WO2004074298A1 - ホスホリルコリン基を有する化合物、その重合体ならびにその製造方法 - Google Patents

ホスホリルコリン基を有する化合物、その重合体ならびにその製造方法 Download PDF

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Yu Nagase
Masataka Oku
Kazuhiko Ishihara
Yasuhiko Iwasaki
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Tokai University
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    • C08G63/6924—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a phosphorylcholine group, a novel polymer having a phosphorylcholine group in a side chain obtained by performing a polymerization reaction using the compound as a raw material, and a method for producing the same.
  • biocompatible materials have been developed to solve these problems.
  • phospholipids that focus on the structure of the surface of biomembrane are one of the materials that show outstanding biocompatibility.
  • a homopolymer of 2-methacryloyloxetyl phosphorylcholine (MPC), a polymer carrying a phosphorylcholine group as a polar group, or a copolymer with other monomers hereinafter simply referred to as MPC polymer. Let's go. (Ishihara et al., Polymer Journal, Vol. 22, p. 355, 1990).
  • MPC is a methacrylate ester whose homopolymer is water-soluble.It can be made water-insoluble by copolymerizing with various butyl monomers, making it a suitable structure for treating medical device surfaces. be able to.
  • MPC polymers are used in Europe and the United States as surface coatings for medical devices that have already been clinically applied, and devices have been approved in Japan. It is expected to dramatically improve the quality of life of patients.
  • the MPC itself is hydrophilic, and the copolymer of MPC and Bull monomer is affected by the flexible main chain structure, it has heat resistance that can withstand autoclave sterilization.
  • the MPC polymer is not yet perfect in terms of hydrolysis resistance and mechanical strength, while maintaining the excellent biocompatibility and processability of the above MPC polymer while maintaining heat resistance, hydrolysis resistance and mechanical strength. The emergence of improved new materials was desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of such circumstances, and as a result, synthesized a specific novel compound having a phosphorylcholine group, and carried out a polymerization reaction using the compound as a raw material to obtain mechanical strength and hydrolysis resistance.
  • the present inventors have found that a novel polymer having excellent heat resistance, heat resistance, and biocompatibility can be obtained, and have completed the present invention. That is, the present invention provides a polymer having improved heat resistance, hydrolysis resistance, and mechanical strength while maintaining excellent biocompatibility and processability, a method for producing the same, and a compound as a starting material thereof. It is intended to be.
  • the compound having a phosphorylcholine group according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I).
  • X 1 and X 2 are both an amino group or a group represented by C00R 1 , and R 1 may be the same or different and represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group;
  • A represents any single bond selected from the group consisting of a single bond, one 0—, one C00—, one 00C—, —C0NH—, one NH—, —NHC0—, one dose 2— , and one CH 20 —, and
  • R 2 Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 12.
  • the compound having a phosphorylcholine group is preferably a diamine compound in which both X 1 and X 2 are amino groups.
  • the compound having a phosphorylcholine group is also preferably a dicarbonic acid compound in which both X 1 and X 2 are groups represented by one C00R 1 , and both R 1 are hydrogen atoms. .
  • the compound having a phosphorylcholine group is a group in which both X 1 and X 2 are represented by one C00R 1 , and R 1 may be the same or different, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms It may be a substituted or unsubstituted arylmethyl group, a cyclic ether residue, an alkylsilyl group or an alkylphenylsilyl group.
  • the polymer according to the present invention has a phosphorylcholine group represented by the following general formula (II): Is contained in an amount of at least 1 mol%, and has a number average molecular weight of 1,000 or more.
  • a single bond, - 0-, One C00-, One 00C-, One C0NH-, One NH-, - NHC0- one NR 2 -, of any one selected from a C 0 R 2 represents an alkynole group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 12;
  • the polymer is preferably a polymer having at least one selected from an amide bond, an ester bond, a urethane bond, a urea bond, and an imido bond in its main chain skeleton.
  • the method for producing a polymer according to the present invention is characterized in that a compound having a phosphorylcholine group represented by the following general formula (I) and another polymerizable monomer are subjected to polycondensation or polyaddition reaction. .
  • X 1 and X 2 are both an amino group or a group represented by C00R 1 , and R 1 may be the same or different and represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group;
  • A represents any one bond selected from a single bond, one 0—, one C00—, one 00C—, one C0NH—, —NH—, —NHC0—, one NR 2 —, and one CH 20 — 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 12.
  • the other polymerizable monomer is dicarboxylic acid, dicarboxylic acid derivative, tetraforce It is preferably at least one selected from rubonic dianhydride, diisocyanate compound, diamine compound, and diol compound.
  • Fig. 1 is an electron micrograph ( ⁇ 2,000) of the surface of the PA-1 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 2 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PA-2 thin film after contact with human PRP.
  • Fig. 3 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PA-3 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 4 is an electron micrograph ( ⁇ 2,000) of the surface of the PA-4 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 5 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PA-5 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 6 is an electron micrograph ( ⁇ 2,000) of the surface of the PA-6 thin film after contact with human PRP.
  • Fig. 7 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PA-7 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 8 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PA-8 thin film after contact with human PRP.
  • Fig. 9 is an electron micrograph (2,000-fold magnification) of the surface of the PUU-1 thin film after contact with human PRP.
  • Figure 10 is an electron micrograph (2,000x) of the surface of the PUU-2 thin film after contact with human PRP.
  • Fig. 11 is an electron micrograph ( ⁇ 2,000) of the PUU-3 thin film surface after contact with human PRP.
  • FIG. 12 is an electron micrograph ( ⁇ 2,000) of the surface of the PA-0 thin film after contact with the human PRP.
  • Fig. 13 is an electron micrograph (2,000-fold magnification) of the surface of the PU-0 thin film after contact with the human PRP.
  • the compound having a phosphorylcholine group according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I).
  • X 1 and X 2 are both an amino group or a group represented by C00R 1 , and R 1 may be the same or different and represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group;
  • A is a single bond, _0—, one C00—, —00C—, one C0NH—, —NH—, —NHC0—, one NR 2 —, one CH 20 —, preferably one — Or 1 C00—,
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 12 and preferably an integer of 1 to 6.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • R 2 the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • R 1 when X 1 and X 2 are both groups represented by C00R 1 , that is, when the compound having a phosphorylcholine group of the present invention is a dicarboxylic acid compound, R 1 may be the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group. Among them, in the present invention, it is preferable that both R 1 are hydrogen atoms or both are a carboxyl protecting group.
  • the R 1 may be the same or different and may be a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group or the like.
  • Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms benzyl group, p-methylbenzyl group, m-ethylbenzyl group, p-methoxybenzyl group, p-2-trobenzinole group, m-chlorobenzyl group, 1,4-dimer Substituted or unsubstituted arylmethyl groups such as toxicbenzinole, benzylhydryl, di (p-methoxyphenyl) methyl, and trityl; tetrahydrovinylyl, tetrahydrofuranyl, 1,4-dioxane-12 —Cyclic ether residue such as yl group; alkylsilyl group such as trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group Or an alkylphenylsilyl group.
  • the compound having a phosphorylcholine group is preferably a compound represented by the following general formula (IA).
  • diamine compounds in which both X 1 and X 2 are amino groups are specifically described.
  • it can be manufactured by the method described below.
  • a dinitrate compound having a hydroxyl group represented by the following general formula (III) and a 2-chloro-2-oxo-1,1,3,2-dioxaphosphorane hereinafter, also referred to as COP.
  • COP 2-chloro-2-oxo-1,1,3,2-dioxaphosphorane
  • Can 2 together synthesize the diamine compound is an amino group.
  • the dinitro compound having a hydroxyl group represented by the general formula (III) can be easily synthesized from a commercially available compound by a known reaction according to the method described in Examples 1 and 4 described below. be able to.
  • the reaction of the dinitro compound of the general formula (III) with COP is carried out so that the dinitro compound (III): COP is 1: 1 to 1: 5 mol, and triethylamine or the like is used to capture the generated hydrogen chloride. It is preferable to perform the reaction while injecting an inert gas into the reaction system in order to remove hydrogen chloride from the reaction system in the presence of the tertiary amine.
  • TMA trimethinoleamine
  • Subsequent reduction of the nitro group is usually performed with reductions such as diborane, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium aluminum hydride, dialkoxy aluminum hydride, sodium getyl aluminum hydride, etc. It proceeds easily by reacting with an agent. In this case, the reaction suitably proceeds by performing the reaction in the presence of a catalyst such as tin chloride. In addition, hydrogen gas It is also possible to carry out catalytic reduction using a metal such as nickel, platinum, palladium or rhodium as a catalyst under a sulfur atmosphere.
  • reaction temperature ranges from 100 ° C. to 150 ° C., preferably from 150 ° C. to 100 ° C.
  • a dicarboxylic acid conjugate in which X 1 and X 2 are both groups represented by —C00R 1 (hereinafter simply referred to as the dicarboxylic acid conjugate of the present invention) Specifically, it can be produced, for example, by the method described below.
  • the dicarboxylic acid conjugate of the present invention can be synthesized.
  • R 1 may be the same or different, and Represents a protecting group for a substituent or a carboxyl group, and A and m are the same as defined in the general formula (I).
  • the dicarboxylic acid compound having a hydroxyl group represented by the general formula (VI) can be easily synthesized from a commercially available compound by a known reaction according to the method described in Examples 2 and 3 described below. can do.
  • reaction between the compound (VI) and COP, the charge ratio of the next ring-opening addition reaction between the compound (VII) and TMA, the reaction conditions, and the like are the same as those in the above-described production of the diamine compound. .
  • a dicarboxylic acid compound in which X 1 and X 2 in the general formula (I) are both C00R 1 and R 1 is a carboxyl group-protecting group by the method described above. That is, it can be obtained by synthesizing a compound represented by the following general formula ( ⁇ - ⁇ ) and substituting the protecting group R 3 of this dicarbonic acid compound (I-I) with a hydrogen atom by an appropriate deprotection reaction. it can.
  • R 3 represents a carboxyl-protecting group
  • a and m are the same as defined in the general formula (I).
  • the carboxyl-protecting group represented by R 1 or R 3 is stably present in the above reaction, and is a deprotection reaction.
  • those which can be removed without damaging other parts are selected.
  • the carboxyl-protecting group that satisfies this requirement the above-mentioned one having 1 to carbon atoms Preferred are an alkyl group, substituted or unsubstituted arylmethyl group, a cyclic ether residue, an alkylsilyl group or an alkylfuelsilyl group, and the carboxyl-protecting group described above can be prepared by a known method (for example, TW Greene , P. Lr. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, p. 372-431). .
  • the deprotection reaction can be performed by a known method depending on the type of protecting group used (for example, TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", John Wiley & Sons, New York, 1999, pp. 372-431).
  • the polymer according to the present invention contains a repeating unit having a phosphorylcholine group represented by the following general formula ( ⁇ ) in an amount of at least 1 mol%, and has a number average molecular weight of 1,000 or more. .
  • polymer is used in a broad sense including a homopolymer and a copolymer, and in the case of a copolymer, a random copolymer, a block copolymer, Any of graft copolymers may be used.
  • the number average molecular weight of the polymer is usually 1,000 or more, preferably 5,000 or more. Above, more preferably in the range of 10,000 to 500,000 in terms of mechanical strength, heat resistance and stability. The number average molecular weight is measured by gel permeation chromatography in terms of polystyrene.
  • the polymer it is necessary for the polymer to contain a repeating unit having a phosphorylcholine group represented by the general formula (II) in an amount of at least 1 mol% in order to exhibit biocompatible regeneration. If it is necessary to impart more excellent biocompatibility, it is desirable that the content be 5 mol% or more, more preferably 5 to 50 mol%.
  • the content of the repeating unit having a phosphorylcholine group represented by the general formula (II) in the polymer controls the charge ratio of the compound having a phosphorylcholine group of the present invention used as a raw material monomer in a polymerization reaction described later. Can be easily controlled.
  • the repeating unit having a phosphorylcholine group is specifically preferably a repeating unit represented by the following general formula (II-A).
  • the polymer preferably has at least one selected from an amide bond, an ester bond, a urethane bond, a urea bond, and an imido bond in its main chain skeleton.
  • the polymer of the present invention has a phosphorylcholine group represented by the general formula (I).
  • the compound can be produced by subjecting a compound as a starting monomer to a usual polycondensation or polyaddition reaction with another polymerizable monomer.
  • the term "other polymerizable monomer” refers to a monomer other than the compound having a phosphorylcholine group represented by the general formula (I) and a monomer that can be polymerized with the compound.
  • examples of the other polymerizable monomer include dicarboxylic acid, dicarboxylic acid derivative, tetracarboxylic dianhydride, diisocyanate compound, diamine compound, and diol compound. It is preferable to use
  • the amount of Jiamin compounds of the present invention is 1 molar 0/0 or more, preferably 5 mol 0/0 or more, more preferably 5 to 5 0 mol% It is desirable to use a mixture in such a range that the biocompatibility of the polymer is exhibited.
  • the dicarboxylic acid and dicarbonic acid derivative used as the other polymerizable monomer are represented by the following general formula (XI)
  • the repeating unit of the obtained polyamide that is, the repeating unit containing the structural unit represented by the general formula ( ⁇ ) in the polymer of the present invention is represented by the following general formula (XII)
  • Y 1 represents a divalent organic group
  • a and m each represent the same as defined in the general formula (I).
  • dicarboxylic acid represented by the general formula (XI) include phthalic acid, terephthalanolic acid, isophthalic acid, 2,6-naphthalenedicanoleponic acid, 1,6-naphthalenedicarboxylic acid, and 2,6_ Anthracene dicarboxylic acid, 1,6-anthracene dicanolevonic acid, 4,4,1-biphenyldicarboxylic acid, 4,4'diphenylmethanedicarboxylic acid, 4,4, diphenyletherdicarboxylic acid, 2,2'-bis ( 4-monocarboxylphenyl) propane, 2,2,1-bis (4-carboxy) (Sifenoxyphenyl) propane, oxalic acid, fumanoleic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, daltaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, sepasic acid, 1,9-n
  • the tetracarboxylic dianhydride used as the other polymerizable monomer is represented by the following general formula (XIII)
  • Y 2 represents a tetravalent organic group
  • a and m each represent the same as defined in the general formula (I).
  • tetracarboxylic dianhydride represented by the general formula ( ⁇ ) for example, pyromellitic dianhydride, 2,3,6,7-naphthalenetetracarboxylic dianhydride, 1,2,5,6-naphthalenetetracarboxylic dianhydride, 1,4,5,8-naphthalenetetraanhydride Carboxylic acid dianhydride, 2,3,6,7-anthracene dianhydride, 1,2,5,6-anthracenetetracarboxylic dianhydride, 3,3 ', 4,4'-diphene -L-tetracarboxylic dianhydride, bis (3,4-dicanololeboxyphenole) athenoleni anhydride, 3,3 ', 4,4'-benzophenonetetracarboxylic dianhydride, bis (3 , 4-Dicarboxyphenyl) sulfone dianhydride, bis (3,4-dicarboxyphenyl)
  • the diisocyanate compound used as the other polymerizable monomer has the following general formula (XV)
  • diisocyanate compound represented by the general formula (XV) include 1,4-phenylene diisocyanate, 1,3-phenylene diisocyanate, and 1,4-xylene diisocyanate 1,3-xylylene diisocyanate, 2,4-toluylene diisocyanate, 2,5-toluylene diisocyanate, 4,4'-biphenylenediocyanate, 4, 4 'diphenyl ether diisocyanate, 4, 4' diphenyl methane diisocyanate, 4, 4 '-(2,2-diphenylpropane) diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, Pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, heptamethylenediisocyanate, otatamethylene diisocyanate, etc. These may be used alone or in combination of two or more. It is possible to use.
