JP2022162967A - 抗薬剤耐性菌活性を有するプレウロムリンレインエステルおよびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
前記式(II)の化合物および前記式(III)の化合物を、1:1~1:1.3のモル比で反応器に入れる工程、窒素雰囲気下で、有機溶媒および触媒量のトリエチルアミンを添加して反応混合物を得る工程、前記反応混合物を20~70℃で3~6時間加熱する工程、濃縮溶液を酢酸エチルで抽出して粗生成物を得る工程、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルフレッシュクロマトグラフィーカラムにより前記粗生成物を精製して、式(I)の化合物を得る工程、とを含む。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボン酸塩(プレウロムリンレインエステル)の調製
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。214.4mg(0.71mmol)のレイン誘導体を20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、25℃で4時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル256.2mg(総収率62.55%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのトルエンに溶解した。214.4mg(0.71mmol)のレイン誘導体を20mLのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、30℃で6時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル268.0mg(総収率65.43%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのジクロロメタンに溶解した。214.4mg(0.71mmol)のレイン誘導体を20mLのジクロロメタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、30℃で6時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル275.1mg(総収率67.15%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。235.6mg(0.78mmol)のレイン誘導体を20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、25℃で4時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル260.4mg(総収率63.57%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのジクロロメタンに溶解した。256.7mg(0.85mmol)のレイン誘導体を20mLのジクロロメタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、25℃で3時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=1:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル269.5mg(総収率65.78%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのトルエンに溶解した。217.4mg(0.72mmol)のレイン誘導体を20mLのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、60℃で3時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル254.5mg(総収率61.63%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのジクロロメタンに溶解した。235.6mg(0.78mmol)のレイン誘導体を20mLのジクロロメタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、30℃で5時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=1:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル251.4mg(総収率61.36%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのトルエンに溶解した。235.6mg(0.78mmol)のレイン誘導体を20mLのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、65℃で3時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル261.7mg(総収率63.88%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのトルエンに溶解した。196.3mg(0.65mmol)のレイン誘導体を20mLのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、50℃で5時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル263.9mg(総収率64.41%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
200mLの三つ口フラスコ中で、246.0mg(0.65mmol)のプレウロムリンおよび6.1mg(0.06mmol)のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で50mLのジクロロメタンに溶解した。253.7mg(0.84mmol)のレイン誘導体を20mLのジクロロメタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃で4時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを使用して反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、次いで保護装置を除去した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、乾燥して、プレウロムリンレインエステル粗生成物を得た。ジクロロメタン/酢酸エチル=1:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥させて、プレウロムリンレインエステル268.9mg(総収率65.63%)を得た。
化合物2-(((3aR,4R,5S,6S,8R,9R)-5-ヒドロキシ-4,6,9-トリメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アヌレン-8-イル)オキシ)-2-オキソエチル4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-カルボキシレートの調製
本発明の化合物の抗菌活性試験
20.0gのMHB培地を1Lの蒸留水に添加し、完全に溶解するまで沸騰させ、コニカルボトルに詰め、121℃で15分間滅菌した。
無菌条件下で、試験株を100mLのMHB培地に接種し、37℃の恒温恒湿インキュベーター中で20~22時間インキュベートした。
試験するサンプルを秤量し、1%DMSO溶液で溶解し、濃度2560μg/mLの保存溶液を調製し、陽性参照物質を秤量し、無菌蒸留水で溶解し、濃度2560μg/mLの保存溶液を調製する。
無菌条件下で、対数増殖期まで培養した試験株をMHB培地で0.5 MCF濁度基準に調整し、1:10に希釈し、濃度106 CFU/mLの細菌懸濁液をスタンバイ用に調製した。
無菌条件下、保存溶液を256μg/mLに希釈し、滅菌した96ウェルプレートを取り、1番目と2番目のウェルを除く各ウェルに100μLのMHB培地を加え、1番目のウェルに100μLの陽性対照液を加え、2番目と3番目のウェルに100μLの化合物サンプル溶液を加え、3ウェル中でサンプル溶液を培地と混合し、100μLを4番目のウェルにピペットで分取し、混合後に、100μLを5番目のウェルにピペットで分取し、一連の時点において、9番目のウェルから100μLを採取し、廃棄する。10番目のウェルは薬剤を含まない増殖対照であり、次に、各ウェルに上記で調製した細胞懸濁液の100μLを加えて、各ウェルの最終細菌濃度を5×105 CFU/mLとし、陽性対照溶液の濃度は128μg/mLであり、サンプル溶液の濃度は、128、64、32、16、8、4、2、1μg/mLであった。
試験株を接種した96ウェルプレートを覆い、37℃の恒温恒湿ボックス中で20~22時間インキュベートする。
黒色バックグラウンド下の96ウェルプレートにおける細菌の増殖を完全に阻害することができる濃度は、細菌に対するサンプルの最小阻害濃度である。
Claims (4)
- 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)の化合物を得ることを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
前記式(II)の化合物および前記式(III)の化合物を、1:1~1:1.3のモル比で反応器に入れる工程、
窒素雰囲気下で、有機溶媒と触媒量のトリエチルアミンを添加して反応混合物を得る工程、
前記反応混合物を20~70℃で3~6時間加熱する工程、
濃縮溶液を酢酸エチルで抽出して粗生成物を得る工程、
前記粗生成物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルフレッシュクロマトグラフィーカラムにより精製して、式(I)の化合物を得る工程、を含む方法。 - 前記有機溶媒はトルエン、ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドであり、前記有機溶媒はジクロロメタンであり、前記式(II)の化合物および前記式(III)の化合物のモル比は1 : 1.1であり、前記反応混合物を25℃で加熱し、前記反応混合物を5時間加熱し、前記溶離剤はジクロロメタン:酢酸エチル=2:1である、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物は、多剤耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性緑膿菌、および、多剤耐性アシネトバクター・バウマニに対して有効である請求項1に記載の化合物。
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