JP2005515029A - 感染症耐性医療機器 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年5月15日に出願された米国仮出願シリアル番号60/380,656、および2002年1月22日に出願された米国仮出願シリアル番号60/350,767の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、一般的に、移植された医療機器に関連する微生物の感染を阻害することに関する。特に、本発明は、リネゾリドのごときオキサゾリジノン化合物を用いて、医療機器関連の感染症を防ぐことに関する。
生体材料(つまり、金属、ポリマー、またはセラミック材料のごとき、当業者に知られる生物学的−適合性のある材料)で作られた移植可能な医療機器は、頻繁に、様々なヒトの病気および他の疾患の治療に使用される。移植に続いてのそのような医療機器の表面における微生物の増殖は比較的滅多に起こらないが、移植された機器の取出または交換あるいは二次感染の精力的処置を必要とするような深刻で費用のかかる合併症を引き起こすことがある。
結果的に、感染症の有効な治療は、しばしば、移植された機器の除去を必要とする。従って、医療機器関連の感染症予防のための改善された方法への必要性が存在するのである。
一般に、本発明は、機器の表面への細菌の付着を阻害することにより、医療機器関連の感染を予防する方法に関する。
本発明の一態様によれば、ヒトまたは動物の体内で使用する感染症耐性医療機器を調製する方法には、医療機器を供し、オキサゾリジノン化合物を含む抗微生物剤の有効量を医療機器に取り込む工程が含まれる。
本発明のもう1つの態様によると、医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を供し、該抗微生物剤を医療機器に取り込む工程が含まれる。
本発明のさらにもう1つの態様によれば、移植された医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、ヒトまたは動物の体内に医療機器を移植し、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を、移植された医療機器に適用する工程が含まれる。
本発明のさらなるもう1つの態様によれば、移植された医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、医療機器を移植する必要がある患者に投与し、患者に医療機器を移植する工程が含まれる。
本発明のさらなるもう1つの態様によれば、ヒトまたは動物の体内で使用するための細菌の付着に抵抗性のある医療機器は、有効量のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む。
本発明のこれらおよび他の態様ならびに利点は、次の詳細な記載から明らかになるであろう。
オキサゾリジノンは、合成抗微生物剤のクラスである。オキサゾリジノン化合物は当該分野でよく知られている。いくつかの具体例において、オキサゾリジノン化合物は式:
Aは構造i、ii、iii、またはivであり;
Bおよび1つのR3は、Bおよび1つのR3が結合しているフェニル炭素原子と一緒になって、hetを形成し、該hetは所望により置換されたhetであり;
Xは、−CH2−NH−C(O)−R4、−CH2−R4、および−CH2−Y−R4から選択される基であり;
各Yは、O、S、または−NH−であり;
R1およびR2の各々は、独立して、水素、−OH、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、置換されたアミノ、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、および置換されたアルケニルから選択され;
各R3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、NO2、CN、ハロ、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、および置換されたアミノから選択され;および
各R4は、独立して、水素、−OH、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、het、置換されたhet、アリール、および置換されたアリールから選択される]
またはその医薬上許容される塩を有する。
様々な炭化水素−含有部位の炭素原子含有量は、該部位中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、つまり接頭辞Ci−jは、包括的に、整数「i」ないし整数「j」の炭素原子の部位を示す。すなわち、例えば、C1−7アルキルは、包括的に、1ないし7の炭素原子のアルキルを示す。
用語「ハロ」は、Cl、Br、I、およびFから選択されるハロゲン原子を指す。
用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルキル部位には1ないし6の炭素原子が含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの−C=C−を含む直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルケニル部位には1ないし6の炭素原子が含まれる。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの−C/C−を含む直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルキニル部位には1ないし6の炭素原子が含まれる。
用語「アルコキシ」は、−O−アルキル基を指す。
用語「シクロアルケニル」は、環状のアルケニル部位を指す。特記しない限り、シクロアルキル部位には3ないし9の炭素原子および環状環の少なくとも一つの−C=C−基が含まれる。