  • the amount of the dicarboxylic acid conjugate of the present invention is 1 mol% or more, preferably 5 mol% or more, more preferably 5 to 50 mol%, based on the total amount of the dicarboxylic acid compound used. It is desirable to use a mixture in such a range as to exhibit the biocompatibility of the polymer.
  • the obtained polymer for example, by polymerizing a diisocyanate compound and a diol compound, by adding the dicarponic acid compound of the present invention, It is also possible to produce a poly (urethane monoester) having a urethane bond and an ester bond in the main chain skeleton.
  • the diamine compound used as the other polymerizable monomer has the following general formula
  • Y 4 represents a divalent organic group
  • a and m each represent the same as defined in the general formula (I).
  • Specific examples of the diamine compound represented by the general formula (XVII) include 1,4-phenylenediamine, 1,3-phenylenediamine, 2,5-diaminoto / reene, 2,6-diaminotoluene, 4,4'-diaminobiphenyl, 3,3'-dimethinole 4,4'diaminobiphenyl, 3,3'-dimethoxy-1,4,4'-diaminobiphenyl, 4,4'-diaminodiphenylmethane, 4,4'-Diamino-3,3'-Dimethyldiphenylmethane, 4,4'Diaminodiphenylethenole, 2,2'-Bis (4-aminophenyl) propane, 4,4'Diaminodiphenylsulfone, 4, 4, Diaminobenzophenone,
  • the diol compound used as the other polymerizable monomer has the following general formula (XIX)
  • Upsilon 5 represents a divalent organic group
  • A, m represents the same thing as is respectively defined in the general formula (I).
  • diol compound represented by the general formula (XIX) examples include hydroquino
  • the polycondensation or polyaddition reaction using the compound having a phosphorylcholine group represented by the general formula (I) and another polymerizable monomer is carried out by a method known in the literature (for example, JA Moore, edited by Macromolecular Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 04 001794
  • the compound having a phosphorylcholine group of the present invention a novel polymer having a phosphorylcholine group in a side chain can be easily synthesized. Further, the polymer of the present invention has good moldability and excellent heat resistance, hydrolysis resistance, mechanical strength and biocompatibility. Therefore, by using the polymer as a material, it is possible to produce human organs such as artificial blood vessels and various medical devices having excellent heat resistance, hydrolysis resistance, mechanical strength, and biocompatibility. It becomes.
  • ethylene glycol (24.0 ml, 430 mmol), dry tetrahydrofuran (O ml), and dry triethylamine (60.0 ml) were mixed in a three-neck flask to obtain a solution obtained by mixing 3,5-di-tro.
  • a solution of benzoyl chloride (10.0 g, 43.4 t) dissolved in dry tetrahydrofuran (150 ml) was slowly dropped in an ice-water bath.
  • the compound (6) obtained in the above reaction (3.00 g, 11.8 mmol), dry tetrahydrofuran (60 ml), and dry triethylamine (3.40 ml) were mixed in a triple flask, and the mixture was placed in an ice-water bath. While stirring, 2-chloro-2-oxo-1,3, 2-Dioxaphospholane (2.12 ml, 23.6 mmol) was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitate was filtered by suction.
  • the obtained precipitate is dissolved in chloroform, washed with distilled water, the organic phase is dehydrated with sodium sulfate, filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure, and represented by the above formula (7).
  • the phosphorane compound was obtained as a white solid (yield: 2.00 g, 46.7%).
  • the structure of this compound was confirmed from the following I-band R spectrum.
  • the compound (7) (1.50 g, 4.16 mmol) obtained in the above reaction was dissolved in dry acetonitrile (20.0 ml) in an eggplant-shaped flask, and trimethyl chloride was added to this solution in a 130 ° C refrigerant bath. (0.50 ml, 5.47 mmol), the vessel was sealed and reacted at 60 ° C. overnight. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, concentrated, and cooled in a refrigerant bath, whereby a precipitate was formed.
  • Example 2 The compound (6) (3.40 g, 15.8 mmol) obtained in Example 2 was dissolved in 64 ml of tetrahydrofuran, 50 ml of an aqueous solution containing 3.74 g of sodium hydroxide was added to this solution, and the mixture was refluxed for 72 hours. Next, the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid was added until the pH reached about 1 to 2, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and excess distilled water was added and left.
  • the compound (10) (1.30 g, 3.91 ramol) obtained in the above reaction was dissolved in dry acetonitrile (30.0 ml) in an eggplant-shaped flask, and trimethyl chloride was added to this solution in a 30 ° C refrigerant bath. Add the amine (0.50 ml, 5.47 ramol) and seal the container. The reaction was performed with C. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, concentrated, and cooled in a refrigerant bath, whereby a precipitate was formed.
  • the compound (12) (2.00 g, 7.04 mmol) obtained by the above reaction, dry tetrahydrofuran (15.0 ml), and dry triethylamine (4.00 ml) were mixed in three ports.
  • the mixture was mixed in a flask, and 2-chloro-1-oxo-1,3,3-dioxaphospholane (0.970 ml, 10.6 mmol) was slowly added dropwise while stirring in an ice water bath. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitate was filtered by suction.
  • IR, v (KBr neat, era “ 1 ): 3108, 2964, 1715, 1628, 1553, 1470, 1352, 1290, 1180, 1109, 1047, 935, 833, 779, 584.
  • the compound (13) (7.22 g, 18.5 mmol) obtained in the above reaction was dissolved in dry acetonitrile (100 ml) in an eggplant-shaped flask, and the solution was added to the solution in a 30 ° C refrigerant bath. Trimethylamine (3.44 ml, 37.0 mmol) was added, the vessel was sealed and reacted at 60 ° C. overnight. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, concentrated, and cooled in a refrigerant bath, whereby a precipitate was formed.
  • the polymer was precipitated by pouring the reaction solution into excess ethanol, filtered, and dried under reduced pressure, to obtain 2.02 g of a polyamide copolymer having a phosphorylcholine group represented by the above formula PA-1. Obtained as a light brown powder. The structure was confirmed from the following 1 H—band R spectrum.
  • composition ratio x / y of PA-1 determined from the peak area ratio of the NMR spectrum was 91/9.
  • molecular weight of PA-1 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent, the number average molecular weight and the weight average molecular weight were 5.50 ⁇ 10 3 and 1.91 ⁇ 10 4 , respectively.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-1 determined by differential scanning calorimetry was about 215 ° C, indicating sufficient heat resistance for use in medical devices.
  • the obtained copolymer PA-1 is soluble in aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide, and is soluble in water, methanol, ethanenore, chlorohonolem, acetoneton, tetrahydrofuran, and ⁇ . Insoluble in tarilonitrile.
  • aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide
  • composition ratio x / y of PA-2 determined from the peak area ratio of the paper R spectrum was 86/14.
  • PA- molecular weight of 2 to a dimethylformamide solvent was Gerupami er Chillon chromatography (standard: polystyrene) and was measured by rollers, each of the number average molecular weight and weight-average molecular weight 5.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-2 determined by differential scanning calorimetry was about 180 ° C, and PA_2 showed the same solubility as PA-1.
  • Example 5 Using 35 isophthalic acid chloride (0.60 g, 2.96 mmol) and dry N-methylpyrrolidinone (5.9 ml), the same operation as in the polymerization reaction and purification shown in Example 5 was carried out. 1.02 g of a polyamide copolymer (PA-3) having a phosphorylcholine group represented by the same formula as above was obtained as a light brown powder. The 1 H-NMR spectrum of PA-3 obtained here was the same as the spectrum result of PA-1 shown in Example 5.
  • PA-3 polyamide copolymer having a phosphorylcholine group represented by the same formula as above
  • composition ratio x / y of PA-3 determined from the peak area ratio of the Bandai R spectrum was 80/20.
  • PA- 3 of molecular weight Gerupami er Chillon chromatography of dimethylformamide ⁇ bromide as a solvent (standard substance: polystyrene) and roller was measured by, met a number average molecular weight and weight-average molecular weight, respectively 4.11X10 3 and 6.19 X 10 3 Was.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-3 determined by differential scanning calorimetry was about 152 ° C, and PA-3 showed the same solubility as PA-1.
  • composition ratio x / y of PA-4 determined from the peak area ratio of the NMR-NMR spectrum was 50/50.
  • molecular weight of PA-4 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent, the number average molecular weight and weight average molecular weight were 5.25 ⁇ 10 3 and 1.43 ⁇ 10, respectively.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-4 determined by differential scanning calorimetry was about 150 ° C, and PA-4 exhibited the same melting angle as PA-1.
  • the compound (11) (0.150 g, 0.384 mmol), 4,4, diamino-1,3,3,1-dimethinoresifeninolemethane (0.174 g) obtained by the production method shown in Example 3 was obtained.
  • 0.768 bandol) and isophthalic acid (0.0637 g, 0.383 mmol) were mixed in an eggplant flask, and dried N-methylpyrrolidinone (1.53 ml), pyridine (0.12 ml) and triphenyl phosphite (0.40 ml) were added. After addition to form a solution, the solution was stirred at 80 QC for 24 hours.
  • composition ratio x / y of PA-5 determined from the peak area ratio of the 3 ⁇ 4_NMR spectrum was 78/22.
  • PA- molecular weight of 5 to the dimethylformamidine de and the solvent was Gerupami er Chillon chromatography (standard substance. 'Polystyrene) and roller was measured by the number average molecular weight and weight-average molecular weight, respectively 1.04X10 4 and 3.91 X 10 4 there were.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-5 determined by differential scanning calorimetry was about 180 ° C, and PA-5 showed the same solubility as PA-1.
  • the compound (4) (0.20 g, 0.55 mmol) obtained by the production method shown in Example 1 and 4,4′-diamino-1,3,3′-dimethyldiphenylmethane (1, 12 g, 4.95 mmol) and isophthalic acid (0.91 g, 5.50 mraol) were mixed in an eggplant flask, and dried N-methylpyrrolidinone (10.0 ml), pyridine (2.90 ml) and trifenyl phosphite (0.88 ml) were added to the solution. After that, the solution was stirred at 100 ° C for 24 hours.
  • the reaction solution is cooled to room temperature and poured into an excess of methanol to precipitate a polymer.
  • the polymer is dried under reduced pressure, and the copolymer having a phosphorylcholine group represented by the above formula PA_6 is copolymerized. 1.77 g of the combined product was obtained as a light brown powder.
  • the structure was confirmed from the following one band R spectrum.
  • composition ratio m / n of PA-6 determined from the peak area ratio of the Ichiran R spectrum was 98/2.
  • the molecular weight of PA-6 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent, the number average molecular weight and weight average molecular weight were 1.52 ⁇ 10 4 and 6.48 ⁇ , respectively. It was 10 4 .
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-6 determined by differential scanning calorimetry is about 205 ° C. It showed the same solubility as VIII-1.
  • the compound (4) (0.10 g, 0.28 mmol), 2,2′-bis (4-aminophenoxypheninole) propane (1.02 g, 2.49 ol), 2,2,1-bis (4-carboxyphenoxyphenyl) prono ,. (1.30 g, 2.77 mmol) were mixed in an eggplant-shaped flask, and dried N-methylpyrrolidinone (5.00 ml), pyridine (0.44 ml) and triphenylphosphine (1.50 ml) were added to form a solution. The solution was stirred at 100 ° C for 24 hours. Next, the reaction solution is cooled to room temperature and poured into an excess of methanol to precipitate a polymer.
  • the polymer After filtration, the polymer is dried under reduced pressure, and the polyamide having a phosphorylcholine group represented by the above formula PA-7 is obtained. 2.24 g of the copolymer was obtained as a light brown powder. In addition, the structure was confirmed from the following 3 ⁇ 4-band R spectrum.
  • composition ratio m / n of PA-7 determined from the peak area ratio of the 3 ⁇ 4-thigh R spectrum was 95/5.
  • PA- 7 Gerupami er Chillon chromatography the molecular weight was dimethylformamidine de and solvent (standard: polystyrene) and was measured by rollers, the number average molecular weight and weight-average molecular weight in each 1.44X 10 4 and 3.39 X 10 4 there were.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-7 determined by differential scanning calorimetry was about 175 ° C, and PA-7 showed the same solubility as PA-1.
  • the copolymer PA-7 was dissolved in dimethylformamide, and a robust film was produced by the solvent casting method.
  • the reaction solution is cooled to room temperature and poured into an excessive amount of methanol to precipitate a polymer.
  • the polymer is dried under reduced pressure, and the copolymer having a phosphorylcholine group represented by the above formula PA-8 is copolymerized. 2.24 g of the compound were obtained as a light brown powder. The structure was confirmed from the following 1 H-NMR spectrum.
  • composition ratio m / n of PA-8 determined from the peak area ratio of 3 ⁇ 4—Ran R Stattle was 85/15.
  • molecular weight of PA-8 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent, the number average molecular weight and weight average molecular weight were 2.17 ⁇ 10 4 and 2. It was a 93 X 10 4.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-8 determined by differential scanning calorimetry was about 150 ° C., and PA-8 showed the same solubility as PA-1.
  • the copolymer PA-8 was dissolved in dimethylformamide, and a strong film could be produced by the solvent casting method.
  • the average degree of polymerization of the polyurethane segment of PUU-1 determined from the peak area ratio of the NMR spectrum was about 9.
  • the molecular weight of P UU-1 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent.
  • the number average molecular weight and weight average molecular weight were 3.60 ⁇ 10 4 and 1.50 ⁇ 10 5 , respectively. .
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PUU-1 is not observed in the temperature range from room temperature to 300 ° C, and is considered to be 300 ° C or higher. It showed sufficient heat resistance to be used for devices.
  • PUU-1 is soluble in aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. Insoluble in toril. Such solubility of PUU-1 is insoluble in a specific solvent, so it is advantageous when performing molding processing for materialization such as coating or hollow fiber formation, while it is suitable for many solvents. This is advantageous in that since it is insoluble, it can be made into a highly durable device after being made into a material.
  • aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • Such solubility of PUU-1 is insoluble in a specific solvent, so it is advantageous when performing molding processing for materialization such as coating or hollow fiber formation, while it is suitable for many solvents. This is advantageous in that since it is insoluble, it can be made into a highly durable device after being made into a material.
  • 1,4-butanediol (0.30 ml, 3.32 armol) and triethylamine (0.2 ml) were dissolved in dry N-methylpyrrolidinone (5.0 ml) in a three-neck flask.
  • the content of phosphorylcholine unit in PUU-2 determined from the peak area ratio of the 3 ⁇ 4-NMR spectrum was 5 mol%.
