DE102008003271A1 - Verfahren zur Herstellung und Verwendung niedrig schmelzender, biokompatibler Dextranfettsäureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung und Verwendung niedrig schmelzender, biokompatibler Dextranfettsäureester Download PDFInfo
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Abstract
Aufgabe war es, mit möglichst geringem Syntheseaufwand biokompatible Polysaccharid-basierte Materialien bereitzustellen, die bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unter 90°C, ver- und bearbeitbar sind sowie als Schichten, insbesondere auf Metallen und Keramikflächen, gut haften. Erfindungsgemäß wird Fettsäure für eine Veresterung mit dem Dextran, beispielsweise durch Synthese von Iminiumchlorid, aktiviert und anschließend mit dem Dextran oder einem Derivat von diesem, vorzugsweise in einem Eintopfsystem, zur Reaktion gebracht. Die Erfindung wird beispielsweise eingesetzt zur Oberflächenbeschichtung von medizinischen Implantaten, die unmittelbar vor oder während des operativen Eingriffs noch in ihrer Form und Größe der Beschichtungsoberfläche veränderbar sind, sowie zur Einbettung von biologischen Material, wie Gewebe oder Proteinen.
Description
- Die Erfindung betrifft die Herstellung langkettiger niedrig schmelzender Dextranester mit einem Schmelzpunkt vorzugsweise im Bereich von 40°C bis 90°C mit Fettsäuren, bevorzugt Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, welche bioverträglich und mittels einer aufwandgeringen Umsetzung synthetisierbar sind, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung. Derartige Verbindungen sind sehr gut geeignet für biokompatible Schichten, beispielsweise zur Beschichtung von keramischen Materialien und Metallen. Durch den geringen Erweichungspunkt ist eine Beschichtung und Verformung auch in Gegenwart von Proteinen und lebendem Gewebe möglich. Die Erfindung findet demzufolge unter anderem Verwendung zur Oberflächenbeschichtung von medizinischen Implantaten, die unmittelbar vor oder während des operativen Eingriffs noch in ihrer Form und Größe der Beschichtungsoberfläche veränderbar sind, sowie zur Einbettung von biologischem Material, wie Gewebe oder Proteinen.
- Polysaccharide und deren Derivate sind prädestiniert für die Herstellung möglichst bioverträglicher Materialien. Außerdem bilden sie sehr definierte Überstrukturen. Für Anwendungen im biomedizinischen Bereich werden dafür heute vorwiegend Chitosan und Hyaluronsäure eingesetzt (Erich Wintermantel, Suk-Woo Ha: Medizintechnik mit biokompatiblen Werkstoffen und Verfahren, Springer Verlag 2002, S. 196-197;
WO/2004/112857 - Dextranderivate sind als Ausgangsstoff für die Generierung bioverträglicher selbststrukturierender Substanzen bekannt (Th. Heinze, T. Liebert, B. Heublein, St. Hornig: Advances in Polymer Science, Polysaccharides II, Ed. D Klemm, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, 2006. 199-291; B. Montdargent, D. Letourneur: Toward new biomaterials, Infection Control & Hospital Epidemiology (2000), 21, 405). Biokompatible Schichten auf der Basis von Dextran wurden jedoch vorzugsweise durch layer by layer assembly von anionisch modifizierten Dextranen, wie Dextransulfat (
WO 2001008718 ,WO 9964086 WO 9637241 - Auch das direkte kovalente Anbinden von Dextran an aminogruppenhaltige Oberflächen, die durch ein Ammonikplasma eingeführt werden, ist beschrieben worden (S. P. Massia, M. M. Holecko, G.R. Ehteshami: In vitro assessment of bioactive coatings for neural implant applications, Journal of Biomedical Materials Research A (2003), 68, 177-186; K. Lee, S. Massia, J. He: Biocompatible benzocyclobutene-based intracortical neural implant with surface modification, Journal of Micromechanics and Microengineering (2005), 15, 2149–2155).