用語「アミノ」は−NH2を指す。
用語「アリール」は、フェニル、フェニル、およびナフチルを指す。
用語「het」は、O、S、およびNから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環または二−環状環システムを指す。各単環状環は芳香性、飽和、または部分的に不飽和であってもよい。二環状環システムは、シクロアルキルまたはアリール基と縮合した少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環状環を含む。二環状環システムは、また、もう1つのhet、単環状環システムと縮合した少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環状環を含んでいてもよい。
各Q10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、het、シクロアルケニル、およびアリールから選択される。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびQ13から選択される1ないし3の置換基により置換される。
各Q13は、独立して、Q11、−OQ11、−SQ11、−S(O)2Q11、−S(O)Q11、−OS(O)2Q11、−C(=NQ11)Q11、−SC(O)Q11、−NQ11Q11、−C(O)Q11、−C(S)Q11、−C(O)OQ11、−OC(O)Q11、−C(O)NQ11Q11、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ11C(O)Q11、−NQ11C(O)NQ11Q11、−S(O)2NQ11Q11、−NQ11S(O)2Q11、−NQ11S(O)Q11、−NQ11SQ11、−NO2、および−SNQ11Q11から選択される。
オキサゾリジノン化合物およびオキサゾリジノン化合物を産生する方法の他の例は、例えば、その全文において引用によって本明細書に組み込まれる次の出版物で見受けられる。
米国特許第5,225,565号;同第5,182,403号;同第5,164,510号;同第5,247,090号;同第5,231,188号;同第5,565,571号;同第5,547,950号;同第5,952,324号;同第5,968,962号;同第5,688,792号;同第6,6069,160号;同第6,239,152号;同第5,792,765号;同第4,705,799号;同第5,043,443号;同第5,652,238号;同第5,827,857号;同第5,529,998号;同第5,684,023号;同第5,627,181号;同第5,698,574号;同第6,166,056号;同第6,051,716号;同第6,043,266号;同第6,313,307号;および同第5,523,403号。
nは、0、1、または2であり;
Rは、
水素;
所望により、F、Cl、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8アシルオキシ、またはCH2−フェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるC1−C8アルキル;
C3−C6シクロアルキル;
アミノ;
C1−C8アルキルアミノ;
C1−C8ジアルキルアミノ;または
C1−C8アルコキシ;
からなる群から選択され:
各出現のR5は、独立して、水素、CH3、CN、CO2H、CO2R、および、mが1または2である(CH2)mR10からなる群から選択され;
各出現のR6は、独立して、水素、F、およびClからなる群から選択され;
R7は、水素であり、R1がCH3である時はR7は水素またはCH3であり;
R10は、水素、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR、およびN(R11)2からなる群から選択され;次いで
各出現のR11は、独立して、水素、p−トルエンスルホニル、および所望により、Cl、F、OH、C1−C8アルコキシ、アミノ、C1−C8アルキルアミノ、およびC1−C8ジアルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されるC1−C4アルキルである]
またはその医薬上許容される塩を有する。
オキサゾリジノン化合物は、上記したように、式Iの化合物であってもよい。オキサゾリジノン化合物は、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩であってもよい。
毒性に対するサロゲートマーカーとしてのプラスチック付着の重要性はいくつかの臨床実験によって確証されている(Davenportら J. Infect. Dis. 153(2): 332-339 (1986); Deightonら, J. Clin. Microbiol. 28(11): 2442-2447 (1990)参照。)。生体材料に付着し、そこで増殖するブドウ球菌株は、非付着性株よりも頻繁に、深刻な感染症と関連していた。
次の実施例は、本発明の説明的な具体例を明示する:
微生物単離体
ブドウ球菌単離体を、カテーテル関連敗血症を持つ患者の血液から得た。単離体を、API STAPH同定システム(bioMeriux, Marcy-l'Etoile, France)を用いて種分化し、その付着特性に基づいて選択した。参照株S.epidermidis RP62AおよびS.hominis SP−2はAmerican Type Culture Collection (Manassas, Virginia)から得た。RP62Aは、多糖アドヘジンを生じ、合成ポリマーの表面に対して強い付着性を示す。SP−2は、非付着性の株であり、付着アッセイにおいて陰性対照として用いた。作用ストック培養(1ml アリコット)を、20%グリセロールを含むトリプティカーゼ大豆ブロス(TSB)に冷凍し、液状窒素の蒸気層中に保存した。各実験の前に、1アリコットを解凍し、24時間にわたり37℃で血液寒天板上にサブ培養した。