  • the molecular weight of PUU-2 was measured by gel permeation chromatography (standard substance: polystyrene) using dimethylformamide as a solvent, the number average molecular weight and weight average molecular weight were 1.06 ⁇ 10 4 and 1.71 ⁇ 10 4 , respectively.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PU U-2 was not observed in the temperature range from room temperature to 300 ° C, and PUU-2 showed the same solubility as PUU-1. .
  • ethylene glycol (0.44 ml, 7.99 tmol), 4,4'-diphenylmethane diisocyanate (2.62 g, 9.59 mmol) and dibutyltin dilaurate (0.2 ml) were dried in a three-neck flask.
  • the solution was dissolved in methylpyrrolidinone (16 ml), and the solution was stirred at 50 ° C. for 2.5 hours.
  • a solution of polyethylene glycol (molecular weight: 1,000, 0.80 g, 0.799 mmol) dissolved in dry N-methylpyrrolidinone (8 ml) was slowly added dropwise to the reaction solution at 50 ° C.
  • 3 ⁇ 4- ⁇ R, ⁇ 400 MHz, DMS0- d 6, ppm: 3.30 (s, N_CH 3), 3.60 (m, - CH 2 one), 3.79 (s, -CH 2 -), 4.12 (m, One CH 2 —), 4.30 (s, one CH 2 —), 4.95 (m, one CH 2 —), 6.61 (m, one Ph—), 6.90 (m, _Ph—), 7.06 (d, one Ph— ), 7.35 (d, — Ph—), 9.60 (bs, -NH-).
  • the content of phosphorylcholine unit in PUU-3 determined from the peak area ratio of the paper R spectrum was 7.3 mol%.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PUU-3 was not observed in the temperature range from room temperature to 200 ° C, and PUU-3 showed the same solubility as PUU-1.
  • Polymers obtained in Examples 5 to 15 PA-1, PA-2, PA-3, PA-4, PA-5, PA-6, PA-7, PA-8, PUU-1, PUU-2, And PUU-3 were dissolved in dimethylformamide to give a concentration of 1.5% by weight.
  • a polyethylene terephthalate (PET) substrate (diameter: 14 mm, thickness: 0.2 ram) was immersed in 5 ml of these solutions at room temperature for 2 hours to form a polymer thin film on the surface of the PET substrate.
  • the platelet was immersed in 2 ml of the human platelet-rich plasma (PRP) at 37 ° C for 3 hours.
  • PA- 0 molecular weight of dimethyl formamidine de gel permeation for business purposes chromatography was a solvent was measured by, respectively, the number-average molecular weight Contact Yopi weight average molecular weight 1.02x10 4 and 3.12X10 4 It was.
  • the glass transition temperature (softening temperature) of PA-0 determined by differential scanning calorimetry is The temperature was about 190 ° C, and PA-0 showed the same solubility as PA-1.
  • a polyethylene terephthalate (PET) substrate (diameter: 14 mm, thickness: 0.2 thigh) was placed at room temperature in 5 ml of a solution of the obtained polymer PA-0 in dimethylformamide at a concentration of 1.5% by weight. The polymer was immersed for 2 hours to form a polymer thin film on the PET substrate surface.
  • the PET substrate coated with this polymer thin film was subjected to a blood contact test by the method described in the above test example, and the surface of the polymer thin film was observed using a scanning electron microscope.
  • Figure 12 shows the results.
  • PU- 0 molecular weight of the dimethyl formamide solvent gel permeation for business purposes chromatography was measured by the number-average molecular weight and weight-average molecular weight was filed respectively 5.24X10 4 and 8.65X10 4.
  • glass transition temperature (softening temperature) of PU_0 was not observed in the temperature range from room temperature to 300 ° C, and PU-0 showed the same solubility as PUU-1.
  • PET substrate (diameter: 14 mm, thickness: 0.2 mm) was placed at room temperature in 5 ml of a solution of the obtained polymer PU-0 in dimethylformamide at a concentration of 1.5% by weight. The polymer was immersed for 2 hours to form a polymer thin film on the PET substrate surface. The PET substrate coated with this polymer thin film was subjected to a blood contact test by the method described in the above test example, and the surface of the polymer thin film was observed using a scanning electron microscope. Figure 13 shows the results.
  • the polymer of the present invention has excellent antithrombotic properties and has low adsorptivity for biological components such as proteins! / Because it is a biocompatible material, artificial organs such as artificial blood vessels and various medical devices Useful in the field of vice.

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Description

2004/001794
1 明 細 書 ホスホリルコリン基を有する化合物、 その重合体ならびにその製造方法 技術分野
本発明は、 ホスホリルコリン基を有する新規な化合物、 該化合物を原料とし て用い重合反応を行うことにより得られるホスホリルコリン基を側鎖に有する 新規な重合体およぴその製造方法に関する。 背景技術
従来、 人工臓器や医療用デバイスを生体と接触させた状態で使用すると、 生 体の自己防御反応により、 血液凝固、 炎症、 カプセル化などの生体に対する顕 著な影響が現れることが知られていた。 これは、 人工臓器や医療用デバイスを 構成する材料へのタンパク質の吸着現象を起点とした一連の生体活性化反応の 結果である。 したがって、 このような人工臓器や医療用デバイスを用いた治療 を行う場合には、 へパリンなどの抗血液凝固剤や免疫抑制剤のような薬剤を併 用しなければならないのが現状である。
しかしながら、治療期間が長期にわたり、さらに患者の高齢化が進むに連れ、 これら薬剤の影響が副作用として現れてくるという問題が指摘されてきている。 このような問題を解決すべく生体適合性材料という一連の医療用材料の開発 が進んでおり、 これらの中でも特に顕著な生体適合性を示す材料として、 生体 膜表面の構造に着目してリン脂質極性基であるホスホリルコリン基を担持させ たポリマーである、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン（MPC) の単独重合体あるいは他のモノマーとの共重合体 （以下、 単に MPCポリマーと もレヽう。） が開発されている （石原ら： Polymer Journal誌、 22卷、 355頁、 1990 年)。
MPCはメタクリル酸エステルであり、その単独重合体は水溶性である力 様々 なビュルモノマーと共重合させることにより非水溶性とすることができ、 医療 デバイス表面を処理するのに好適な構造にすることができる。
この MPCポリマーを材料表面に被覆することで、 抗血液凝固剤を使用しない 場合でも血液凝固を抑えることができ、 さらに皮下への埋植試験で極めて高い 生体適合性を示すことが知られている （石原ら：外科、 61巻、 132頁、 1999年 )。 MPCポリマーはこの特長を生かして、すでに臨床応用されている医療デバィ スの表面被覆剤として欧米で使用されているほか、 国内でもデバイスの認可が なされてきており、今後の医療におけるデバイスの有効性を飛躍的に向上させ、 さらに患者の生活の質の向上につながるものと期待されている。
. し力 しながら、 MPC自体が親水性であること、 さらに、 MPCとビュルモノマー との共重合体の場合においても柔軟な主鎖構造の影響があることから、 ォート クレーブ滅菌に耐えうる耐熱性、 耐加水分解性、 機械的強度の点でいまだ完全 とはいえず、上記 MPCポリマーの優れた生体適合性おょぴ加工性を維持しつつ、 耐熱性、 耐加水分解性、 機械的強度を改善した新たな材料の出現が望まれてい た。 発明の開示
本発明者らは、 このような状況に鑑みて、 鋭意検討した結果、 ホスホリルコ リン基を有する特定の新規化合物を合成し、 該化合物を原料として重合反応を 行うことにより機械的強度、 耐加水分解性、 耐熱性、 生体適合性に優れた新規 重合体を得ることができることを見出し、 本発明を完成させるに至った。 すなわち、本発明は、優れた生体適合性および加工性を維持しつつ、耐熱性、 耐加水分解性、 機械的強度を改善した重合体およびその製造方法、 ならびにそ の出発原料となる化合物を提供することを目的としている。
具体的には、 本発明に係るホスホリルコリン基を有する化合物は、 下記一般 式 （I ) で示される化合物である。
Figure imgf000005_0001
式 （I ) 中、 X1および X2はともに、 アミノ基であるかまたは一 C00R1で示さ れる基を表し、 R1は同一でも異なってもよく水素原子またはカルボキシル基の 保護基を表し、 Aは単結合、 一 0—、 一 C00—、 一 00C―、 —C0NH―、 一 NH―、 - NHC0—、 一服2—、 一 CH20—から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
前記ホスホリルコリン基を有する化合物は、 前記 X1および X2がともにアミ ノ基である、 ジァミン化合物であることが好ましい。
また、 前記ホスホリルコリン基を有する化合物は、 前記 X1および X2がとも に、 一 C00R1で示される基であり、 かつ、 R1がともに水素原子である、 ジカル ボン酸化合物であることも好ましい。
また、 前記ホスホリルコリン基を有する化合物は、 前記 X1および X2がとも に、 一C00R1で示される基であり、 かつ、 R1が同一でも異なってもよく、 炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールメチル基、 環状エーテ ル残基、アルキルシリル基またはアルキルフエニルシリル基のいずれかである、 ジ力ルボン酸化合物であってもよい。
本発明に係る重合体は、 下記一般式 （II) で示される、 ホスホリルコリン基 を有する繰り返し単位を少なくとも 1モル％の量で含有し、 数平均分子量が 1， 000以上であることを特徴としている。
Figure imgf000006_0001
0~ CH3
式 （II) 中、 Aは単結合、 — 0—、 一 C00—、 一 00C—、 一 C0NH—、 一 NH―、 - NHC0—、 一 NR2—、 一 C 0—から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキノレ基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
前記重合体は、 その主鎖骨格にアミド結合、 エステル結合、 ウレタン結合、 ゥレア結合、 ィミド結合から選ばれる少なくとも 1種を有する重合体であるこ とが好ましレ、。
本発明に係る重合体の製造方法は、 下記一般式 （I ) で示される、 ホスホリ ルコリン基を有する化合物と、 他の重合性モノマーとを、 重縮合あるいは重付 加反応させることを特徴としている。
Figure imgf000006_0002
式 （I ) 中、 X1および X2はともに、 アミノ基であるかまたは一 C00R1で示さ れる基を表し、 R 1は同一でも異なってもよく水素原子またはカルボキシル基の 保護基を表し、 Aは単結合、 一 0—、 一 C00—、 一 00C—、 一 C0NH―、 —NH—、 - NHC0—、 一 NR2—、 一 CH20—から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
前記他の重合性モノマーは、 ジカルボン酸、 ジカルボン酸誘導体、 テトラ力 ルボン酸二無水物、 ジイソシアナート化合物、 ジァミン化合物、 ジオール化合 物から選ばれる少なくとも 1種であることが好ましい。 図面の簡単な説明
第 1図は、 ヒ ト PRP接触後の P A— 1薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 2図は、 ヒ ト PRP接触後の PA— 2薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 3図は、 ヒ ト PRP接触後の P A— 3薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2， 000 倍） である。
第 4図は、 ヒ ト PRP接触後の PA— 4薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2，000 倍） である。
第 5図は、 ヒ ト PR P接触後の PA— 5薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 6図は、 ヒ ト PR P接触後の P A— 6薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 7図は、 ヒ ト PRP接触後の PA— 7薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 8図は、 ヒ ト PRP接触後の PA— 8薄膜表面の電子顕微鏡写真 （2,000 倍） である。
第 9図は、 ヒト PR P接触後の PUU—1薄膜表面の電子顕微鏡写真 (2, 000 倍） である。
第 1 0図は、 ヒ ト PRP接触後の PUU— 2薄膜表面の電子顕微鏡写真 (2， 000倍） である。 第 1 1図は、 ヒ ト P R P接触後の P U U— 3薄膜表面の電子顕微鏡写真 (2， 000倍） である。
第 1 2図は、 ヒ ト P R P接触後の P A— 0薄膜表面の電子顕微鏡写真 (2, 000 倍） である。
第 1 3図は、 ヒ ト P R P接触後の P U— 0薄膜表面の電子顕微鏡写真（2， 000 倍） である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について具体的に説明する。