- Mit den vorgenannten Verfahren lassen sich zwar bioverträgliche Materialien herstellen, jedoch ist deren Verwendung, beispielsweise bei der Beschichtung von Implantaten, eingeschränkt. Die Materialien lassen sich unter vertretbaren Temperaturen weder verarbeiten noch modifizieren (z. B. Anpassung der beschichteten Implantate währen eines chirurgischen Eingriffs) und werden insbesondere durch nasschemische Verfahren aufgebracht (z. B.
WO2004112857 , Th. Heinze, T. Liebert, B. Heublein, St. Hornig: Advances in Polymer Science, Polysaccharides II, Ed. D Klemm, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, 2006. 199–291). - Diese Methoden sind auch meist nur zur Oberflächenbeschichtung jeweils eines speziellen Substrates (Werkstoff) und für einen bestimmten Verwendungszweck vorgesehen.
- Die Synthese von langkettigen Carbonsäureestern des Dextrans durch Umsetzung des Polysaccharids mit Fettsäurehalogeniden in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Pyridin ist bekannt (
JP 48000973 - Dextranfettsäureester wurden für das Beschichten in nicht-medizinischen Anwendungen, wie für die Oberflächenbehandlung von Papier und Garnen, genutzt, um wasserabstoßende Materialien zu generieren. Da die Produkte jedoch nicht schmelzen, muss die Beschichtung in wässrigen oder organischen Medien erfolgen (
US 2,734,006 ,US 2,766,143 ,US 2,734,828 ). In älteren Arbeiten wird die Verwendung von Dextranfettsäureestern als Substanz mit hoher Affinität zu Haut und albuminoiden Proteinen beschrieben. Aufgrund der guten Hautverträglichkeit soll die Nutzung als chemischer Handschuh möglich sein, da der gebildete Film nicht mit Wasser entfernt werden kann. Auch in diesem Fall wurde die Synthese der Ester über die Säurechloride durchgeführt und die Verarbeitung aus organischen Medien realisiert (GB 885516 - Unter vergleichbaren Bedingungen sind Dextranpalmitate für die Beschichtung von Liposomen für Controlled-release-Anwendungen (R. J. Mumper, A. S. Hoffman; The Stabilization and Release of Hirudin from Liposomes or Lipid-Assemblies Coated with Hydrophobically Modified Dextran, AAPS PharmSciTech (2000), 1; Vol. 1 [1]), für die Präparation von Micropartikeln (
WO 97/33624 DE 4136324 ) und als Additive für Kosmetika (JP 2005200378 JP 11071228 - Die Herstellung leicht schmelzbarer Dextranderivate ist nicht bekannt. Die einzige bisher in der Literatur beschriebene Alternative zur Reaktion mit Halogeniden ist die Umesterung mit Vinylestern der Fettsäuren (
JP 2006265544 - Die Herstellung von Celluloseestern über Iminiumchloride der Carbonsäuren ist bekannt (M. A. Hussain, T. Liebert, Tb. Heinze: First Report an a New Esterification Method for Cellulose, Polymer News (2004), 29, 14–17). Es werden jedoch keine schmelzbaren Produkte erhalten. Die Anwendung derartiger Verfahren auf andere Polysaccharide, wie Dextran, ist nicht bekannt. Die Verwendung von Polysaccharid-basierten Materialen, wie Dextranfettsäureestern, als schmelzbares Material, insbesondere zur Materialbeschichtung, ist seitens der Fachwelt nicht beschrieben.
- Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, mit möglichst geringem Syntheseaufwand biokompatible Polysaccharid-basierte Materialien bereitzustellen, die bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unter 90°C, ver- und bearbeitbar sind sowie als Schichten, insbesondere auf Metallen und Keramikflächen, gut haften. Für medizinische Verwendung sollen die Polysaccharid-basierten Materialen beispielsweise als Oberflächenbeschichtung von Implantaten vor oder während eines operativen Eingriffs am Patienten in ihrer Form noch veränderbar sein.
- Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst, indem eine Fettsäure für eine Veresterung mit Dextran oder einem Dextranderivat, beispielsweise durch Synthese von Iminium chlorid, aktiviert wird und dass anschließend die aktivierte Fettsäure sowie das Dextran oder Dextranderivat, vorzugsweise in einem Eintopfsystem, zur Reaktion gebracht werden. Das Iminiumchlorid zur Aktivierung der Fettsäure kann vorteilhaft aus Oxalylchlorid und N,N-Dimethylformamid (DMF) synthetisiert werden, wobei ein Überschuss an DMF oder N,N-Dimethylacetamid (DMAc) als Solvent fungiert (
1 ). - Überraschend wurde festgestellt, dass nach dieser Methode synthetisierte Dextranfettsäureester im Gegensatz zu anderen hergestellten Fettsäureestern niedrig schmelzend sind, d. h. im Temperaturbereich von vorzugsweise bis 90°C nach ihrer Herstellung, beispielsweise Schichtgenerierung auf Oberflächen von Substraten, noch be- und verarbeitet werden können. Für medizinische Verwendungen bedeutet das insbesondere, dass diese neuen niedrig schmelzenden Dextranfettsäureester als Oberflächenschicht auf Implantate aufgebracht werden können, welche unmittelbar vor oder sogar während des operativen Eingriffs durch den behandelnden Arzt in diesem Temperaturbereich erstmals noch elastisch verformbar ist und auf diese Weise für den bestimmungsgemäßen Einsatz noch modifiziert, d. h. sowie in Form und Größe angepasst, werden kann.
- Für die Synthese eignen sich vorzugsweise langkettige Fettsäurereste, beispielsweise der Laurin, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure. Diese Methode führt zu reinen Derivaten. Als Ausgangspolysaccharid eignen sich vorteilhaft Dextrane mit Molekularmassen im Bereich von 6000 g/mol bis 2 000 000 g/mol, die unterschiedliche Verzweigungsmuster aufweisen können und von verschiedenen Bakterien, wie Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc spp. oder Streptococcus, stammen.
- Die auf diese Weise synthetisierten Dextranfettsäureester können ohne Löseprozesse, insbesondere in organischen Medien, wie Aceton oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, verarbeitet werden und sind somit ohne störende bzw. biologisch unverträgliche Begleiterscheinungen oder Nebenprodukte biokompatibel. Des Weiteren zeigen diese Dextranfettsäureester eine gute und beständige Haftung auf unterschiedlichen Materialien, wie Metall-, und Keramikflächen, und eignen sich deshalb sehr gut für die genannten Oberflächenbeschichtungen.
- Die vorgeschlagene Synthese beinhaltet in einem ersten Schritt (vgl.
1 ) vor der Veresterung zunächst die Aktivierung der Fettsäure, beispielsweise die Umsetzung von Carbonsäure zu Carbonsäureiminiumchlorid. Das Iminiumchlorid kann durch einfache Umsetzung von N,N-Dimethylformamid (DMF) mit Oxalylchlorid bei –20°C erhalten werden, wobei ein Überschuss an DMF als Solvent fungiert. Das so generierte Intermediat wird durch Reaktion mit der Carbonsäure, vorzugsweise Laurin, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure, in das reaktive Säurederivat überführt. Die Umsetzung mit Dextran (Veresterung) wird durch Vereinigung einer Lösung von Dextran, beispielsweise in DMF/LiCl, mit dem in situ dargestellten Säureiminiumchlorid initiiert. Die Reaktion ist innerhalb von 5 Stunden bei 60°C beendet. Der Funktionalisierungsgrad (degree of substitution, DS) kann durch die eingesetzte Menge an Reagenz pro Polymergrundeinheit kontrolliert werden (vgl. Tab. 1). Auf diesem Weg sind Dextranester mit DS-Werten im gesamten DS-Bereich (0 bis 3) zugänglich. Bei einem molaren Verhältnis Dextran-Grundeinheit: Säureiminiumchlorid von 1:5 wird