfalls eingesetzt werden.

Hydrophobe Oligopeptidketten können ebenfalls als hydrophober Molekülanteil bei der Synthese von amphiphilen Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)-Verbindungen eingesetzt werden.

Zur Synthese der erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen Poly(alkoxy)- Verbindungen werden Polyäthylenglykol (PEG) und/oder Polypropylenglykol (PPG) und/oder Copolymere aus PEG und PPG und/oder Polytetramethylenglykol (PTMG) und/oder Polydimethylsiloxan (PDMS] sowie die Homologe auf Polythioätherbasis von o. g. Verbindungen eingesetzt, die dann den hydrophilen Molekülanteil der amphiphilen Verbindungen nach erfolgter Synthese repräsentieren. Diese eingesetzten Verbindungen stehen in unterschiedlichen Molekulargewichtsbereichen zur Verfügung, so daß amphiphile Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)-Verbindungen mit unterschiedlich langem hydrophilem Molekülanteil synthetisiert werden können. Die Zugabe von einer Polyäther- bzw. Polythioätherverbindung einheitlichen Molekulargewichts zu einem Reaktionsansatz ist ebenso möglich, wie die Zugabe von molekulargewichtsmäßig definierten Mischungen dieser hydrophilen Verbindungen. Letzteres resultiert in einer Mischung von amphiphilen Verbindungen, die sich aufgrund ihrer unterschiedlich langen hydrophilen Molekülketten unterscheiden.

Dieser Effekt der unterschiedlich langen hydrophilen Molekülkettenlänge kann hinsichtlich des angestrebten Erfolges der Nicht- Thrombogenität der Materialoberfläche von ausschlaggebender Bedeutung sein, da nach adsorptiver Bindung derartiger amphiphiler Verbindungen auf eine Materialoberfläche, eine derartig modifizierte Oberfläche im molekularen Bereich viel "rauher" und "dynamischer" ist: es gibt Oberflächenregionen mit langen und kurzen Molekülsegmenten, was natürlich auch Regionen mit unterschiedlicher "mikrofilamentöser Beweglichkeit" entspricht, was sich in einem verminderten Anhaften von Plasmaproteinen ausdrücken wird. Definierte Mischungen aus Polyäther- und Polythioätherverbindungen, auch jeweils unterschiedlicher Molekülgewichtszusammensetzung, werden somit bevorzugt zur Synthese der erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)- Verbindungen eingesetzt.

Erforderlichenfalls werden die Polyäther bzw. Polythioätherverbindungen vor ihrer Umsetzung mit den hydrophoben Molekülanteilen an ihren Molekülenden noch aktiviert, was beispielsweise von affinitätschromatographischen Methoden her bekannt ist.

Die Synthese der amphiphilen Verbindungen aus den oben beschriebenen hydrophoben und hydrophilen Molekülanteilen ist bekannt und erfolgt zweckmäßigerweise in einem Zweiphasensystem, wobei vorzugsweise die Synthese von schwer hydrolysierbaren kovalenten Bindungen, wie Amin-, Äther- bzw. Thioätherverbindungen angestrebt wird.

Die adsorptive Bindung der eingesetzten amphiphilen Verbindungen auf von mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen von Materialien, z. B. aus Polytetrafluoräthylen (PTFE), Polytetrafluoräthylen- Perfluorpropylen (FEP), Äthylen-Tetrafluoräthylen-Copolymerisat (ETFE) sowie Fluorelastomere, die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid entstehen, Polymethylpenten (TPX), Polycarbonat (PC), Polyäthylenglykolterephthalat (PET), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) sowie Materialien auf Silikonkautschukbasis, d. h. alkyl- und/oder allylsubstituierte vernetzte Polysiloxane ist kein Problem und bekannt: man löst bzw. suspendiert die erfindungsgemäß eingesetzten amphiphile(n) Poly(alkoxy)- bzw. Poly(alkylsulfid)-Verbindung(en) in einem geeigneten Lösungsmittel(gemisch), bringt diese Lösung bzw. Suspension mit o. g. Materialoberflächen in innigen Kontakt, entfernt das Lösungsmittel(gemisch), beispielsweise durch Verdampfen wieder vollständig, nach gründlichem Waschen in physiologischen (wäßrigen) Lösungsmitteln kann das derart oberflächenmodifizierte Material wie üblich eingesetzt werden.

Bei der oben geschilderten Vorgehensweise lagern sich die eingesetzten amphiphilen Verbindungen, idealerweise unter Ausbildung eine monomolekularen Schicht, mit ihrem hydrophoben Molekülanteil über van der Waals′sche und hydrophobe Kräfte fest an die Materialoberfläche an, wobei der hydrophile, aus (unterschiedlich langen) Polyäthern und/oder Polythioäthern bestehende Molekülanteil die unmittelbare mit Blut in Kontakt kommende Materialoberfläche darstellt und nunmehr eine durch die von Polyäther- bzw. Polythioäther-Molekülen verursachte "mikrofilamentöse Beweglichkeit", welche Proteine und korpuskuläre Blutbestandteile von dieser Materialoberfläche abhält, aufweist.

Als geeignete Lösungsmittel kommen unpolare Lösungsmittel wie Chloroform, Hexan, Methylenchlorid, Petroläther etc. in Frage sowie hydrophile organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, (tert.) Butanol, Aceton, Methylketon etc. in Frage, ebenso wie Mischungen aus diesen Flüssigkeiten. Erforderlichenfalls kann auch Wasser Bestandteil des zur Lösung oder Suspension benötigten Lösungsmittelgemisches sein. Aufgrund der Vielzahl der Möglichkeiten einmal hinsichtlich der unterschiedlichen Molekülzusammensetzung der eingesetzten amphiphilen Poly(alkoxy) bzw. Poly(alkylsulfid)- Verbindungen, z. B. Länge des (der) hydrophilen Molekülanteils(-anteile), zum anderen Lösungsmittelbeständigkeit des Materials, auf deren blutbenetzte Oberfläche diese Verbindungen adsorbiert werden sollen, muß das geeignete Lösungsmittel(gemisch) in der Regel experimentell ermittelt werden.