<ホスホリルコリン基を有する化合物〉
本発明に係るホスホリルコリン基を有する化合物は、 下記一般式 （ I ) で示 される化合物である。
Figure imgf000008_0001
式 （I ) 中、 X1および X2はともに、 アミノ基であるかまたは一 C00R1で示さ れる基を表し、 R1は同一でも異なってもよく水素原子またはカルボキシル基の 保護基を表し、 Aは単結合、 _0—、 一 C00—、 — 00C—、 一 C0NH―、 — NH—、 - NHC0—、 一 NR2—、 一CH20—から選ばれるいずれかの結合、 好ましくは一0—ま たは一 C00—を表し、 R2は炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 mは 1〜1 2の 整数、 好ましくは 1〜 6の整数を表す。
なお、 前記一般式 （I ) 中、 Aが一 NR2—で表される場合、 R2で表される炭 素数 1〜 6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ ロピノレ基、 ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 へキシル 基などが挙げられる。
該ホスホリルコリン基を有する化合物として、 具体的には、 前記一般式 （ I ) の X1および X2がともにアミノ基である、 ジァミン化合物、 あるいは、 前記一 般式 （I ) の X1および X2がともに一C00R1で示される基である、 ジカルボン酸 化合物が挙げられる。
なお、 前記一般式 （I ) 中、 X1および X2がともに一C00R1で表される基の場 合、 すなわち、 本発明のホスホリルコリン基を有する化合物がジカルボン酸化 合物である場合、 2つの R 1は同一でも異なってもよく水素原子または力ルボキ シル基の保護基を表す。 これらのうち、本発明では 2つの R1はともに水素原子 であるか、 あるいは、 ともにカルボキシル基の保護基であることが好ましい。 さらに、 2つの R1がともにカルボキシル基の保護基である場合には、 該 R1 は同一でも異なってもよく、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、プチル基、 ペンチル基、 へキシル基などの炭素数 1〜 6のアルキル基；ベンジル基、 p— メチルベンジル基、 m—ェチルベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 p—二 トロべンジノレ基、 m—クロ口べンジル基、 1， 4ージメ トキシベンジノレ基、 ベ ンズヒ ドリル基、 ジ一（p—メ トキシフヱニル）メチル基、 トリチル基などの置 換あるいは無置換のァリールメチル基；テトラヒドロビラ二ル基、 テトラヒ ド ロフラニル基、 1， 4 _ジォキサン一 2—ィル基などの環状エーテル残基； ト リメチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニル シリル基などのアルキルシリル基またはアルキルフェニルシリル基などが例示 される。
さらに、該ホスホリルコリン基を有する化合物は、好ましくは下記一般式（ I 一 A) で示される化合物である。
Figure imgf000010_0001
なお、 上記一般式 （I一 A) 中、 X1、 X2、 A、 mは、 それぞれ一般式 （I ) で定義したのと同じものを示す。
《ジァミン化合物の製造》
前記一般式 （I ) で示されるホスホリルコリン基を有する化合物のうち、 X 1 および X2がともにアミノ基であるジァミン化合物（以下、単に本発明のジアミ ン化合物ともいう。） は、 具体的には、 たとえば、 以下に述べる方法により製造 することができる。
すなわち、 下記一般式（III) で示されるヒ ドロキシル基を有するジニトロ化 合物と、 2—クロ口 _ 2—ォキソ一 1 , 3 , 2—ジォキサホスホラン （以下、 COPともいう。） とを反応させ、
Figure imgf000010_0002
下記一般式（IV)で示されるホスホリル基を有するジニト口化合物を合成し、
Figure imgf000010_0003
このジニトロ化合物 （IV) をトリメチルァミンと反応させ、 下記一般式 （V) で示されるホスホリルコリン基を有するジニト口化合物を合成し、 (V)
Figure imgf000011_0001
次に、 この一般式 （V) の化合物のニトロ基を還元することにより、 前記一 般式 （I ) で示されるホスホリルコリン基を有する化合物のうち、 X1および X
2がともにアミノ基であるジアミン化合物を合成することができる。
なお、 前記一般式 （III) 〜 （V) 中、 A、 mは、 それぞれ一般式 （ I ) で定 義したのと同じものを示す。
ここで、前記一般式（III) で示されるヒドロキシル基を有するジニトロ化合 物は、 後述する実施例 1、 実施例 4に示す方法などにより市販の化合物から公 知の反応を用いて容易に合成することができる。
前記一般式 （III) のジニトロ化合物と COP との反応は、 該ジニトロ化合物 (III) ： COP が 1 ： 1〜1 ： 5モルとなるように仕込み、 発生する塩化水素を 捕捉するためにトリェチルァミンなどの第 3級ァミンの存在下で行う力 \ 不活 性ガスを反応系内に吹き込み、 塩ィ匕水素を系外に除去しながら行うことが好ま しい。
次の一般式（IV)のジニトロ化合物とトリメチノレアミン（以下、 TMAともいう。） との開環付加反応では、 該ジニトロ化合物 （IV) ： TMAが 1 ： ：!〜 1 ： 5モノレと なるように仕込むことが好ましい。
その後のニトロ基の還元反応は、 ジボラン、 水素化ホウ素リチウム、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムナトリウム、 水素化ジアルコキシアル ミニゥムナトリウム、 水素化ジェチルアルミニウムナトリウムなど、 通常、 用 いられる還元剤と反応させることにより容易に進行する。 なお、 この場合、 塩 化錫などの触媒存在下で行うことにより反応は好適に進行する。 また、 水素ガ ス雰囲気下でニッケル、 白金、 パラジウム、 ロジウムなどの金属を触媒とした 接触還元を行うことも可能である。
上記いずれの反応も常圧または加圧下で適当な溶媒中で行うことが望ましく、 溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、 メタノール、 ェ タノ一^ ·、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエンなどを例示することができる。 反応温度は、 一 1 0 0 °C〜1 5 0 °C、 好ましくは一 5 0 °C〜 1 0 0 °Cの範囲である。
《ジカルポン酸化合物の製造》
前記一般式 ( I ) で示されるホスホリルコリン基を有する化合物のうち、 X1 および X2がともに- C00R1で示される基であるジカルボン酸ィ匕合物（以下、単に 本発明のジカルボン酸ィ匕合物ともいう。） は、 具体的には、 たとえば、 以下に述 ベる方法により製造することができる。
すなわち、 下記一般式 （VI) で示されるヒドロキシル基を有するジカルボン 酸化合物と、 COPとを反応させ、
D1— ト A— (CH2)『OH (VI) 下記一般式（VII)で示されるホスホリル基を有するジカルボン酸化合物を合 成し、
Figure imgf000012_0001
この化合物（VII) を TMAと反応させることにより、本発明のジカルボン酸ィ匕 合物を合成することができる。
なお、 前記一般式 （VI) 〜 （VII) 中、 R1は同一でも異なってもよく水素原 子またはカルボキシル基の保護基を表し、 A、 mは、 それぞれ一般式 （I ) で 定義したのと同じものを示す。
ここで、 前記一般式 （VI) で示されるヒ ドロキシル基を有するジカルボン酸 化合物は、 後述する実施例 2、 実施例 3に示す方法などにより市販の化合物か ら公知の反応を用いて容易に合成することができる。
なお、 前記化合物 （VI) と COPとの反応、 次の前記化合物 （VII) と TMAとの 開環付加反応の仕込み比、 反応条件などは、 それぞれ前述したジァミン化合物 の製造の場合と同様である。
また、 一般式 （I ) の X1および X2がともに— C00R1であり、 かつ、 R1が双 方とも水素原子の場合、 すなわち、 本発明のジカルボン酸ィヒ合物が 2つのカル ポキシル基を有する場合には、 前述の方法で、 前記一般式 ( I ) のうち X1およ び X2がともに一 C00R1であり、 R1がカルボキシル基の ί呆護基であるジカルボン 酸化合物、 すなわち、 下記一般式 （Ι—Β ) の化合物を合成し、 このジカルボ ン酸化合物（ I一 Β ) の保護基 R3を適当な脱保護反応により水素原子に置換す ることにより得ることもできる。
Figure imgf000013_0001
式 （Ι—Β ) 中、 R3はカルボキシル基の保護基を表し、 A、 mはそれぞれ一 般式 （I ) で定義したのと同じものを示す。
前記一般式 （1 )、 （I— B )、 (VI) および （VII) において R1または R3で表 されるカルボキシル基の保護基としては、 上記の反応において安定に存在し、 脱保護反応において他の部位を損なうことなく除去できるものが選択される。 この要件を満たすカルボキシル基の保護基としては、 前述した、 炭素数 1〜 6のアルキル基、置換あるいは無置換のァリールメチル基、環状エーテル残基、 アルキルシリル基またはアルキルフエエルシリル基などが好ましく挙げられる, 上記のカルボキシル基の保護基は、公知の方法 （たとえば、 T. W. Greene, P. Lr. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition , John Wiley & Sons, New York, 1999年， p. 372- 431 参照） によって対応する前,駆体 化合物に導入して得られる。
また、 前記脱保護反応は、 用いられる保護基の種類に応じて公知の方法によ り行うことができる （たとえば、 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", John Wiley & Sons, New York, 1999年， p. 372- 431参照）。
<重合体およびその製造方法〉
《ホスホリルコリン基を側鎖に有する重合体》
本発明に係る重合体は、 下記一般式 （Π) で示される、 ホスホリルコリン基 を有する繰り返し単位を少なくとも 1モル％の量で含有し、 数平均分子量が 1, 000以上であることを特徴としている。
Figure imgf000014_0001
O" CH3
式（II) 中、 A、 mはそれぞれ一般式（I )で定義したのと同じものを示す。 なお、本明細書において、 「重合体」 とは、 単独重合体おょぴ共重合体を含む 広義の意味で用いられ、 共重合体の場合には、 ランダム共重合体、 プロック共 重合体、 グラフト共重合体のいずれであってもよい。
前記重合体の数平均分子量は、 通常 1， 000以上であり、 好ましくは 5, 000以 上、より好ましくは 10, 000〜500, 000の範囲であることが機械的強度や耐熱性、 安定性の点で望ましレ、。 該数平均分子量は、 ポリスチレン換算によるゲルパー ミエーシヨンクロマトグラフィーによって測定される。
また、 前記重合体は、 前記一般式 （II) で示される、 ホスホリルコリン基を 有する繰り返し単位を少なくとも 1モル％の量で含有することが生体適合†生を 発現させるために必要であり、 用途によってさらに優れた生体適合性の付与が 必要な場合には、 5モル％以上、 より好ましくは 5〜 5 0モル％の量で含有す ることが望ましい。 前記重合体における前記一般式 （II) で示されるホスホリ ルコリン基を有する繰り返し単位の含有率は、 後述する重合反応において原料 モノマーとして用いられる本発明のホスホリルコリン基を有する化合物の仕込 み比を調節することで容易にコント口ールできる。
なお、 前記ホスホリルコリン基を有する繰り返し単位は、 具体的には下記一 般式 （II— A) で示される繰り返し単位であることが好ましい。
Figure imgf000015_0001
上記式 (II-A) 中、 A、 mはそれぞれ一般式 （I ) で定義したのと同じも のを示す。
さらに、 上記重合体は、 その主鎖骨格にアミド結合、 エステル結合、 ウレタ ン結合、 ゥレア結合、 イミ ド結合から選ばれる少なくとも 1種を有することが 好ましい。
《重合体の製造方法》
本発明の重合体は、 前記一般式 （I ) で示されるホスホリルコリン基を有す 4
14 る化合物を原料モノマ一として、 他の重合性モノマーと共に通常の重縮合また は重付加反応を行うことにより、製造することができる。なお、本明細書中「他 の重合性モノマー」 とは、 前記一般式 （I ) で示されるホスホリルコリン基を 有する化合物以外のモノマーであって、これと重合可能なモノマーを意味する。 具体的には、 前記他の重合性モノマーとして、 ジカルボン酸、 ジカルボン酸 誘導体、 テトラカルボン酸二無水物、 ジイソシアナート化合物、 ジァミン化合 物、 ジオール化合物などが挙げられ、 これらから選ばれる少なくとも 1種を用 いることが好ましい。
すなわち、 上記の重縮合または重付加反応において、 本発明のジァミン化合 物を用いた場合、他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸および/またはジカ ルボン酸誘導体を用いれば、 主鎖骨格にアミド結合を有するポリアミドが得ら れ、 テトラカルボン酸二無水物を用いてポリアミ ド酸を得た後、 化学的処理あ るいは加熱処理によりイミド化反応を行えば、 主鎖骨格にイミド結合を有する ポリイミ ドが得られ、 ジイソシアナート化合物を用いれば、 主鎖骨格にウレァ 結合を有するポリウレアが得られる。
なお、 この重縮合または重付加反応においては、 本発明のジァミン化合物以 外の公知のジァミン化合物を混合して用いることが、 得られる重合体の機械的 強度や耐熱性を高める点で好ましい。 公知のジァミン化合物としては、 具体的 には後述する一般式 （XVII) のジァミンィ匕合物が挙げられる。 この場合には、 使用するジァミン化合物の全量に対して、 本発明のジァミン化合物の量が 1モ ル0 /0以上、 好ましくは 5モル0 /0以上、 より好ましくは 5〜 5 0モル％の範囲と なるように混合して用いることが重合体の生体適合性を発現させる点から望ま しい。
また、得られる重合体の機械的強度や耐熱性を高めるための他の手段として、 たとえば、 ジィソシアナ一ト化合物とジオール化合物とを重合させた後、 本発 明のジァミン化合物を加えることにより、 主鎖骨格にウレタン結合とウレァ結 合を有するポリ （ウレタンーゥレア） を製造することも可能である。
前記他の重合性モノマーとして用いられるジカルボン酸およぴジカルポン酸 誘導体は、 下記一般式 （XI)
0 o
II I I . .
Χ3一 C一丫1一 C一 χ3 (XI)
(式中、 Υ1は 2価の有機基を表し、 X3は水酸基、 ハロゲン原子またはアルコ キシ基を表す。） で示される化合物である。 従って、 この場合、 得られるポリア ミ ドの繰り返し単位、 すなわち本発明の重合体において前記一般式 （Π) で示 される構造単位を含む繰り返し単位は、 下記一般式 （XII)
Figure imgf000017_0001
O" CH3
(式中、 Y1は 2価の有機基を表し、 A、 mはそれぞれ一般式 （I ) で定義した のと同じものを示す。） で示される操り返し単位となる。
前記一般式 （XI) で示されるジカルボン酸の具体例としては、 フタル酸、 テ レフタノレ酸、 イソフタル酸、 2 , 6—ナフタレンジカノレポン酸、 1， 6 _ナフ タレンジカルボン酸、 2， 6 _アントラセンジカルボン酸、 1 , 6—アントラ センジカノレボン酸、 4 , 4，一ビフヱニルジカルボン酸、 4， 4 'ージフエニル メタンジカルボン酸、 4， 4，ージフエニルエーテルジカルボン酸、 2 , 2 ' — ビス （4一カルボキシルフェニル） プロパン、 2 , 2， 一ビス （4—カルボキ シフエノキシフエニル） プロパン、 シユウ酸、 フマノレ酸、 マレイン酸、 マロン 酸、 コハク酸、 ダルタル酸、 アジピン酸、 ピメリン酸、 スベリン酸、 ァゼライ ン酸、 セパシン酸、 1 , 9—ノナンジカルボン酸、 1， 1 0—デカンジカルボ ン酸などが挙げられ、 ジカルボン酸誘導体としては、 これらの酸ハロゲン化物 ならびにアルキルエステル化物などが挙げられる。 これらは 1種単独でまたは 2種以上混合して使用することができる。
前記他の重合性モノマーとして用いられるテトラカルボン酸二無水物は、 下 記一般式 （XIII)
Figure imgf000018_0001
(式中、 Y2は 4価の有機基を表す。） で示される化合物である。 従って、 この 場合、 得られるポリイミ ドの繰り返し単位、 すなわち本発明の重合体において 前記一般式（Π)で示される構造単位を含む繰り返し単位は、下記一般式（XIV)
Figure imgf000018_0002
(式中、 Y2は 4価の有機基を表し、 A、 mはそれぞれ一般式 （I ) で定義した のと同じものを示す。） で示される繰り返し単位となる。
前記一般式 （ΠΠ) で示されるテトラカルボン酸二無水物としては、 たとえ ばピロメリット酸二無水物、 2, 3, 6， 7—ナフタレンテトラカルボン酸二 無水物、 1, 2, 5, 6—ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、 1， 4, 5， 8—ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、 2, 3， 6, 7—アントラセンテ トラカルボン酸二無水物、 1， 2， 5， 6—アントラセンテトラカルボン酸二 無水物、 3, 3', 4, 4'—ジフエ-ルテトラカルボン酸二無水物、 ビス （3， 4ージカノレボキシフエ二ノレ） エーテノレニ無水物、 3, 3'， 4， 4'一べンゾフ エノンテトラカルボン酸二無水物、 ビス （3, 4—ジカルボキシフエニル） ス ルホン二無水物、 ビス （3, 4—ジカルボキシフエニル） メタン二無水物、 2， 2—ビス （3， 4ージカノレボキシフエ二ノレ） プロパン二無水物、 1， 1, 1, 3， 3, 3—へキサフルオロー 2, 2—ビス （3， 4—ジカルポキシフエ二ノレ） プロパン二無水物、 ビス （3, 4—ジカルボキシフエニル） ジメチルシラン二 無水物、 ビス （3, 4—ジカノレボキシフエニル） ジフエエルシラン二無水物、 2, 3, 5, 6—ピリジンテトラカルボン酸二無水物、 2, 6—ビス （3， 4 ージカルボキシフエノキシ） ピリジン二無水物、 シクロブタンテトラカルボン 酸二無水物、 シクロペンタンテトラカルボン酸二無水物、 シクロへキサンテト ラカルボン酸二無水物、 3， 4—ジカルボキシ _1， 2, 3, 4—テトラヒ ド ロー 1一ナフタレンコハク酸テトラカルボン酸二無水物などが挙げられる。 こ れらは 1種単独でまたは 2種以上混合して使用することができる。