eine vollständige Funktionalisierung des Polymers erhalten. Die hohe Reinheit der Derivate wurde mit FTIR und NMR-Spektroskopie, wie in2 und3 exemplarisch für ein Dextranpalmitat mit einem DS von 1,7 gezeigt, belegt. Im FTIR-Spektrum sind nur die Signale für das Polysaccharid bei 1050–1410 cm–1 v(C-O-C) und bei 3450 cm–1 v(O-H) sowie für den Ester bei 1746 cm–1 v(C=O) und bei 2920 cm 1 und 2850 cm–1 v(C-H) zu finden. Dies zeigt, dass neben der Veresterung weder eine zusätzliche Funktionalisierung am Polymerrückgrat noch die Bildung von in der Struktur verbleibenden, niedermolekularen Nebenprodukten auftritt. Entsprechend sind in einem 1H-NMR Spektrum nur Signale für die Protonen der Anhydroglucoseeinheit des Dextrans im Bereich von 3,2 ppm bis 5,6 ppm und Signale für die Esterfunktion im Bereich von 0,8 ppm bis 2,6 ppm zu determinieren. Gleiches gilt für die aufgenommenen 13C-NMR Spektren der verschiedenen Dextranester. So werden im 13C-NMR Spektrum beispielsweise eines Dextranpalmitats (DS 2,7,4 ) nur Signale für die Kohlenstoffe des substituierten Dextrangerüstes (96 ppm für C-1 in Nachbarschaft zu substituierter Position 2, 66–74 ppm für die Kohlenstoffe C-2 bis C-6) und für die Estereinheit (13–33 ppm für die Alkyl-Kohlenstoffe, 174 ppm für den Carbonyl-Kohlenstoff) erhalten. - Im Gegensatz zu Polysaccharidfettsäureestern, die über die Fettsäurechloride synthetisiert werden, zeigen die mittels des Iminiumchlorids hergestellten Derivate des Dextrans ein überraschend gut ausgeprägtes thermoplastisches Verhalten. So schmelzen die Ester mit DS-Werten größer als 1,0 bei Temperaturen kleiner als 90°C und ergeben klare, farblose, viskose Flüssigkeiten (Viskosität im Bereich von 60–70 Pa·s). Während des Schmelz- Prozesses wird keine Zersetzung der Ester beobachtet, wie es bei anderen Polysaccharidestern der Fall ist. Sowohl der Grad der Funktionalisierung als auch die Länge der eingeführten Säurereste ist nutzbar, um den Schmelzpunkt der erhaltenen Produkte zu kontrollieren (Tab. 1). So steigt der Schmelzpunkt mit zunehmender Kettenlänge des eingeführten Fettsäurerestes, mit steigendem Funktionalisierungsgrad und mit wachsender Kettenlänge des Polysaccharids. Auf diesem Wege sind Derivate erhältlich, die Schmelzpunkte im Bereich 40°C bis 90°C zeigen. Die erhaltenen klaren Schmelzen bilden beim Abkühlen stabile Schichten auf Keramiken und Metall. Sie haften sehr fest auf den Trägern auch auf glatten Materialien, wie Glimmer oder Titan. Bei einem Adhäsionstest wurde auf den Schichten Klebstreifen aufgebracht. Durch deren Abziehen lassen sich die Ester nicht von den angeführten Trägern lösen. Es hat sich gezeigt, dass durch diese Beschichtung aus Schmelzen nicht nur Planare Träger, sondern insbesondere auch Röhren und andere für die besagten Implantate geeignete Geometrien gut haftend und beständig umhüllt werden können.
- Die Beschichtung ist beispielsweise durch Aufschmelzen des Dextranfettsäureesters auf die Trägeroberfläche möglich. Sehr homogene Beschichtungen mit definierten Schichtdicken werden auf Planaren Flächen durch das Ausstreichen mit einer Rakel erhalten. AFM Messungen belegen eine sehr geringe Oberflächenrauhigkeit von kleiner 7 nm. Bei diesen Messungen waren keine Poren oder Stufen nachweisbar.
- Komplexere Geometrien können vorteilhaft mittels Tauchen in eine Schmelze oder durch Erwärmung des zu beschichtenden Teiles mit dem fein verteilten Dextranfettsäureester umhüllt werden. Ein zweites Aufschmelzen im Wasserbad oder einem inerten Nichtlöser liefert gleichmäßig verteilte Schichten ohne Risse und ebenfalls mit geringer Oberflächenrauhigkeit.