抗微生物剤
リネゾリド(Pharmacia Corp., Kalamazoo, Michigan)およびバンコマイシン(Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri)を、この研究において使用した。
リネゾリドおよびバンコマイシンを、20%ジメチルスルホキシド/水に溶解し、0.22μm膜フィルターを通すろ過によって滅菌し(Pall Gelman Laboratory, Ann Arbor, Michigan)、ならびに適した作用濃度までTSBで希釈した。DMSOの最終的な濃度は、全てのテストウェルにおいて0.1%未満であった。
最小阻止濃度の決定
各臨床単離体に対する最小阻止濃度(MIC)値は、付着が測定される状況を用いて、マイクロ希釈方法(NCCLS 2000)によって決定した。MICは、薬物−フリー培養液(増殖対照)と比較した時に、微生物増殖の>99.0%を阻害したリネゾリドまたはバンコマイシンの最も低い濃度として定義した。増殖阻害は、薬物を用いた18時間のインキュベーションの後、培養濁度の光学的密度の読みによって決定した。MIC終点の視覚的解釈は主観的であるため、培養濁度の分光学的測定は、薬物治療をわたり、および薬物治療においてMIC値の標準化された評価を許容した。MIC値、ならびにMICの半分(1/2MIC)、および四分の一(1/4MIC)に対する値を各株につき記述した。MICと等しい濃度の抗微生物剤は、これらの濃度が問題のある生物を阻害または殺すため、いずれの所与の生物の発病力も排除する。増殖を阻害するまたは生物を殺す用量を下回る濃度は、細胞付着といった毒性因子に対する抗微生物剤の効果を研究するのに使用されなければならない。
付着アッセイ
ポリスチレンへのブドウ球菌の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンの効果を、クリステンセン(Christensen)らによって最初に記載された確立されたマイクロタイター−プレートアッセイを用いて測定した(Christensenら, J. Clin. Microbiol. 22(6): 996-1006 (1985))。手順に少し修飾を行った。簡単に述べると、接種物は、PromptTM Inoculation System (Becton Dickinson, Sparks, Maryland)を用いた直接的コロニー懸濁方法によって確立した。0.5 McFarland基準の濁度と同等である微生物懸濁液を、1x106コロニー形成単位/ml(CFU/mL)濃度までTSBで希釈した。細胞懸濁液の100マイクロタイターを、100μmlのTSBを含有する平底ポリスチレンウェル(Corning Costar, Corning, NY)に、薬物の有り、無しにて加えた。1ウェル当たりの最終的な接種物濃度は、約5x105CFU/mLであった。プレートを、空気中の静的な状況下で37℃でインキュベートした。感染後18時間目に、微生物増殖の光学密度をマイクロタイタープレートリーダー(Vmax; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で595nmの波長で測定した。付着微生物の定量的評価につき、培地を注意深く吸引し、各ウェルをリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、フリー−浮揚「浮遊」細胞を除去した。付着性「定着」細胞を、その後、3.7%(v/v)ホルムアルデヒド/2%(w/v)酢酸ナトリウムで固定し、0.1%(w/v)クリスタルバイオレットで染色した。過剰な株を、脱イオン水ですすぎ、プレートを4時間風乾した。微生物付着の光学密度を、550nmの波長で決定した。予備実験を実施し、増殖濁度および染色された付着性細胞を測定するために、最適波長を決定した(データは示されず)。バックグラウンド吸光度を補うために、上記したように固定され染色された滅菌培地で処置されたウェルからの光学密度の読みを平均化し、その後、全てのテストおよび対照ウェルから差し引いた。付着または増殖の相対的な阻害は、次の式で表現された:(対照ウェルのOD−処置されたウェルのOD/対照ウェルのOD)x100、ここにODは2つの別々の実験からの六連ウェルの平均光学密度である(1実験につき三連)。対照を、感染した薬物−フリー培養として定義した。
統計学的方法
この研究で変化し得る主要な効果は、18時間の増殖後のポリスチレンへの微生物細胞の付着の測定値である。統計学的に有意な差異が、感染−非処置対照と比較して、処置群(MIC、1/2MIC、および1/4MIC)間に存在したかどうかを決定するために、Kruskal-Wallis片側偏差分析(ANOVA)を各臨床株につき適用した。統計学的有意性を、p−値<0.05として定義した。アステリスク(*)を、特定の有意レベル未満またはそれと同等である全テスト値に付けた。
走査型電子顕微鏡観察
ポリスチレンの表面への付着性生物の半定量的な評価を、走査型電子顕微鏡(SEM)によって確定した。S.aureus UC−20205およびS.epidermidis RP62Aの微生物培養液を、付着アッセイと同じ状況下で、Lab-Tek(登録商標)チャンバースライド(Nalge Nunc International, Naperville, Illinois)に設定した。培地を吸引し、各チャンバーをリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、浮遊細胞を除去した。ポリマー表面およびお互いに付着した定着細胞を、2時間、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.3)中の3%グルタルアルデヒドで固定した。四酸化オスミウム溶液(1%)を第2の固定液として使用した。検体を、一連のエタノール水溶液(30%−100%)で脱水し、続いてヘキサメチルジシラザンで臨界点乾燥した。スライドを一晩乾燥し、その後、Polaron E5200 SEM自動コーティングユニット(Polaron Instruments)を用いることによって、金でコーティングした。マイクロコロニーを、ISI DS 130走査型電子顕微鏡を用いて検査した。