前記他の重合性モノマーとして用いられるジイソシアナ一ト化合物は、 下記 一般式 （XV)
0=C=N"Y3-N=C = 0 (XV)
(式（XV) 中、 Y3は 2価の有機基を表す。） で示される化合物である。従って、 この場合、 得られるポリウレアの繰り返し単位、 すなわち本発明の重合体にお いて前記一般式 （II) で示される構造単位を含む繰り返し単位は、 下記一般式 (XVI)
Figure imgf000020_0001
O" CH,
(式中、 Y3は 2価の有機基を表し、 A、 mはそれぞれ一般式 （I ) で定義した のと同じものを示す。） で示される繰り返し単位となる。
前記一般式（XV)で示されるジィソシアナ一ト化合物の具体例としては、 1 , 4一フエ二レンジイソシアナ一ト、 1 , 3—フエ二レンジイソシアナート、 1 , 4一キシリレンジィソシアナート、 1， 3—キシリレンジィソシアナ一ト、 2 , 4一トルイレンジィソシアナ一ト、 2， 5 -トルイレンジィソシアナ一ト、 4， 4 '—ビフエ二レンジイソシアナート、 4 , 4 'ージフエニルエーテルジイソシ アナート、 4 , 4 'ージフエニルメタンジイソシアナート、 4， 4 '— ( 2， 2— ジフエニルプロパン）ジィソシァう "一ト、テトラメチレンジィソシアナ一ト、ぺ ンタメチレンジイソシアナート、 へキサメチレンジイソシアナ一ト、 ヘプタメ チレンジィソシアナート、オタタメチレンジィソシアナートなどが挙げられる。 これらは 1種単独でまたは 2種以上混合して使用することができる。
一方、 前記の重縮合または重付加反応において、 本発明のジカルボン酸化合 物を用いた場合、 他の重合性モノマーとして、 ジァミン化合物を用いれば、 主 鎖骨格にアミド結合を有するポリアミドが得られ、ジオールィ匕合物を用いれば、 主鎖骨格にエステル結合を有するポリエステルが得られる。
なお、 この重縮合または重付加反応においては、 本発明のジカルボン酸ィ匕合 物以外の公知のジカルボン酸化合物を混合して用いることが、 得られる重合体 の機械的強度や耐熱性を高める点で好ましい。 公知のジカルボン酸化合物とし ては、 具体的には上述した一般式 （XI) のジカルボン酸、 ジカルボン酸誘導体 が挙げられる。 この場合には、 使用するジカルボン酸化合物の全量に対して、 本発明のジカルボン酸ィ匕合物の量が 1モル％以上、 好ましくは 5モル％以上、 より好ましくは 5〜5 0モル％の範囲となるように混合して用いることが重合 体の生体適合性を発現させる点から望ましい。
また、得られる重合体の機械的強度や耐熱性を高めるための他の手段として、 たとえば、 ジィソシアナ一ト化合物とジオール化合物とを重合させた後、 本発 明のジカルポン酸化合物を加えることにより、 主鎖骨格にウレタン結合とエス テル結合を有するポリ （ウレタン一エステル） を製造することも可能である。 前記他の重合性モノマーとして用いられるジァミン化合物は、 下記一般式
(XVII)
H2N-Y4- NH2 (XVII)
(式中、 Y4は 2価の有機基を表す。） で示される化合物である。 従って、 この 場合、 得られるポリアミ ドの繰り返し単位、 すなわち本発明の重合体において 前記一般式 (II)で示される構造単位を含む繰り返し単位は、下記一般式 (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Y4は 2価の有機基を表し、 A、 mはそれぞれ一般式 ( I ) で定義した のと同じものを示す。） で示される繰り返し単位となる。 前記一般式 （XVII) で示されるジァミン化合物の具体例としては、 1, 4一 フエ二レンジァミン、 1， 3—フエ二レンジァミン、 2, 5—ジアミノ ト/レエ ン、 2, 6—ジァミノ トルエン、 4, 4'ージアミノビフエ二ノレ、 3, 3'—ジ メチノレ一 4, 4'ージアミノビフエ二ノレ、 3， 3'—ジメ トキシ一 4， 4'—ジァ ミノビフエニル、 4， 4'—ジアミノジフエ二ルメタン、 4, 4'—ジァミノー 3， 3'—ジメチルジフエニルメタン、 4, 4'ージアミノジフエニルエーテノレ、 2， 2 ' —ビス （4—ァミノフエニル） プロパン、 4, 4'ージアミノジフエ二 ルスルホン、 4， 4，ージァミノべンゾフエノン、 1， 4—ビス （4一アミノフ ェニノレ） ベンゼン、 1, 4—ビス （4—アミノフエノキシ） ベンゼン、 4， 4， 一ビス （4—アミノフエノキシ） ジフエニノレスノレホン、 2， 2， 一ビス [4一（4 一アミノフエノキシ）フエニル]プロパン、 ビス （4一アミノシクロへキシル） メタン、 ピぺラジン、 2—メチ ピぺラジン、 エチレンジァミン、 1, 3—ジ ァミノプロパン、 テトラメチレンジァミン、 ペンタメチレンジァミン、 へキサ メチレンジァミン、 ヘプタメチレンジァミン、 オタタメチレンジァミン、 ノナ メチレンジァミン、 デカメチレンジァミン、 ドデカメチレンジァミン、 3， 5 ージァミノペンジノレオキシプロピノレペンタメチ ジシロキサン、 （¾, ω—ビス (ァミノプロピル） ポリジメチルシロキサンあるいはジァミノ基を片末端に有 するポリジメチルシロキサン （合成方法として、 例えば、 長瀬ら ： Makromoleculare Chemistry, Rapid communication s志、 11%、 185-191貞、 1990 年、 秋山ら： Makromoleculare Chemistry誌、 193卷、 1509- 1519頁、 1992年、 ¾¾| b ： Transactions of the Material Research Society of Japan gg、 28 巻、 1259-1262頁、 2003年など参照） などを例示できる。 これらは 1種単独で または 2種以上混合して使用することができる。
前記他の重合性モノマーとして用いられるジオール化合物は、 下記一般式 (XIX)
HO— Y5-OH (XIX)
(式中、 Y5は 2価の有機基を表す。） で示される化合物である。 従って、 この 場合、 得られるポリエステルの繰り返し単位、 すなわち本発明の重合体におい て前記一般式（Π)で示される構造単位を含む繰り返し単位は、下記一般式（XX)
Figure imgf000023_0001
(式中、 Υ5は 2価の有機基を表し、 A、 mはそれぞれ一般式 ( I ) で定義した のと同じものを示す。） で示される繰り返し単位となる。
前記一般式（XIX) で示されるジオール化合物の具体例としては、 ヒドロキノ
3—フエ二レンジオール、 1 ， 4—キシリ レンジォーノレ 3—キ シリ レンジオール、 2， 4 -トルイレンジオール、 2 , 5—トルイレンジォー ノレ、 4， 4 'ービフエ二レンジォーノレ、 4， 4，一ジフエニノレエーテノレジオ一ノレ、 4 , 4，一ジフエ二ノレメタンジォーノレ、ビスフエノーノレ A、エチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 テトラメチレングリコーノレ、 ペンタメチレングリコー ノレ、 へキサメチレングリコール、 ヘプタメチレングリコーノレ、 オタタメチレン グリコール、 ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコールなどが挙げ られる。 これらは 1種単独でまたは 2種以上混合して使用することができる。 前記一般式 （I ) で示されるホスホリルコリン基を有する化合物と、 他の重 合性モノマーとを用レヽた重縮合または重付加反応は、 文献既知の方法 （たとえ は、 J. A. Moore編， Macromolecular Synthesis， John Wiley & Sons, New York, 04 001794
22
1997年、 S. R. Sandler, W. Karo編， "Polymer Syntheses", Academic Press, Inc. , Boston, 1992年、 高分子学会編、 新高分子実験学、 第 3卷、 高分子の合 成反応 （2 ) —縮合系高分子の合成、 共立出版、 1996年など参照） を採用する ことができる。 発明の効果
本発明のホスホリルコリン基を有する化合物によれば、 ホスホリルコリン基 を側鎖に有する新規重合体が容易に合成できる。 また本発明の重合体は、 良好 な成型加工性を有すると共に優れた耐熱性、 耐加水分解性、 機械的強度および 生体適合性を示す。 したがって、 該重合体を材料として用いることにより、 耐 熱性、 耐加水分解性、 機械的強度おょぴ生体適合性に優れた人工血管などの人 ェ臓器や各種医療用デバイスを作製することが可能となる。 実施例
以下、 実施例おょぴ比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、 下記の実施例および比較例中、 分子量の測定は下記の条件で行った。 装置； HLC—802Aゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー （東ソ一 （株） 社製）、溶媒；ジメチルホルムァミ ド 1. Oml/min、使用力ラム； TSK gel G5000H6、 G4000H6、 G3000H6、 G2000H6 の計 4本 （東ソ一 （株） 社製）、 測定温度； 40°C、 標準物質； ポリスチレン。 実施例 1 本発明のジァミン化合物の合成
Figure imgf000025_0001
<化合物 （1) の合成〉
アルゴン雰囲気下、 エチレングリコール（24.0 ml， 430 mmol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（ O ml)、 乾燥トリェチルァミン（60.0 ml)を三ッロフラスコ中で混 合して得られた溶液に、 3, 5—ジ-トロべンゾイルクロリ ド（10.0 g， 43.4 腿 ol)を乾燥テトラヒドロフラン（150 ml)に溶解させた溶液を氷水浴中でゆつ く り滴下した。滴下終了後、 室温で 20時間攪拌し、 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ別し、 溶媒 を減圧下で留去した。次に、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒； へキサン/酢酸ェチル =1 ： 1 (体積比)） にて精製を行い、 上記式 （1 ) で表さ れるアルコール化合物を黄色固体として得た （収量： 8.95 g、収率： 80.6 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の - NMRおよび IRスぺクトルから確認した。
¾—匪 R, δ (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.92 (1H, t, J=5.61 Hz), 3.98 (2H， m), 4.54 (2H, m), 9.13 (2H， d, J=2.20 Hz), 9.18 (1H， t， J=2.20 Hz). IR, v (KBr neat, cm"1) ： 3222, 3045, 2879, 1722， 1627, 1595, 1541, 1344, 1172, 1078, 844, 723, 528.
<化合物 （2) の合成 >
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（1) (8.00g, 31.2醒01)、 乾燥テトラヒドロフラン（150 ml)、 乾燥トリェチルァミン（8.80 ml)を三ッ口フ ラスコ中で混合し、氷水浴中で攪拌しながら 2—クロロー 2—ォキソ一 1， 3, 4
24
2—ジォキサホスホラン（5. 60 ml, 62. 4 mmol)をゆつくりと滴下した。 滴下終 了後、 室温で 2時間攪拌し、 沈殿物を吸引ろ過した。 得られた沈殿をクロロホ ルムに溶解し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ別 し、 溶媒を減圧下で留去し、 上記式 （2 ) で表されるホスホラン化合物を白色 固体として得た （収量： 5. 28 g、 収率： 46. 7 %)。 なお、 この化合物の構造は 下記の ¾—丽 Rおよび IRスぺクトルから確認した。
¾— NMR, δ (400 MHz, CDC13， ppm) ： 4. 41 -4. 58 (6H, m) , 4. 69 (2H, m)， 9. 24 (1H, t， J=2. 20 Hz) , 9. 28 (2H， d, J=2. 20 Hz) .
IR, v (KBr neat, cm-1) ： 3107, 2974, 1720, 1587, 1550, 1360， 1290, 1164, 1060, 931, 721， 611.
<化合物 （3 ) の合成〉
アルゴン雰囲気下、 上記の反応で得られた化合物 （2 ) (4. 05 g, 11. 2 mmol) をナスフラスコ中で乾燥ァセトニトリル（60. 0 ml)に溶解し、 この溶液に一 30°C の冷媒浴中でトリメチルァミン（1. 01 ml， 11. 2讓。1)を加ぇ、容器を密封し60 で一晩反応させた。 次に、 溶媒を減圧下で留去して濃縮し、 冷媒浴中で冷却し たところ、沈殿を生じた。この沈殿をアルゴン気流下で吸引ろ過し、上記式（ 3 ) で表されるホスホリルコリン基を有するジニトロ化合物を淡黄色固体として得 た （収量： 4. 59 g、 収率： 97. 4 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の ¾一 MR および IRスぺクトルから確認した。
¾—雇 R, δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 3. 13 (9H， s) , 3. 51 (2H， ra) , 4. 02 (2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 4. 51 (2H, t, J=4. 64 Hz) , 8. 96 (2H， d， J=2. 20 Hz) , 9. 06 (1H， t， J=2. 20 Hz) .
IR, v (KBr neat, cm"1) ： 3400, 2493, 2250, 2135， 1732, 1633， 1537, 1454, 1353， 1172, 856， 773, 731. 04001794
<化合物 （4) の合成 >
上記の反応で得られた化合物 （3) (4.50 g, 10.71 腿 ol)をナスフラスコ中 でエタノール（60.0 ml)に溶解し、 この溶液に 5%パラジウム一カーボン粉末 (0.45 g, 0.18 腿 ol)を加え、 アセトン . ドライアイス浴で約一 80°Cに冷却し、 系内を水素置換した後、 室温で一晩反応させた。 反応溶液にテトラヒ ドロフラ ン 100 mlを加えセライ トを通してろ過し、 ろ液から減圧下で溶媒を留去して、 上記式 （4) で表されるホスホリルコリン基を有するジァミン化合物を黄色固 体として得た （収量： 4.30 g、 収率： 92.1 %)。 なお、 この化合物の構造は下 記の1 H— NMRおよび IRスぺクトルから確認した。
¾一画 R, δ (400 MHz, DMS0— d6, ppm) ： 3.15 (9H, s)， 3.53 (2H, m) , 4.00 (2H, m), 4.10 (2H， m), 4. 3 (2H， t， J=4.64 Hz) , 7.77 (1H, s)， 7.81 (1H， s)， 8.03 (1H, s)， 8.98 (2H, s) , 9.13 (2H， s) .
IR, v (KBr neat, cm-1) : 3199， 2885, 1718, 1535， 1477, 1228, 1076, 966, 733. 実施例 2 本発明のジカルポン酸化合物の合成 1
Figure imgf000027_0001
ぐ化合物 （5) の合成 >
5—ヒドロキシイソフタノレ酸 (16.2 g、 89.0 mmol)をナスフラスコ中でメタ ノール 150mlに分散させ、 濃硫酸 3.0mlを加えて、 75°Cで 3時間半、 還流させ 1794
26 た。 反応終了後、 蒸留水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を過剰量加え、 生じた沈殿をろ過し、 減圧下で乾燥した。 次に、 得られた固体をへキサン Zク ロロホルム混合溶液を用いて再結晶により精製し、 上記式 （5) で表される 5 ーヒ ドロキシイソフタル酸メチルを白色固体として得た （収量： 13.8g、 収率： 73.8 %)。なお、この化合物の構造は下記の ¾—丽 Rスぺクトルから確認した。
¾ー醒 R, δ (400 MHz, CDC13, ppm) ： 3.87 (6H， s)， 6.25 (1H， s)， 7.64 (2H , d ， J=l.47 Hz), 8.17 (1H, t' J=1.46 Hz)
ぐ化合物 （6) の合成 >
上記の反応で得られた化合物 （5) (12.0g、 57.0mmol)、 ジメチルスルホキ シド 70ml、炭酸力リゥム（10.4 、84.0腿01)ぉょび2—ブロモェタノール（6.08 ml、 85.6 mmol)をナスフラスコ中で混合し、 100°Cで 5時間加熱攪拌した。次に、 反応液を室温まで冷却して過剰の氷水中に注ぎ込み、 得られた沈殿をクロロホ ルムで抽出し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ別 し、溶媒を減圧下で留去した。次に、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展 開溶媒；へキサン/酢酸ェチル = 2 ： 1 (体積比）） にて精製を行い、上記式 （6) で表されるアルコール化合物を白色固体として得た （収量： 6.56 g、 収率： 54.2 %)。なお、この化合物の構造は下記の _ MRスぺクトルから確認した。
¾一 NMR, δ (400 MHz, CDCl3、ppm) ： 3.92 (6H, s), 3.98 (2H, t, J=4.15 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.55 Hz) , 4.50 (1H, d, J=1.22 Hz)， 7.76 (2H, t， J=0.73 Hz), 8.23 (1H， t， J=1.47 Hz).