- Beschichtungen mit den erfindungsgemäß synthetisierten Dextranfettsäureestern zeigen keine Neigung zur unspezifischen Proteinabsorption, was sich unter anderem mit der hohen Hydrophilie, aber auch mit der geringen Oberflächenrauhigkeit erklären lässt. So waren an Dextranfettsäureestern, die 24 h bei Raumtemperatur mit einer Protein-Lösung, bestehend aus dem kompletten Zell-Lysat der Brustkrebszelllinie MCF-7, behandelt wurden, nach Waschen der Probe, Färbung mit Coomassie Brilliant Blue R 250 und Entfärbung keine Proteine nachweisbar. Lediglich an Bruchkanten lassen sich Eiweiße detektieren. Dieser Befund belegt den Einfluss der Oberflächenbeschaffenheit auf die Proteinanbindung. Die geringe Neigung zur Proteinanlagerung verifiziert die Eignung der Dextranfettsäureester zur Beschichtung von medizinischen Implantaten, wie Stents, die in Kontakt mit Blut kommen. Auf diese Weise lässt sich mit den erfindungsgemäß hergestellten Dextranfettsäureestern die Neigung zu Thrombosen wirksam vermindern.
- Die Bioverträglichkeit der so erhaltenen modifizierten Oberflächen wurde durch das Aufwachsen unterschiedlicher Zelltypen nachgewiesen. Hierfür wurden mit Dextranlauraten, -myristaten, -palmitaten und -stearaten beschichtete Träger mit Zellen über 2 bis 3 Tage inkubiert. Es zeigten sowohl humane Fibroblasten, Blut-Hirnschranke-Zellen (HBMEC) als auch Knochenvorläuferzellen (C2C12) ein ungehindertes Wachstum auf solchen Dextranfettsäureester-Oberflächen. Sowohl die Zellzahlen als auch die Zellformen belegen im Vergleich mit Kontrollproben, dass die Dextranfettsäureesterschichten die untersuchten Zellen in keiner Weise beeinträchtigten.
- Ein großer Vorteil ist, dass die vorgeschlagenen Dextranester mit genau definierten Schmelzpunkten synthetisierbar sind. So ist es möglich, schmelzbare Verbindungen zu erhalten, die in einem definierten Temperaturbereich verarbeitet werden können, in dem Proteine nicht denaturieren und auch Gewebeteile keinen Schaden nehmen. Dadurch kann eine Einlagerung von Proteinen oder anderem biologischen Material ermöglicht werden, ohne dass diese sensiblen Systeme denaturieren. Auf diesem Weg sind neuartige controlled release Systeme zugänglich.
- Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne den Schutzanspruch auf diese zu beschränken.
- Es zeigen:
Tab. 1: Übersicht über Synthesebeispiele für die Herstellung niedrig-schmelzender Dextranfettsäureester -
1 : Formelschema für die Synthese von niedrigschmelzendem Dextranstearat über das Iminiumchlorid der Carbonsäure -
2 : FTIR-Spektrum eines Dextranpalmitats (DS = 1,7) -
3 : 1H-NMR-Spektrum eines Dextranpalmitats (DS = 1,7; in CDCl3) -
4 : 13C-NMR-Spektrum eines Dextranpalmitats (DS = 2,7; in CDCl3) - Ausführungsbeispiel 1:
- Herstellung einer Dextranlösung:
- In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler werden Dextran 6000 (1,0 g = 6,17 mmol), LiCl (1,0 g) und DMAc (30 ml) auf 100°C erwärmt und solange gerührt, bis nach ca. 30 min. eine Lösung vorliegt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Ausführungsbeispiel 2:
- In einem Kolben mit Magnetrührer, Innenthermometer, Blasenzähler, Gasableitungsrohr und Tropftrichter werden 30 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) vorgelegt und mit einer Methanol-Trockeneis-Mischung auf –20°C eingekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur gibt man unter Kühlung vorsichtig 1,56 ml (18,52 mmol) Oxalylchlorid zu. Dabei kommt es zu einer stürmischen Gasentwicklung und dem Ausfallen eines weißen Niederschlages. Diese Reaktionsmischung wird 15 min bei –20°C gerührt und danach mit 3,71 g Laurinsäure (18,52 mmol) versetzt. Nach weiteren 20 min Rühren unter Kühlung lässt man die Temperatur auf 0°C steigen. Es entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung wird mittels Trichter zum gelösten Dextran (Ausführungsbeispiel 1) gegeben und 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in etwa 600 ml Methanol gefüllt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und dreimal mit Methanol (50 ml) gewaschen. Die Trocknung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum. Das Dextranlaurat hat einen DS 1,3, ist löslich in CHCl3, THF, Toluol, Diethylether sowie Aceton und schmilzt im Bereich von 60°C–68°C.