Beispiel 1 Adsorptive Bindung von Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaureat eine Gefäßprothese (Durchmesser 4 mm, Länge 800 mm) aus Polytetrafluoräthylen (PTFE)

Zunächst werden 0,5 ml Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaureat in 25 ml Dichlormethan gelöst und danach wird die Prothese mit dieser Lösung vollständig bedeckt. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt durch Verdunstung unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur. Die sich nunmehr klebrig anfühlende Prothese wird gründlich (mehrere Liter) mit dest. H₂O gewaschen und anschließend in steriler physiologischer NaCl-Lösung gelagert. (Im Gegensatz zu nur mit Lösungsmittel behandelten Prothesen, sinkt die mit der Poly(alkoxy)-Verbindung oberflächenmodifizierte Prothese in wäßriger Lösung auf den Boden des Gefäßes.)

in-vitro-Test

Die oberflächenmodifizierte Prothese wird in ca. 3 mm lange Segmente (Ringe) geschnitten und diese werden mit 200 µl frisch abgenommenen venösen Vollblut gefüllt. Gemessen wird die Zeit, die bis zur vollständigen Gerinnung des eingebrachten Blutes, erkennbar an der Retraktion des Blutes von der inneren Prothesenwand, notwendig ist:

poly(alkoxy)beschichtete Prothese:
7 min 35 sec
nur mit Lösungsmittel behandelte Kontrolle:	3 min 12 sec

Beispiel 2

Eine Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaureat-Lösung (0,5 ml Polyoxyäthylen- Sorbitan-Monolaureat und 20 ml Aceton) wird auf eine in der Herz- und Gefäßchirurgie in den Blutoxygenatoren eingesetzte Gasaustauschermembran aus einem Copolymer aus Dimethyl- und Methylvinylsiloxan aufgebrachte: 1 ml Lösung auf ca. 10 cm² Membran. Das Lösungsmittel wird durch Verdunstenlassen entfernt, die Membran wie unter Beispiel 1 beschrieben, gründlich gewaschen und in steriler physiologischer NaCl-Lösung dann aufbewahrt. (Die behandelte Membran ist deutlich hydrophiler als die nur mit Aceton behandelte Kontrolle und sinkt in wäßriger Lösung auf den Boden des Gefäßes ab.)

in-vitro-Test

Tropfen von jeweils 300 µl frisch abgenommenem venösem Vollblut werden auf die behandelte und die nur Aceton behandelte Kontrolle aufgebracht. Nach 5 Minuten wird die Membranen senkrecht aufgestellt, so daß die Blutstropfen ablaufen können. Gemessen wird die Laufstrecke des aufgebrachten Blutstropfens.

poly(alkoxy)beschichtete Membran:\|34 mm
nur mit Aceton behandelte Kontrolle:	7 mm

Claims

1. Materialien mit nicht-thrombogener Oberfläche, dadurch gekennzeichnet, daß auf die mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen von im klinischen Gebrauch befindlichen Materialien aus Polytetrafluoräthylen, Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen, Äthylen-Tetrafluoräthylen-Copolymerisat, Fluorelastomere, die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid synthetisiert wurden, Polymethylpenten, Polycarbonat, Polyäthylenglykolterephthalat, Polypropylen, Polyäthylen sowie aus alkyl- und/oder aryl- und/oder allylsubstituierten vernetzten Polysiloxanen Verbindungen der allgemeinen Formel H-R-(XR1)_n-R2

- wobei R entweder
- a) aus einer unverzweigten oder verzweigten oder zyklischen, zwischen 2 und 30 Moleküleinheiten langen, Methylen- und/oder (alkylsubstituierten) Phenylketten oder
- b) aus einer, aus den Aminosäuren Alanin und/oder Valin und/oder Leucin und/oder Isoleucin und/oder Glycin und/oder Methionin und/oder Phenylalanin und/oder Tyrosin und/oder Tryptophan synthetisierten Oligopeptidkette, die mindestens eine, höchstens 300 Aminosäureeinheiten aufweist oder
- c) aus Triphenylmethyl- und/oder Triphenylsilan- und/oder Diphenylalkoxysilan- und/oder Diphenylalkylsilan- und/oder Triphenylphosphat- und/oder Triphenylphosphinresten besteht,
- wobei X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
- wobei R1 einem Äthylen- und/oder Propylen- oder Tetramethylenrest entspricht und
- wobei n zwischen 5 und 5000 liegt,
- wobei R2 einer Amin- oder Hydroxyl- oder Carbamin- oder Sulfat- oder Phosphat- oder Thiol- oder Carboxyl- oder quaternären Amin- oder Sulfon- oder Säurehalogenidgruppe entspricht,

als Reinsubstanzen oder als mengenmäßig definierte Mischungen adsorptiv gebunden sind.

2. Verfahren zur Herstellung von Materialien mit nicht-thrombogener Oberfläche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen in einem Lösungsmittel(gemisch) löst oder suspendiert, diese Lösung bzw. Suspension mit den Materialien in innigen Kontakt bringt und anschließend das Lösungsmittel(gemisch) wieder vollständig entfernt und danach das derartig behandelte Material mit wäßrigem Lösungsmittel gründlich wäscht.