く化合物 （7) の合成〉
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（6) (3.00 g, 11.8 mmol), 乾燥テトラヒ ドロフラン（60 ml)、 乾燥トリェチルァミン（3.40 ml)を三ッロフ ラスコ中で混合し、氷水浴中で攪拌しながら 2—クロロー 2—ォキソ一 1， 3， 2—ジォキサホスホラン（2.12 ml， 23.6 mmol)をゆっく りと滴下した。 滴下終 了後、 室温で 2時間攪拌させ、 沈殿物を吸引ろ過した。 得られた沈殿をクロ口 ホルムに溶解し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ 別し、 溶媒を減圧下で留去し、 上記式 （7) で表されるホスホラン化合物を白 色固体として得た （収量： 2.00 g、 収率： 46· 7 %)。 なお、 この化合物の構造 は下記の ¾一匪 Rスぺクトルから確認した。
¾—匪 R, δ (400 MHz, CDC13, ppra) ： 3.65 (2H, m)， 3.95 (6H, s)， 4.15- 4.50 (6H, m), 7.79 (2H, d, J=1.25 Hz), 8.31 (1H， t， J=l.30 Hz).
ぐ化合物 （8) の合成〉
アルゴン雰囲気下、 上記の反応で得られた化合物 （7) (1.50 g, 4.16 mmol) をナスフラスコ中で乾燥ァセトニトリル（20.0 ml)に溶解し、 この溶液に一 30°C の冷媒浴中でトリメチルァミン（0.50 ml, 5.47 mmol)を加え、容器を密封し 60°C で一晩反応させた。 次に、 溶媒を減圧下で留去して濃縮し、 冷媒浴中で冷却し たところ、沈殿を生じた。この沈殿をアルゴン気流下で吸引ろ過し、上記式（ 8 ) で表されるホスホリルコリン基を有するジカルボン酸エステル化合物を白色固 体として得た （収量： 1.70 g、 収率： 97.4 %)。 なお、 この化合物の構造は下 記の 一匪 Rスぺクトルから確認した。
¾-NMR, δ (400 MHz, CDC13， ppm) ： 3.46 (9H， s)， 3,93 (6H, s)， 4.13— 4.26 (8H, ra), 7.68 (2H, d, J=1.28 Hz)、 8.23 (1H， t， J=1.30 Hz). 実施例 3 本発明のジカルボン酸化合物の合成 2 CI-ΡΓ I ヽ . o
0-CH2 // 'し0、
X -0-CH2CH2-OP j
Figure imgf000030_0001
<化合物 （9) の合成 >
実施例 2で得られた化合物 （ 6 ) (3.40 g, 15.8 mmol) をテトラヒ ドロフラ ン 64 ml に溶解し、 この溶液に水酸化ナトリウム 3.74 gを含む水溶液 50 ml を加え 72時間還流した。 次に、 反応液を室温まで冷却した後、 pHが 1〜2程 度になるまで濃塩酸を加え、 減圧下でテトラヒドロフランを留去した後、 過剰 の蒸留水を加え放置した。 その後、 生成した沈殿をろ別し、 得られた固体をへ キサン Zクロ口ホルム混合溶液を用いて再結晶により精製し、 上記式 （9) で 表されるアルコール化合物を白色固体として得た（収量： 2.43 g、収率： 68.1 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の1 H—匪 Rスペクトルから確認した。
¾—匪 R， δ (400 MHz, DMS0— d6, ppm) : 4.31 (2H， m), 4.68 (2H, t, J=4.88 Hz), 5.51 (1H， m), 8.23 (2H， d, J=1.46 Hz), 8.65 (1H, t, J=1.34 Hz ), 13.89 (2H， bs).
<化合物 （10) の合成〉
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（ 9 ) (2.00 g, 8.85 mmol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（40 ml)、 乾燥トリェチルァミン（2.20 ml)を三ッロフ ラスコ中で混合し、氷水浴中で攪拌しながら 2—クロロー 2—ォキソ一 1， 3, 2—ジォキサホスホラン（1.50 ml, 16.7 mmol)をゆっくりと滴下した。 滴下終 了後、 室温で 2時間攪拌し、 沈殿物を吸引ろ過した。 得られた沈殿をクロロホ ルムノジメチルホルムアミ ド混合溶媒に溶解し、 蒸留水で水洗した後、 有機相 を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ別し、 溶媒を減圧下で留去し、 上記式 （1 0) で表されるホスホラン化合物を白色固体として得た （収量： 1.34 g、 収率： 45.5 %)。なお、この化合物の構造は下記の ¾一 NMRスぺクトルから確認した。
¾一顧 R, δ (400 MHz, DMSO-dg, ppra) ： 3.57 (2H, ra), 4.20-4.50 (6H, m)， 7.66 (2H， m)， 8.08 (1H, m), 10.06 (2H， s).
<化合物 （11) の合成 >
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（10) (1.30g, 3.91 ramol) をナスフラスコ中で乾燥ァセトニトリル（30.0ml)に溶解し、 この溶液に一 30°C の冷媒浴中でトリメチルァミン（0.50 ml, 5.47 ramol)を加え、容器を密封し 60。C でー晚反応させた。 次に、 溶媒を減圧下で留去して濃縮し、 冷媒浴中で冷却し たところ、沈殿を生じた。 この沈殿をアルゴン気流下で吸引ろ過し、上記式（1 1) で表されるホスホリルコリン基を有するジカルボン酸ィヒ合物を白色固体と して得た （収量： 1.45 g、 収率： 95.0 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の 一 NMRスぺクトルから確認した。
NMR, δ (400 MHz, DMSO— d6， ppm) ： 3.35 (9H, s), 3.74 (2H, ra), 4.11
(2H, m)， 4.50 (2H, m)， 4.67 (2H, m), 7.63 (2H， t， J=1.95 Hz), 8.07 (1H, t, J=l.94 Hz), 8.98 (2H, bs). 実施例 4 本発明のジァミン化合物の合成 2
Figure imgf000031_0001
(14) (15) <化合物 （1 2 ) の合成 >
アルゴン雰囲気下、 1 , 4ーブタンジオール（38. 3 ml, 434 醒 ol)、 乾燥テト ラヒ ドロフラン（340 ml)、 乾燥トリエチルァミン（60. 0 ml)を三ッロフラスコ中 で混合して得られた溶液に、 3 ， 5ージニト口べンゾイルク口リ ド（10. 0 g, 43. 4 膽 ol)を乾燥テトラヒ ドロフラン（150 ml)に溶解させた溶液を氷水浴中でゆつ く り滴下した。滴下終了後、室温で 20時間攪拌し、生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ別し、 溶媒 を減圧下で留去した。次に、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒； へキサン/酢酸ェチル =1 ： 1 (体積比）） にて精製を行い、 上記式 （1 2 ) で表 されるアルコール化合物を黄色固体として得た（収量： 9. 74 g、収率： 79. 0 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の ¾ -匪 Rおよび IRスぺクトルから確認した。
¾—匪 R, δ (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1. 38 (1H， t， J=5. 13 Hz) , 1. 75 (2H, m) , 1. 96 (2H， m) , 3. 76 (2H, m) , 4. 51 (2H, t, J=6. 71 Hz) , 9. 17 (2H, d， J = 1. 95 Hz) , 9. 24 (1H, t, J=2. 08 Hz) .
IR, v (KBr neat, cm"1) ： 3250, 3105, 2961, 1728, 1628, 1541, 1462, 1348， 1281, 1169， 1072, 937， 777, 721.
く化合物 （1 3 ) の合成〉
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（1 2 ) (2. 00 g, 7. 04 mmol) , 乾燥テトラヒ ドロフラン（15. 0 ml)、 乾燥トリェチルァミン（4. 00 ml)を三ッ口 フラスコ中で混合し、 氷水浴中で攪拌しながら 2—クロ口 一 2—ォキソ一1 ， 3 , 2—ジォキサホスホラン（0. 970 ml， 10. 6 mmol)をゆっくりと滴下した。 滴 下終了後、 室温で 2時間攪拌し、 沈殿物を吸引ろ過した。 得られた沈殿をクロ 口ホルムに溶解し、 蒸留水で水洗した後、 有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、 ろ另 IJし、 溶媒を減圧下で留去し、 上記式 （1 3 ) で表されるホスホラン化合物 JP2004/001794
31 を白色固体として得た （収量： 1.45 g、 収率： 52.7 %)。 なお、 この化合物の 構造は下記の ¾一 NMRおよび IRスぺク トルから確認した。
¾一匪 R， δ (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.88 (2H, m), 1.98 (2H， m)， 4.26 (2H, m), 4.39 (2H， m)， 4.47 (4H, m) , 9.16 (2H， d， J二 2.20 Hz)， 9.24 (1H， t, J =2.08 Hz) .
IR, v (KBr neat, era"1) ： 3108, 2964， 1715， 1628, 1553, 1470， 1352, 1290， 1180， 1109， 1047, 935, 833, 779, 584.
く化合物 （1 4) の合成〉
アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた化合物（1 3) (7.22 g, 18.5 mmol) をナスフラスコ中で乾燥ァセトニトリル（100 ml)に溶解し、 この溶液に一30°C の冷媒浴中でトリメチルァミン（3.44 ml， 37.0 mmol)を加え、容器を密封し 60°C で一晩反応させた。 次に、 溶媒を減圧下で留去して濃縮し、 冷媒浴中で冷却し たところ、沈殿を生じた。 この沈殿をアルゴン気流下で吸引ろ過し、上記式（1 4) で表されるホスホリルコリン基を有するジニトロ化合物を桃色固体として 得た （収量： 8.26 g、 収率： 99.3 %)。 なお、 この化合物の構造は下記の ¾— 匪 Rおよぴ IRスぺクトルから確認した。
¾一 NMR， δ (400 MHz, DMSO— d6， ppm) ： 3.19 (9H， s)， 3.58 (2H， m) , 3.86 (2H， m), 4.13 (2H， m), 4.35-4.47 (6H, m), 8.97 (2H, d, J=2.56 Hz), 9.08 (1H, d, J=l.95 Hz).
IR, v (KBr neat, cm"1) ： 3108, 2960, 1715, 1625, 1553， 1470, 1352, 1290, 1230， 1075, 1047, 853, 735.
<化合物 （1 5) の合成 >
上記の反応で得られた化合物 （14) (1.06 g, 2.36 mmol)をナスフラスコ中 でエタノール（50.0 ml)に溶解し、 この溶液に 5%パラジウム一カーボン粉末 (0.10 g)を加え、 アセトン . ドライアイス浴で約一 80°Cに冷却し、 系内を水素 置換した後、 室温でー晚反応させた。 反応溶液にテトラヒ ドロフラン 100 ml を加えセラィトを通してろ過し、ろ液から減圧下で溶媒を留去して、上記式（1 5) で表されるホスホリルコリン基を有するジァミン化合物を黄色固体として 得た （収量： 0.850 g、 収率： 92.5%)。 なお、 この化合物の構造は下記の1 H— 匪 Rおよび IRスぺクトルから確認した。
¾一匪 R， δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 3.16 (9H, s)， 3.58 (2H, m)， 3.86 (2H， m), 4.39 (4H, m)， 5.38 (4H, d， J=5.86 Hz)， 7.79 (2H, d， J=25.4 Hz), 8.02 (1H, s)， 11.67 (4H, s) .
IR, v (KBr neat, cm"1)： 3200， 3108, 2960, 1718， 1625, 1553， 1470， 1352， 1290， 1230， 1075, 1047, 853， 733. ポリアミド共重合体の合成 1
Figure imgf000034_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （4) (0.37 g, 0.94mmol)、 4， 4'ージアミノー 3, 3，ージメチルジフエニルメタン （1.91 g, 8.45 mmol)、 イソフタル酸クロリ ド （1.91 g, 9.39 mmol) をナスフラスコ 中で混合し、 アセトンノドライアイス浴で約一 80°Cに冷却した後、 乾燥 N—メ チルピロリジノン（33.8 ml) を加え、 ゆっくりと室温まで温めながら 6時間反 4001794
33 応させた。 反応終了後、 反応溶液を過剰なエタノールに注ぎ込むことによって ポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 PA— 1で表されるホ スホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 2.02 gを淡褐色粉末として得た。 なお、 その構造は下記の1 H—匪 Rスぺクトルから確認した。
¾一匪 R， 6 (400 MHz, DMSO— d6， 卯 m) ： 2.21 (s，一 C¾), 3.08 (S,N-CH3), 3.55 (m，一 CH2—）， 3.89 (s，一 CH2—）， 4.17 (ra，一 CH2—）' 4.52 (m,— CH2—）， 7.08 (m,— Ph—）， 7.15 (m，一 Ph—）， 7.28 (m，一 Ph—）， 7.65 (m，一 Ph—）' 8.13 (m,— Ph—）， 8.27 (m，一 Ph—）， 8.53 (m,— Ph―)， 8.72 (m，一 Ph—）， 8.87 (m， -Ph-), 9.98 (s, -NH-).