最小阻止濃度(MIC)値
6つの臨床単離体に対するMICのデータを下の表1に要約した:
ブドウ球菌付着に対するリネゾリドの阻害効果−対−処置の時間
カテーテル関連血流感染症を持つ患者から回収した3つのS.epidermidis単離体(UC−20207、UC−20208、およびRP62A)に対するリネゾリドおよびバンコマイシンの抗−付着効果を研究した。
この研究で変化し得る主要な有効性は、増殖の18時間なしい24時間後のポリスチレン表面への微生物の付着の測定である。
処置前の様々な時間の間隔につき、S.epidermidis株に対するリネゾリドの治療的(>MIC)およびサブ治療的(1/2MIC)処置の阻害効果についての実験結果を、下の表5に示した。対照と比較して、統計学的に有意な差異を有する値を、アステリスク(*)で示した。
次の詳細な記載は、明確な理解のためだけであり、本発明の範囲内で修飾が当業者に明らかになってもよく、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
Claims (26)
- 次の工程:
(a)医療機器を供し;次いで
(b)オキサゾリジノン化合物を含む有効量の抗微生物剤を医療機器に取り込むこと;
を特徴とするヒトまたは動物の体内で使用する感染症耐性医療機器の製法。 - オキサゾリジノン化合物がリネゾリド、またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の製法。
- 工程(b)が、抗微生物剤を含有する水溶液中に医療機器を浸漬することを含む請求項1記載の製法。
- 医療機器が抗微生物剤と共−押出されたポリマー物質を含む請求項1記載の製法。
- さらに、工程(b)で得られた医療機器を、約100℃ないし約121℃の温度に加熱する工程(c)を含む請求項1記載の製法。
- 医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血管移植片である請求項1記載の製法。
- 次の工程:
(a)リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を供し;次いで
(b)有効量の該抗微生物剤を医療機器に取り込むこと;
を特徴とする医療機器への細菌付着を阻害する方法。 - 工程(b)が、抗微生物剤を含有する水溶液に医療機器を浸漬することを含む請求項7記載の製法。
- さらに、工程(b)で得られた医療機器を、約100℃ないし約121℃の温度まで加熱する工程(c)を含む請求項7記載の製法。
- 医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項7記載の方法。
- 次の工程:
(a)ヒトまたは動物の体内に医療機器を移植し;次いで
(b)オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤の有効量を、移植された医療機器に適用すること;
を特徴とする移植された医療機器への細菌付着を阻害する方法。 - オキサゾリジノンがリネゾリドである請求項11記載の方法。
- 医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項11記載の方法。
- 工程:
(a)オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、医療機器の移植を必要とする患者に投与し;次いで
(b)患者に医療機器を移植すること
を特徴とする医療機器への細菌付着を阻害する方法。 - オキサゾリジノンがリネゾリドである請求項14記載の方法。
- さらに、移植された医療機器に隣接するオキサゾリジノンの濃度を約1/2MICまたはそれ以上に保持することを含む請求項14記載の方法。
- さらに、移植された医療機器に隣接するオキサゾリジノンの濃度を約1/4MICまたはそれ以上に保持することを含む請求項14記載の方法。
- オキサゾリジノンがサブ−MICレベルで細菌の付着を阻害する請求項14記載の方法。
- オキサゾリジノンがMICレベルと同等またはそれ未満の濃度を有し、オキサゾリジノンが少なくとも約2時間、細菌の付着を阻害する請求項14記載の方法。
- オキサゾリジノンが少なくとも約4時間、細菌の付着を阻害する請求項19記載の方法。
- 医薬組成物が経口投与される請求項14記載の方法。
- 医薬組成物が静脈内投与される請求項14記載の方法。
- 医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項15記載の方法。
- 有効量のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む、ヒトまたは動物の体内での使用において細菌の付着に抵抗性の医療機器。
- 有効量が、結果的に、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩の最小阻止濃度未満である、医療機器に隣接する、ヒトまたは動物の体内中のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩の濃度となる請求項24記載の医療機器。
- 医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項24記載の方法。
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