- Ausführungsbeispiel 3:
- In einem Kolben mit Magnetrührer, Innenthermometer, Blasenzähler, Gasableitungsrohr und Tropftrichter werden 30 ml DMF vorgelegt und mit einer Methanol-Trockeneis-Mischung auf –20°C eingekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur gibt man unter Kühlung vorsichtig 2,6 ml (30,86 mmol) Oxalylchlorid zu. Dabei kommt es zu einer stürmischen Gasentwicklung und dem Ausfallen eines weißen Niederschlages. Diese Reaktionsmischung wird 15 min bei –20°C gerührt und danach mit 7,05 g Myristinsäure (30,86 mmol) versetzt. Nach weiteren 20 min Rühren unter Kühlung lässt man die Temperatur auf 0°C steigen. Es entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung wird mittels Trichter zum gelösten Dextran (Ausführungsbeispiel 1) gegeben und 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in etwa 600 ml Methanol gefällt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und dreimal mit Methanol (50 ml) gewaschen. Die Trocknung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum. Das erhaltene Dextranmyristat hat einen DS (NMR) von 3,0, ist löslich in CHCl3, THF, Toluol sowie Diethylether und schmilzt im Bereich 40°–43°C.
- Ausführungsbeispiel 4:
- In einem Kolben mit Magnetrührer, Innenthermometer, Blasenzähler, Gasableitungsrohr und Tropftrichter werden 30 ml DMF vorgelegt und mit einer Methanol-Trockeneis-Mischung auf –20°C eingekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur gibt man unter Kühlung vorsichtig 1,56 ml (18,52 mmol) Oxalylchlorid zu. Dabei kommt es zu einer stürmischen Gasentwicklung und dem Ausfallen eines weißen Niederschlages. Diese Reaktionsmischung wird 15 min bei –20°C gerührt und danach mit 4,74 g (18,52 mmol) Palmitinsäure versetzt. Nach weiteren 20 min Rühren unter Kühlung lässt man die Temperatur auf 0°C steigen. Es entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung wird mittels Trichter zum gelösten Dextran (Ausführungsbeispiel 1) gegeben und 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in etwa 300 ml Ethanol gefällt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und dreimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen. Die Trocknung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum. Das erhaltene Dextranpalmitat hat einen DS von 1,7, ist löslich in CHCl3, THF sowie Diethylether und schmilzt bei 53°C.
- Ausführungsbeispiel 5:
- In einem Kolben mit Magnetrührer, Innenthermometer, Blasenzähler, Gasableitungsrohr und Tropftrichter werden 30 ml DMF vorgelegt und mit einer Methanol-Trockeneis-Mischung auf –20°C eingekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur gibt man unter Kühlung vorsichtig 1,56 ml (18,52 mmol) Oxalylchlorid zu. Dabei kommt es zu einer stürmischen Gasentwicklung und dem Ausfallen eines weißen Niederschlages. Diese Reaktionsmischung wird 15 min bei –20°C gerührt und danach mit 5,27 g (18,52 mmol) Stearinsäure versetzt. Nach weiteren 20 min Rühren unter Kühlung lässt man die Temperatur auf 0°C steigen. Es entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung wird mittels Trichter zum gelösten Dextran (Ausführungsbeispiel 1) gegeben und 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in etwa 300 ml Ethanol gefällt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und dreimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen. Die Trocknung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum. Das erhaltene Dextranstearat hat einen DS (NMR) von 1,6, ist löslich in CHCl3, THF sowie Diethylether und schmilzt im Bereich 70°C–72°C.