また、 ¾— NMR スぺク トルのピーク面積比から求めた PA— 1の糸且成比 x/y は 91/9であった。 PA— 1の分子量をジメチルホルムアミドを溶媒としたゲル パーミエーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定 したところ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 5.50 X 103および 1.91X104であった。 また、示差走査熱量測定により求めた P A— 1のガラス転 移温度 （軟化温度） は約 215°Cであり、 医療用デバイスに使用するに充分な耐 熱性を示した。
得られた共重合体 P A— 1は、 N—メチルピロリジノン、 ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロトン系極性溶媒に可溶であり、 水、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 クロロホノレム、 ァセトン、 テトラヒ ドロフラン、 ァ タリロニトリルに不溶であった。 このような PA— 1の溶解性は、 特定の溶媒 に可溶なためコーティングや中空糸化などの材料ィ匕のための成型加工を行う際 に有利であり、 一方で多くの溶媒に不溶なため材料ィヒした後、 耐久性に優れた デバイスとなりうる点で有利である。
さらに、 共重合体 PA— 1をジメチルホルムアミドに溶解し、 溶媒キャスト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 6 ポリアミド共重合体の合成 2
実施例 1に示した製造方法で得られた化合物（ 4 ) (0. 12 g, 0. 31 mmol)、 4， 4 'ージアミノー 3， 3 '—ジメチノレジフエニルメタン （0. 21 g， 0. 94 mmol) , イソフタル酸クロリ ド （0. 25 g, 1. 25 mmol) および乾燥 N—メチルピロリジノ ン（3. 8 ml) を用い、実施例 5に示した重合反応および精製と同じ操作を行った ところ、 P A_ 1と同様な式で表されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 （ P A— 2 ) 0. 25 gを淡褐色粉末として得た。 なお、 ここで得られ た P A— 2の 1 H—應 Rスペクトルは、 実施例 5に示した P A— 1のスペク トル 結果と同様であった。
¾ー丽 Rスぺクトルのピーク面積比から求めた P A— 2の組成比 x/yは 86/14 であった。 P A— 2の分子量をジメチルホルムアミドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 5. 90 X 103および 2. 91 X 104であつた。示差走查熱量測定により求めた P A— 2のガラス転移温度 (軟化温度） は約 180°Cであり、 また、 P A_ 2は P A— 1と同様な溶解性を 示した。
さらに、 共重合体 P A— 2をジメチルホルムアミドに溶解し、 溶媒キャスト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 7 ポリアミド共重合体の合成 3
実施例 1に示した製造方法で得られた化合物（ 4 ) (0. 32 g, 0. 89 mmol)、 4， 4 'ージアミノー 3 , 3，ージメチルジフエニルメタン （0. 47 g， 2. 07 mmol) , 4001794
35 イソフタル酸クロリ ド （0.60 g, 2.96 mmol) および乾燥 N—メチルピロリジノ ン（5.9ml) を用い、実施例 5に示した重合反応おょぴ精製と同じ操作を行った ところ、 PA— 1と同様な式で表されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 （ P A— 3 ) 1.02 gを淡褐色粉末として得た。 なお、 ここで得られ た P A— 3の 1 H— NMRスペク トルは、 実施例 5に示した P A— 1のスペク トル 結果と同様であった。
¾一匪 Rスぺクトルのピーク面積比から求めた P A— 3の組成比 x/yは 80/20 であった。 P A— 3の分子量をジメチルホルムァミドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 4.11X103および 6.19 X 103であった。示差走査熱量測定により求めた PA— 3のガラス転移温度 (軟化温度） は約 152°Cであり、 また、 P A— 3は P A— 1と同様な溶解性を 示した。
さらに、 共重合体 P A— 3をジメチルホルムアミドに溶解し、 溶媒キャスト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 8 ポリアミド共重合体の合成 4
実施例 1に示した製造方法で得られた化合物（4) (0.28 g, 0.78 mmol)、 4, 4'ージァミノ _3, 3，ージメチルジフエニルメタン （0.26 g， 1.17 raraol)、 イソフタル酸クロリ ド （0.40 g， 1.95 mmol) および乾燥 N—メチルピロリジノ ン（3.9ml) を用い、実施例 5に示した重合反応および精製と同じ操作を行った ところ、 P A— 1と同様な式で表されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 （PA— 4) 0.79 gを淡褐色粉末として得た。 なお、 ここで得られ た P A— 4の 1 H—應 Rスぺクトルは、 実施例 5に示した P A— 1のスぺク トル 結果と同様であった。
¾-NMRスぺク トルのピーク面積比から求めた P A— 4の組成比 x/yは 50/50 であった。 PA— 4の分子量をジメチルホルムアミ ドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量おょぴ重量平均分子量はそれぞれ 5.25X 103および 1.43 X 104であった。示差走査熱量測定により求めた PA— 4のガラス転移温度 (軟化温度） は約 150°Cであり、 また、 PA— 4は P A— 1と同様な溶角十生を 示した。
さらに、 共重合体 PA— 4をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャスト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 ポリアミ ド共重合体の合成 5
Figure imgf000038_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 3に示した製造方法で得られた化合物 （1 1) (0.150 g， 0.384 mmol)、 4， 4，ージァミノ一 3， 3，一ジメチノレジフエニノレメ タン （0.174 g， 0.768匪 ol)、 イソフタル酸 （0.0637 g， 0,383 mmol) をナス フラスコ中で混合し、乾燥 N—メチルピロリジノン（1.53 ml) 、 ピリジン （0· 12 ml) および亜リン酸トリフエニル （0.40ml) を加えて溶液とした後、 その溶液 を 80QCで 24時間攪拌した。 次に、 この反応溶液を室温まで冷却して過剰な メタノールに注ぎ込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾 燥し、 上記式 PA_ 5で表されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重 合体 0.30 gを淡褐色粉末として得た。 なお、 その構造は下記の ¾一 NMRスぺク トルから確認した。
¾-NMR, δ (400 MHz, DMS0-d6, ppm) ： 2.13 (s,— CH3)， 3.12 (S，N—CH3)， 3.88 (m,— CH2—）， 4.09 (s，一 C — )， 4.27 (m，一 CH2—）， 4.47 (m，一 CH2— )， 4.66 (m,— CH2—）， 6.90 (m,— Ph—）， 7.01 (m，一 Ph—）， 7.10 (m，一 Ph―)， 7.25 (m,— Ph—）， 7.68 (m，一 Ph—）， 8.08 (m，一 Ph—）， 8.48 (m，一 Ph—）， 8.52 (m, -Ph-), 9.10 (s, -NH-), 9.97 (s, -NH-).
¾_NMRスぺク トルのピーク面積比から求めた PA— 5の組成比 x/yは 78/22 であった。 PA— 5の分子量をジメチルホルムアミ ドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質 . ' ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 1.04X104および 3.91 X 104であった。示差走查熱量測定により求めた P A— 5のガラス転移温度 (軟化温度） は約 180°Cであり、 また、 P A— 5は P A— 1と同様な溶解性を 示した。
さらに、 共重合体 P A— 5をジメチルホルムァミ ドに溶解し、 溶媒キャスト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 10 ポリアミ ド共重合体の合成 6
Figure imgf000040_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （4) (0.20 g， 0.55mmol)、 4, 4 ' —ジァミノ一 3， 3' —ジメチルジフエニルメタン（1, 12 g， 4.95mmol)、イソフタル酸（0.91g, 5.50 mraol) をナスフラスコ中で混合し、 乾燥 N—メチルピロリジノン（10.0 ml)、 ピリジン （2.90 ml) および亜リン酸 トリフエニル (0.88 ml) を加えて溶液とした後、 その溶液を 100°Cで 24時 間攪拌した。 次に、 この反応溶液を室温まで冷却して過剰なメタノールに注ぎ 込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 PA _6で表されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 1.77 gを淡褐 色粉末として得た。なお、その構造は下記の ¾一匪 Rスぺクトルから確認した。
— NMR， δ (400 MHz, DMS0_d6, ppm) ： 2.13 (s，一 CH3)， 3.12 (s， N_CH3)，
3.88 (m,— CH2— ), 4.09 (s,— CH2— )， 4.27 (m，一 CH2— ), 4.47 (ra,— CH2— )，
4.66 (m,— CH2— )， 6.90 (m，一 Ph—）， 7,01 (m, _Ph—）， 7.10 (m，_Ph— ), 7.25 (m, -Ph-), 7.68 (m，一 Ph— )， 8.08 (m,— Ph—）， 8.48 (m, -Ph-), 8.52 (m， -Ph-), 9.10 (s, -NH-), 9.97 (s, -NH-).
¾一蘭 Rスぺクトルのピーク面積比から求めた PA— 6の組成比 m/nは 98/2 であった。 PA— 6の分子量をジメチルホルムアミ ドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 1.52 X 104および 6.48 X 104であった。 また、示差走查熱量測定により求めた PA— 6のガラス転移温度 (軟化温度） は約 205°Cであり、 また、 卩 ー6は？八ー1と同様な溶解性を 示した。
さらに、 共重合体 PA— 6をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャス ト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 11 ポリアミ ド共重合体の合成 7
Figure imgf000041_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （4) (0.10 g, 0.28 mmol) , 2, 2' —ビス（4ーァミノフエノキシフエ二ノレ）プロパン（1.02 g， 2.49醒 ol)、 2, 2， 一ビス （4一カルボキシフエノキシフエニル） プロノ、。 ン （1.30g， 2.77 mmol) をナスフラスコ中で混合し、 乾燥 N—メチルピロリジ ノン（5.00 ml)、 ピリジン （0.44 ml) および亜リン酸トリフエ二ノレ (1.50 ml) を加えて溶液とした後、 その溶液を 100°Cで 24時間攪拌した。 次に、 この 反応溶液を室温まで冷却して過剰なメタノールに注ぎ込むことによってポリマ 一を沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 PA— 7で表されるホスホリ ルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 2.24 gを淡褐色粉末として得た。なお、 その構造は下記の ¾—匪 Rスぺクトルから確認した。
¾—丽 R， δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm)： 1.19 (s,一 CH3), 1.62 (s，一 CH3)， 1.67 (s, -CH3), 3.12 (s, N—CH3)， 4.12 (m,—CH2— )， 4.30 (m，一 CH2—）， 4.47 (m, — C — ), 4.66 (m, ~CH -), 6.74 (m，一 Ph— )， 6.88 (m，一 Ph―)， 7.00 (ra, 一 Ph—）， 7.07 (m，一 Ph—）， 7.11 (m，一 Ph— ), 7.21 (m，一 Ph— )， 7.30 (m,— Ph—）， 7.75 (m,— Ph—）， 7.88 (m,— Ph— ), 7.97 (m，一 Ph—）， 9.28 (s，一 NH 一）， 10.2 (s， -NH-).
¾—腿 Rスぺク トルのピーク面積比から求めた PA— 7の組成比 m/nは 95/5 であった。 P A— 7の分子量をジメチルホルムアミ ドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 1.44X 104および 3.39 X 104であった。示差走査熱量測定により求めた PA— 7のガラス転移温度（軟化 温度）は約 175°Cであり、また、 PA— 7は PA—1と同様な溶解性を示した。 さらに、 共重合体 P A— 7をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャス ト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 12 ポリアミ ド共重合体の合成 8
Figure imgf000042_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （ 4 ) (0.22 g， 0.63mraol)、 3， 5—ジァミノべンジルォキシプロピルペンタメチルジシロ キサン （1.00 g， 3.14讓 ol)、 2， 2 ' 一ビス （ 4一カルボキシフエノキシフ ェニル) プロパン （1.77 g, 3.77 mmol) をナスフラスコ中で混合し、 乾燥 N— メチルピロリジノン（7.50 ml)、 ピリジン （0.67 ml) および亜リン酸トリフエ -ル （2.25 ml) を加えて溶液とした後、 その溶液を 100°Cで 24時間攪拌し た。 次に、 この反応溶液を室温まで冷却して過剰なメタノールに注ぎ込むこと によってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 P A— 8で表 されるホスホリルコリン基を有するポリアミ ド共重合体 2. 24 gを淡褐色粉末と して得た。 なお、 その構造は下記の1 H— NMRスペク トルから確認した。
¾一匪 R, δ (400 MHz, DMS0— d6, ppra) ： 0. 00 (m, Si— CH3) , 0. 21 (s, Si _CH3) , 0. 49 (m,— C —）， 1. 68 (s，一 C¾) , 2. 72 (m，一 C¾一）， 3. 15 (s, N— CH3)， 4. 12 (m，一 CH2—）， 4. 43 (m, _CH2—）， 5. 32 (m，一 C¾— )， 6. 77 (m，一 Ph 一）， 7. 08 (m，一 Ph—）， 7. 18 (m,— Ph—）， 7. 33 (m，一Ph—）， 7. 46 (m，一 Ph—）， 7. 89 (m，一 Ph_) , 8. 01 (m，一 Ph—）， 8. 22 (m，一 Ph—）， 9. 35 (s，一 NH— )， 10. 2 (s，一腿一）.
¾—蘭 Rスぺタトルのピーク面積比から求めた P A— 8の組成比 m/nは 85/15 であった。 P A— 8の分子量をジメチルホルムァミ ドを溶媒としたゲルパーミ エーシヨンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したと ころ、 数平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 2. 17 X 104および 2. 93 X 104であった。示差走査熱量測定により求めた P A— 8のガラス転移温度（軟ィ匕 温度）は約 150°Cであり、また、 P A— 8は P A—1と同様な溶解性を示した。 さらに、 共重合体 P A— 8をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャス ト 法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 1 3 ポリ （ウレタンーゥレア） の合成 1
Figure imgf000043_0001
アルゴン雰囲気下、 エチレングリコール （0.28 ml, 4.95 mmol) およびトリ ェチルァミン（0.5 ml)を三ッロフラスコ中で乾燥 N—メチルピロリジノン（5.0 ml)に溶解させ、その溶液に 4， 4'ージフエニルメタンジイソシアナ一ト （1.37 g， 5.50應 ol) を乾燥 N_メチルピロリジノン（5.0 ml)に溶解させた溶液を室 温にてゆっく りと滴下し、 滴下終了後、 その溶液を室温で 1時間攪拌した。 次 に、 実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （4) (0.20 g, 0.55 mmol) を 乾燥 N—メチルピロリジノン（3.0 ml)に溶解させた溶液を加え、 その溶液を室 温でさらに 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液を過剰なエタノールに注ぎ 込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 PU U— 1で表されるホスホリルコリン基を有するポリ （ウレタンーゥレア） 1.34g を淡褐色粉末として得た。 なお、 その構造は下記の 一画 Rスぺクトルから確 した。
¾ー應 R, δ (400 MHz, DMSO— d6， ppm) ： 2.95 (s，N— CH3)， 3.60 (m, -CH2 ―)， 3.73 (s，一 CH2— )， 4.01 (m，一 C¾— )， 4.29 (s，一 CH20—）， 6.73 (m, -Ph —）， 7.08 (m,—Ph—）， 7.13 (m，一 Ph—）， 7.32 (m，一 Ph— ), 7.43 (m，一 Ph—）， 7.88 (m, -Ph-), 9.30 (s,— NH—）， 9.62 (s,— NH— )·
¾一 NMR スぺクトルのピーク面積比から求めた PUU— 1のポリゥレタンセ グメントの平均重合度 は約 9であった。 P UU— 1の分子量をジメチルホル ムアミ ドを溶媒としたゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー （標準物質： ポリスチレン） により測定したところ、 数平均分子量および重量平均分子量は それぞれ 3.60X104および 1.50X105であった。 また、示差走查熱量測定の結果 PUU— 1のガラス転移温度 （軟化温度） は室温から 300°Cの温度範囲では観 測されず 300°C以上であると考えられ、 よって PUU— 1は医療用デバイスに 使用するに充分な耐熱性を示した。 また、 P U U— 1は、 N—メチルピロリジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシドなどの非プロトン系極性溶媒に可溶であり、 水、 メタノー ノレ、 エタノーノレ、 クロ口ホルム、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 アタリロニ トリルに不溶であった。 このような P UU— 1の溶解性は、 特定の溶媒に可溶 なため、 コーティングや中空糸化などの材料化のための成型加工を行う際に有 利であり、 一方で多くの溶媒に不溶なため材料化した後、 耐久性に優れたデバ イスとなりうる点で有利である。
さらに、 共重合体 P UU— 1をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャス ト法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 1 4 ポリ （ウレタン一ゥレア） の合成 2
Figure imgf000045_0001
アルゴン雰囲気下、 1 , 4一ブタンジオール（0. 30 ml, 3. 32 腕 ol)およびト リエチルァミン （0. 2 ml) を三ッロフラスコ中で乾燥 N _メチルピロリジノン (5. 0 ml)に溶解し、 その溶液に 4 ， 4 ' —ジフエニルメタンジイソシアナート (1. 04 g, 4. 15 画 ol) を乾燥 N—メチルピロリジノン（10 ml)に溶解させた溶 液を室温にてゆっくりと滴下し、 滴下終了後、 その溶液を室温で 1時間攪拌し た。 その後、 実施例 1に示した製造方法で得られた化合物 （4 ) (0. 30 g, 0. 83 腿 ol)を乾燥 N—メチルピロリジノン（5. 0 ml)に溶解させた溶液をゆつく りと 滴下し、 滴下終了後、 その溶液を室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶 液を過剰なメタノールに注ぎ込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、上記式 PUU— 2で表されるポリウレタン 2.20 gを白色粉末 として得た。 なお、 その構造は下記の1 H—丽 Rスペク トルから確認した。
¾-NMR, δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 1.72 (ra，一 CH2—）， 2.09 (s，一 CH2 一）， 3.14 (s， N-CH3), 3.45 (m,— CH2—)， 3.78 (m，一 C 一）， 4.11 (m，一 C 一）， 4.42 (m,— CH2—）， 4.93 (m,— CH2— )， 5.28 (m,— CH2—）， 6.63 (m, -Ph 一）， 6.92 (m，一 Ph_), 7.09 (m，一 Ph―)， 7.35 (m，一 Ph―)， 8.49 (s，一腿一）， 9.48 (s, -NH-).
¾-NMR スペクトルのピーク面積比から求めた PUU— 2中のホスホリルコ リンュニットの含有率は 5mol%であった。 PUU— 2の分子量をジメチルホル ムアミ ドを溶媒としたゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー （標準物質： ポリスチレン） により測定したところ、 数平均分子量および重量平均分子量は それぞれ 1.06 X104および 1.71 X104であった。示差走査熱量測定の結果、 PU U— 2のガラス転移温度 （軟化温度） は室温から 300°Cの温度範囲では観測さ れず、 また、 PUU—2は PUU— 1と同様な溶解性を示した。
さらに、 共重合体 PUU— 2をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 溶媒キャス ト法により丈夫なフィルムを作製することができた。 実施例 1 5 ポリ （ウレタンーゥレア） の合成 3 (4)
Figure imgf000047_0001
アルゴン雰囲気下、 エチレングリコール（0.44 ml， 7.99腿 ol)、 4, 4 ' 一 ジフエニルメタンジイソシアナート （2.62 g， 9.59 mmol) およぴジラウリン酸 ジブチルスズ （0.2 ml) を三ッロフラスコ中で乾燥 N—メチルピロリジノン（16 ml)に溶解し、 その溶液を 50 °Cにて 2. 5時間攪拌した。 次に、 その反応溶液 にポリエチレングリコール （分子量： 1， 000、 0.80 g, 0.799 mmol) を乾燥 N— メチルピロリジノン（8 ml)に溶解させた溶液を 50°Cにてゆつく りと滴下し、 滴下終了後、 その溶液を 50°Cにて 1時間攪拌した。 その後、 実施例 1に示し た製造方法で得られた化合物 （4) (0.30 g, 0.799 mmol)を乾燥 N—メチルビ ロリジノン（3 ml)に溶解させた溶液をゆつく りと滴下し、 滴下終了後、 その溶 液を 50°Cにて 18時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を過剰なメタノール に注ぎ込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記 式 PUU— 3で表されるポリウレタン 3.25gを白色粉末として得た。 なお、 そ の構造は下記の ¾一 NMRスぺクトルから確認した。
¾—丽 R， δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 3.30 (s, N_CH3), 3.60 (m,— CH2 一）， 3.79 (s,—CH2— )， 4.12 (m，一 CH2— )， 4.30 (s，一 CH2—）， 4.95 (m，一 CH2 ―)， 6.61 (m，一 Ph—）， 6.90 (m，_Ph—), 7.06 (d，一 Ph—)， 7.35 (d,— Ph—）， 9.60 (bs， -NH-).
¾ー丽 R スぺクトルのピーク面積比から求めた PUU— 3中のホスホリルコ リンュニットの含有率は 7.3mol%であった。 PUU— 3の分子量をジメチルホ ルムァミ ドを溶媒としたゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー （標準物 質：ポリスチレン） により測定したところ、 数平均分子量および重量平均分子 量はそれぞれ 3.66X104および 7.61X104であった。 示差走査熱量測定の結果、 PUU-3のガラス転移温度（軟化温度）は室温から 200°Cの温度範囲では観測 されず、 また、 PUU— 3は PUU— 1と同様な溶解性を示した。
さらに、 共重合体 PUU— 3をジメチルホルムアミドに溶解し、 溶媒キャス ト法により丈夫なフィルムを作製することができた。 試験例 ポリマー薄膜の血液接触試験
実施例 5〜15で得られたポリマー P A— 1、 PA— 2、 PA— 3、 PA— 4、 PA— 5、 PA— 6、 PA— 7、 PA— 8、 PUU— 1、 PUU— 2、 お よび P U U— 3をそれぞれ濃度 1.5重量％となるようにジメチルホルムァミド に溶解させた溶液を作製した。 これらの溶液 5mlに、 ポリエチレンテレフタレ ート （PET) 基板 （直径： 14mm、 厚さ ： 0.2 ram) を室温で 2時間浸漬し、 P ET基板表面に各々ポリマー薄膜を形成させた。 次に、 このポリマー薄膜でコ 一ティングされた PET基板を、 リン酸緩衝液 （pH=7.4) 2 ml に室温で 24 時間浸漬した後、 リン酸緩衝液を抜き取り、 さらにヒ トの血液より採取したヒ ト血小板多血漿 （ P R P ) 2 mlに 37°Cで 3時間浸漬した。 このような血液接触 試験を行ったポリマー薄膜表面を、 リン酸緩衝液 (pH=7.4) にて 3回洗浄後、 ダルタルアルデヒド水溶液 （2.5重量％) で固定化しさらに蒸留水で 3回洗浄 した後、 凍結乾燥を行った。
次に上述の処理を行ったポリマー薄膜の表面に金蒸着を施し、 その表面を走 査型電子顕微鏡を用いて観察した。 その結果を図：！〜 1 1に示す。
図から明らかなように、 いずれのポリマー薄膜表面においても血小板やタン パク質の吸着はほとんど見られず、 これらのポリマーは優れた抗血栓性、 すな わち血液適合性を示すことがわかった。 比較例 1 ホスホリルコリン基を有しないポリアミ ドの合成および血液接触 ！ ¾
Figure imgf000049_0001
<ポリアミ ドの合成 >
アルゴン雰囲気下、 4, 4'ージアミノー 3, 3，ージメチルジフエ-ルメタ ン （1.00g, 4.42 mmol)およびイソフタル酸クロリ ド （0.901 g, 4.42 mmol) を ナスフラスコ中で混合し、アセトンノドライアイス浴で約一 80°Cに冷却した後、 乾燥 N_メチルピロリジノン（8.9ml) を加え、ゆっくりと室温まで温めながら 4時間反応させた。 反応終了後、 反応溶液を過剰なエタノールに注ぎ込むこと によってポリマーを沈殿させ、 ろ過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 P A— 0で表 されるポリアミ ド 1.54 gを白色粉末として得た。 なお、 その構造は下記の 一匪 Rスぺクトルから確認した。
¾一匪 R， δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 2.21 (6H, s，一 CH3)， 3.90 (2H， s， — CH2— ), 7.08 (2H， d, J=l.95 Hz, _Ph—）， 7.13 (2H, s,— Ph—）， 7.28 (2H, d, J=1.95Hz，一 Ph—）， 7.63 (1H, t， J=7.08 Hz), 8.14 (2H， d, J=7.08 Hz), 8.55 (1H, s, -Ph-), 9.96 (2H， s, -NH-).
P A— 0の分子量をジメチルホルムアミ ドを溶媒としたゲルパーミエーショ ンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したところ、 数 平均分子量おょぴ重量平均分子量はそれぞれ 1.02X104および 3.12X104であつ た。 示差走査熱量測定により求めた P A— 0のガラス転移温度 （軟化温度） は 約 190°Cであり、 また、 PA— 0は PA— 1と同様な溶解性を示した。
ぐ血液接触試験〉
得られたポリマー P A— 0を濃度 1.5重量％となるようにジメチルホルムァ ミ ドに溶解させた溶液 5mlに、ポリエチレンテレフタレート （PET)基板（直 径： 14mm、 厚さ ： 0.2腿） を室温で 2時間浸漬し、 PET基板表面にポリマー 薄膜を形成させた。 このポリマー薄膜でコーティングされた PET基板に上記 試験例で述べた方法により血液接触試験を施し、 ポリマー薄膜表面を走查型電 子顕微鏡を用いて観察した。 その結果を図 12に示す。
図 12から明らかなように、 このポリマー PA—0薄膜表面においては、 図 1〜8に示した PA— 1〜PA— 8薄膜表面とは異なり、 多くの血小板やタン パク質の吸着が見られることがわかった。 比較例 2 ホスホリルコリン基を有しないポリウレタンの合成と血液接触試 験
Figure imgf000050_0001
<ポリウレタンの合成 >
アルゴン雰囲気下、 エチレングリコール （1.1 ml, 20 mraol) およぴトリエチ ルァミン （0.3ml) を三ッロフラスコ中で乾燥 N—メチルピロリジノン（20ml) に溶解し、 その溶液に 4， 4'ージフェニ^/メタンジイソシアナート （5.0g， 20 ramol) を乾燥 N—メチルピロリジノン（20 ml)に溶解させた溶液を室温にてゆつ く りと滴下し、 滴下終了後、 その溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液を過剰なエタノールに注ぎ込むことによってポリマーを沈殿させ、 ろ 過後、 減圧下で乾燥し、 上記式 PU— 0で表されるポリウレタン 5.33gを白色 粉末として得た。 なお、 その構造は下記の1 H—薩 Rスペクトルから確認した。
¾-NMR, δ (400 MHz, DMS0— d6， ppm) ： 3.78 (2H, s，一 CH2—）， 4.29 (4H, s， 一 CH20—）， 7.09 (8H, d， J-7.81 Hz，一 Ph—）， 7.36 (8H， d, J=8.30 Hz,— Ph— )， 9.63 (2H， s, -NH-).
PU— 0の分子量をジメチルホルムアミドを溶媒としたゲルパーミエーショ ンクロマトグラフィー （標準物質：ポリスチレン） により測定したところ、 数 平均分子量および重量平均分子量はそれぞれ 5.24X104および 8.65X104であつ た。 示差走查熱量測定の結果、 PU_ 0のガラス転移温度 （軟化温度） は室温 から 300°Cの温度範囲では観測されず、 また、 PU— 0は PUU— 1と同様な 溶解性を示した。
く血液接触試験〉
得られたポリマー P U— 0を濃度 1.5重量％となるようにジメチルホルムァ ミドに溶解させた溶液 5 mlに、ポリエチレンテレフタレート（PET)基板（直 径： 14mm、 厚さ ： 0.2鹏） を室温で 2時間浸漬し、 PET基板表面にポリマー 薄膜を形成させた。 このポリマー薄膜でコーティングされた PET基板に上記 試験例で述べた方法により血液接触試験を施し、 ポリマー薄膜表面を走查型電 子顕微鏡を用いて観察した。 その結果を図 1 3に示す。
図 1 3から明らかなように、 このポリマー PU— 0薄膜表面においては、 図 9〜1 1に示した PUU— :！ 〜 PUU— 3薄膜表面とは異なり、 多くの血小板 やタンパク質の吸着が見られることがわかった。 産業上の利用可能性
本発明の重合体は優れた抗血栓性を有し、 タンパク質などの生体成分の吸着 性が低！/、生体適合性材料であるため、 人工血管などの人工臓器や各種医療用デ バイスの分野に有用であ.る

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （I ) で示される、 ホスホリルコリン基を有する化合物；
Figure imgf000053_0001
式中、 X1および X2はともに、 アミノ基であるかまたは一 C00R1で示される基 を表し、 R1は同一でも異なってもよく水素原子またはカルボキシル基の保護基 を表し、 Aは単結合、 一 0—、 一 C00—、 一 00C—、 一 C0NH—、 一 NH—、 -NHC0 一、 一 NR2—、 _CH20—から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
2 . 前記 X1および X2がともにアミノ基であることを特徴とする特許請求 の範囲第 1項に記載のホスホリルコリン基を有する化合物。
3 . 前記 X1および X2がともに、 一 C00R1で示される基であり、 かつ、 R1 はともに水素原子であることを特徴とする特許請求の範囲第 1項に記載のホス ホリルコリン基を有する化合物。
4 . 前記 X1および X2がともに、 一 C00R1で示される基であり、 かつ、 R1 は同一でも異なってもよく、 炭素数 1〜6のアルキル基、 置換もしくは無置換 のァリールメチル基、 環状エーテル残基、 アルキルシリル基またはアルキルフ ヱ-ルシリル基のいずれかであることを特徴とする特許請求の範囲第 1項に記 載のホスホリルコリン基を有する化合物。
5 . 下記一般式 （Π) で示される、 ホスホリルコリン基を有する繰り返し 単位を少なくとも 1モル％の量で含有し、 数平均分子量が 1， 000以上である重 合体；
Figure imgf000054_0001
OCH2CH2N— CH3
O— CH3
式中、 Aは単結合、 一 0—、 一 C00—、 一 00C—、 一 C0NH—、 一NH—、 -NHC0 一、 一 NR2—、 _CH20—から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
6 . 前記重合体が、 その主鎖骨格にアミド結合、 エステル結合、 ウレタン 結合、 ゥレア結合、 イミド結合から選ばれる少なくとも 1種を有することを特 徴とする特許請求の範囲請求項 5に記載の重合体。
7 . 下記一般式（I )で示される、ホスホリルコリン基を有する化合物と、 他の重合性モノマーとを、 重縮合あるいは重付加反応させることを特徴とする 特許請求の範囲請求項 5に記載された重合体の製造方法；
Figure imgf000054_0002
式中、 X1および X2はともに、 アミノ基であるかまたは一 C00R1で示される基 を表し、 R1は同一でも異なってもよく水素原子またはカルボキシル基の保護基 を表し、 Aは単結合、 一 0—、 一 C00—、 一 00C—、 — C0NH—、 一NH—、 -NHC0 一、 一 NR2—、 一 C 0_から選ばれるいずれかの結合を表し、 R2は炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 mは 1〜 1 2の整数を表す。
8 . 前記他の重合性モノマーが、 ジカルボン酸、 ジカルボン酸誘導体、 テ トラカルボン酸二無水物、 ジイソシアナート化合物、 ジァミン化合物、 ジォー ル化合物から選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする特許請求の範囲 第 7項に記載の重合体の製造方法。
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