- Ausführungsbeispiel 6:
- Beschichtung durch Aufschmelzen des Dextranfettsäureesters direkt auf eine Trägeroberfläche:
Es werden 15 mg Dextranpalmitat (DS 2,7) pro 1 cm2 vorsichtig auf 60°C erwärmt. Es ist eine Behandlungszeit von wenigstens 20 min zu gewährleisten um blasenfreie Schichten zu erhalten. Für sehr dünne Schichten wird eine entsprechende Platte auf eine Spinncoater-Einrichtung gespannt und bei 3000 Umdrehungen für 3 min im Heißluftstrom (maximal 80°C) behandelt. Die so erhaltene Schicht löst sich auch nach drei Tagen in Wasser, Ethanol oder dem Kultivierungsmedium nicht vom Träger. Tab. 1: Übersicht über Synthesebeispiele für die Herstellung niedrigschmelzender DextranfettsäureesterNr: Säüre Molverhältnis DS (NMR) Fp in °C 1 Laurinsaure 1:3:3 1,3 60–68 2 Laurinsäure 1:5:5 2,8 Wachsartig bei 25°C 3 Myristinsäure 1:2:2 1,0 57–59 4 Myristinsäure 1:5:5 3,0 40–43 5 Palmitinsäure 1:2:2 1,0 58–60 6 Palmitinsäure 1:3:3 1,7 53 7 Palmitinsäure 1:5:5 2,7 44–48 8* Palmitinsäure 1:5:5 2,2 58–63 9 Stearinsäure 1:3:3 1,6 70–72 10 Stearinsäure 1:5:5 2,7 52–54 - *) Dextran Mw 60000 g/mol eingesetzt
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung niedrig schmelzender, biokompatibler Dextranfettsäureester, bei dem Dextran oder ein Dextranderivat mit einer Carbonsäure vorzugsweise einer langkettigen Fettsäure verestert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäure für diese Veresterung, beispielsweise durch Synthese von Iminiumchlorid, aktiviert wird und dass die aktivierte Fettsäure sowie das Dextran oder Dextranderivat, vorzugsweise in einem Eintopfsystem, zur Reaktion gebracht werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Iminiumchlorid zur Aktivierung der Fettsäure aus Oxalylchlorid und N,N-Dimethylformamid (DMF) synthetisiert wird, wobei ein Überschuss an DMF oder N,N-Dimethylacetamid (DMAc) als Solvent fungiert.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zum Iminiumchlorid unter Kühlung, vorzugsweise bei –20°C, durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zum Dextranfettsäureester bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 60°C, abläuft.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dextrane mit Molekularmassen im Bereich von 6000 g/mol bis 2 000 000 g/mol, vorzugsweise 6000 g/mol bis 60 000 g/mol eingesetzt werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dextrane mit unterschiedlichen Verzweigungsmustern eingesetzt werden, die von verschiedenen Bakterien, wie Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc spp. oder Streptococcus, stammen, vorzugsweise von Leuconostoc mesenteroides.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Veresterung Carbonsäure, vorzugsweise mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Laurin, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure, verwendet wird.
- Verwendung der gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 hergestellten Dextranfettsäureester zur Beschichtung von Instrumenten und Materialien, beispielsweise Implantaten, für medizinische Zwecke.
- Verwendung der gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 hergestellten Dextranfettsäureester zur Beschichtung von Materialien, beispielsweise Implantaten, die durch erneutes Erwärmen verformbar bzw. modellierbar sind, um die Materialien strukturell anzupassen, beispielsweise während eines medizinischen Eingriffs.
- Verwendung der gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 hergestellten Dextranfettsäureester zur Einbettung von Biomaterial, wie Gewebe oder Proteinen.
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